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Universidade De São Paulo Faculdade De Ciências Farmacêuticas Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica EFICÁCIA E SEGURANÇA DA MESOTERAPIA NO TRATAMENTO DA LIPODISTROFIA LOCALIZADA COM FOCO NO USO DO DESOXICOLATO DE SÓDIO E FOSFATIDILCOLINA Winnie Prado Savegnago Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia- Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador (a): Prof.ª Dr.ª M. Valeria Robles Velasco Co-orientador (a): Dr.ª Claudinéia Ap. Sales de Oliveira Pinto SÃO PAULO
WINNIE PRADO SAVEGNAGO
EFICÁCIA E SEGURANÇA DA MESOTERAPIA NO TRATAMENTO DA
LIPODISTROFIA LOCALIZADA COM FOCO NO USO DO DESOXICOLATO DE
SÓDIO E FOSFATIDILCOLINA
Trabalho de Conclusão do Curso de Farmácia- Bioquímica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Orientador(a): Profª. Drª. Maria Valeria Robles Velasco Co-orientador(a): Profª. Drª. Claudinéia Ap. Sales de O. Pinto SÃO PAULO, SP 2019
“É preciso espaço para errar, tempo para aprender e dedicação para mudar." (Autor desconhecido)
SUMÁRIO
4.2. Métodos estéticos e farmacológicos utilizados para reduzir gordura localizada
- LISTA DE ABREVIATURAS
- RESUMO
- INTRODUÇÃO
- OBJETIVOS
- MATERIAIS E MÉTODOS
- 3.1. Estratégias de pesquisa
- 3.2. Critérios de inclusão
- 3.3. Critérios de exclusão
- 3.4. Coleta e análise dos dados
- RESULTADOS
- 4.1. Lipodistrofia localizada
- 4.3. Mesoterapia
- 4.3.1. Mesoterapia no Brasil
- 4.4. Formulações injetáveis contendo fosfatidilcolina e desoxicolato de sódio
- 4.5. Novas formulações injetáveis contendo ácido deoxicólico isolado
- 4.6. Efeitos in vitro da fosfatidilcolina isolada
- DISCUSSÃO...................................................................................................................
- CONCLUSÃO
- REFERÊNCIAS
RESUMO
SAVEGNAGO, W. P. Eficácia e segurança da mesoterapia no tratamento da lipodistrofia localizada com foco no uso do desoxicolato de sódio e fosfatidilcolina. 2019. 45 f. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica
- Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo,
INTRODUÇÃO. A desconformidade com o corpo devido ao padrão de beleza imposto pela sociedade contemporânea induz as pessoas a buscarem alternativas cosméticas e medicamentosas para se alcançar o “corpo perfeito”. Na Europa, a aplicação de substâncias ativas injetáveis, denominada de Mesoterapia, tem sido cada vez mais procurada com foco na ação contra a lipodistrofia localizada, popularmente conhecida como gordura localizada. A disseminação de aplicações off-label no início dos anos 2000 de uma formulação contendo fosfatidilcolina (FC) e desoxicolato de sódio (DS) em depósitos de gordura localizada pelo corpo levou à posterior proibição da comercialização do medicamento no Brasil. OBJETIVO. Compreender a fisiopatologia da lipodistrofia localizada, bem como a eficácia da Mesoterapia no aprimoramento do remodelamento corporal ao utilizar formulações injetáveis contendo FC e DS, incluindo eventos adversos (EAs) e apontar se os melhores efeitos e segurança são observados no uso das substâncias isoladas ou associadas. MATERIAIS E MÉTODOS. Foi feita revisão da literatura fundamentada em artigos selecionados pelo PubMed, SciELO, Web of Science e demais bancos de dados, publicados em língua portuguesa, espanhola ou inglesa entre os anos de 2000 e 2019 que abordassem conceitos relacionados ao tema e que pudessem contribuir na pesquisa. RESULTADOS: Com relação à eficácia da aplicação de formulações contendo FC e DS, houve resultado clínico visual satisfatório e duradouro para diminuir níveis moderados de gordura submentoniana (“papada”), infra orbital e infra escapular e redução no acúmulo da gordura abdominal e na região dos flancos. Tanto o uso das substâncias em conjunto quanto de DS isolado apresentaram resultados satisfatórios semelhantes. Foi possível compreender que a FC agiu diminuindo a viabilidade de adipócitos e promovendo o aparecimento das alterações nestas células que caracterizam a apoptose. As aplicações de FC e DS ocasionaram sensação de queimação, dor, edema, eritema e nódulos subcutâneos, eventos adversos transitórios e classificados como leves ou moderados. CONCLUSÃO. A sinergia entre os mecanismos de ação (lipólise e adipocitólise) das duas substâncias contribuiu nos resultados satisfatórios no remodelamento corporal. O grupo que utilizou as substâncias em conjunto e o que utilizou DS isolado apresentaram redução satisfatória e semelhante de tecido adiposo, contribuindo para a melhora na autoestima pessoal e se observou menor prevalência de EAs no primeiro grupo. Palavras-chave: gordura localizada, desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, fosfatidilcolina, lipodistrofia localizada, mesoterapia.
1. INTRODUÇÃO
A busca por um ideal de beleza tem sido marcante na sociedade em que vivemos e está enraizada na natureza do ser humano. A cada dia mais, o indivíduo procura ter um domínio sobre sua aparência para tentar corrigir os “erros” que a natureza trouxe ao seu próprio corpo. Atualmente, ser belo deixou de ser uma questão genética para se tornar uma escolha pessoal que tanto as elites quanto as classes mais baixas podem alcançar, devido à maior facilidade de se acessar recursos farmacológicos e estéticos mais sofisticados. (CASOTTI, SUAREZ & CAMPOS; 2008). Com o passar dos anos, a ideia de o cuidado com o corpo ser algo superficial está sendo substituída pela conscientização de ser uma questão de saúde, uma vez que pessoas com sobrepeso e altos níveis de gordura corporal têm um grande risco de desenvolver doenças cardíacas, hepáticas, metabólicas e até mesmo alguns tipos de câncer (CASOTTI, SUAREZ & CAMPOS, 2008; CADENA, 2012). Um dos problemas relacionados ao contorno corporal que mais afeta e incomoda a sociedade contemporânea é a gordura localizada, também conhecida como lipodistrofia localizada (ALBUQUERQUE & MACEDO, 2009; MACEDO et al , 2013). São inúmeros os meios pelos quais as pessoas buscam diminuir a quantidade de tecido adiposo no corpo, e dentre eles estão: restrições alimentares ou dietas hipocalóricas, prática de atividade física, regulação do sistema endócrino e procedimentos físicos estéticos (como a lipoaspiração) ou farmacológicos (como a aplicação de substâncias ativas injetáveis) (PINTO, 2016). A aplicação de substâncias ativas injetáveis, também conhecida como Mesoterapia , tem se tornado um método cada vez mais procurado pelo público feminino, tendo em vista o resultado eficaz na redução da gordura localizada após a injeção dos ingredientes ativos desoxicolato de sódio (DS) e fosfatidilcolina (FC) nas áreas desejadas (HERREROS, MORAES & VELHO, 2011; GEREMIA, FONTANIVE & MASCARENHAS, 2017), os quais serão o foco do presente trabalho e terão seus os mecanismos de ação, resultados clínicos e efeitos adversos detalhados posteriormente. Para alguns especialistas no assunto, a aplicação destas substâncias não se enquadra no termo Mesoterapia, uma vez que, para eles, este termo refere-se a múltiplas injeções de vários compostos ativos na derme, enquanto que as formulações contendo FC e DS são injetadas no tecido subcutâneo. Entretanto, é
farmacológicos de remoção de gordura mais procurados pela população leiga para conscientizá-la sobre os reais benefícios e malefícios que eles podem proporcioná-la.
2. OBJETIVOS Compreender a fisiopatologia da lipodistrofia localizada e conhecer os principais métodos minimamente invasivos utilizados como terapias para o remodelamento corporal, tendo maior destaque a Mesoterapia ; e aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos de ação da fosfatidilcolina e do desoxicolato de sódio e seus derivados no tratamento da redução da gordura localizada, incluindo seus efeitos adversos, apontando se os melhores efeitos e segurança são observados no uso das substâncias isoladas ou em conjunto. 3. MATERIAIS E MÉTODOS 3.1. Estratégias de pesquisa O presente trabalho de conclusão de curso trata-se de uma revisão da literatura sobre o tema proposto, desenvolvida a partir de artigos selecionados via US National Library of Medicine - National Institutes of Health (PubMed) , Web of Science, The Scientific Electronic Library Online – (SciELO) e demais bancos de dados e revistas científicas de grande circulação abordando conceitos relacionados ao tema e que possam trazer contribuições significativas para esta revisão. Foram considerados também websites de instituições nacionais e internacionais sobre produtos cosméticos e medicamentos injetáveis, bem como aqueles que retratam a legislação vigente no Brasil e no mundo. Por se tratar de um trabalho de revisão, não há implicações éticas para sua realização e, portanto, não se fez necessário submeter o mesmo ao Comitê de Ética. 3.2. Critérios de inclusão Os critérios utilizados para incluir artigos, livros e estudos como base científica nesta revisão foram os seguintes: os materiais deveriam ter sido publicados em língua portuguesa, espanhola ou inglesa entre os anos de 2000 e 2019, contendo no título ou no sumário palavras-chave como “gordura localizada”, “lipodistrofia localizada”,
“desoxicolato de sódio”, “ácido deoxicólico”, “ácido desoxicólico”, “fosfatidilcolina” e/ou “ Mesoterapia”. 3.3. Critérios de exclusão Para manter o trabalho o mais atualizado possível, não foram considerados artigos ou materiais publicados antes dos anos 2000 e/ou que não possuíssem nenhuma das palavras-chave mencionadas no item 3.2. Além disso, os materiais que foram escritos em outra língua senão português, espanhol ou inglês, não foram considerados para essa revisão. 3.4. Coleta e análise dos dados Os materiais que continham as palavras-chaves do tópico 3.2. no título ou sumário foram selecionados para uma leitura prévia da sua introdução (totalizando 60 artigos) e, posteriormente, aqueles que apresentaram um bom desenvolvimento de texto foram escolhidos para uma leitura mais aprofundada e detalhada, servindo de base para o trabalho. A ordem de coleta de dados foi feita da seguinte maneira: a princípio realizou- se uma pesquisa exploratória dos artigos selecionados sobre a fisiologia, aspectos clínicos e histológicos do tecido adiposo em pessoas que apresentam acúmulos de gordura localizada, para facilitar a posterior compreensão dos métodos estéticos e farmacológicos utilizados para melhorar o contorno corporal, com foco principal na Mesoterapia e nas substâncias mais utilizadas nessa técnica: a fosfatidilcolina e o desoxicolato de sódio/ácido deoxicólico. Características químicas, mecanismos de ação, resultados de eficácia e segurança de estudos nacionais e internacionais sobre a FC e DS em conjunto e isolados demonstrados em fotografias, tabelas e esquemas foram selecionados de forma que o trabalho pudesse ter um desenvolvimento robusto tanto no aspecto textual quanto visual.
4. RESULTADOS
O adipócito é uma célula que, como qualquer outra, possui a capacidade de se multiplicar (fato conhecido como hiperplasia) e de aumentar o seu tamanho (hipertrofia). A segunda situação é a que se relaciona com a maioria dos problemas estéticos relacionados ao acúmulo anormal de tecido adiposo em regiões específicas do corpo (PINTO; 2016). Segundo Pinto (2016), os métodos utilizados para a redução de gordura localizada podem ser classificados como (1) lipexerese, (2) lipólise e (3) adipocitólise ou adipólise. A primeira classificação não está relacionada a nenhum mecanismo fisiológico; envolve a utilização de procedimentos mecânicos incisivos para a remoção direta do tecido adiposo, e um exemplo disso é a lipoaspiração (PINTO, 2016). A segunda classificação se trata de um processo químico, molecular e reversível desencadeado por substâncias ativas como metilxantinas, hormônios análogos da tireoide e α- 2 bloqueadores seletivos que, quando administradas, desencadeiam uma cascata lipolítica, provocando uma hipotrofia dos adipócitos, devido ao aumento na metabolização dos lipídios contidos nessas células. Estas substâncias ativas estimulam lipases no organismo humano, que agem em triacilgliceróis e liberam uma molécula de glicerol e três de ácidos graxos (AGs). Os AGs podem seguir o caminho da beta-oxidação, fora do tecido adiposo, levando à formação de um composto intermediário chave no metabolismo celular, denominado Acetil-CoA. Esse composto, com base na demanda energética corporal, poderá ser utilizado para fornecer energia local por meio do ciclo de Krebs ou para os tecidos periféricos através da geração de corpos cetônicos (WON et al , 2013). A terceira e última classificação apresenta características físicas e irreversíveis a nível celular. Na adipocitólise, ao contrário da lipólise, não há um aumento na metabolização lipídica. O mecanismo de ação está relacionado à destruição do adipócito devido à ruptura da sua membrana celular, ocasionando posteriormente uma reação inflamatória devido à liberação do conteúdo do adipócito para o meio extracelular (PINTO, 2016). A seguir, serão abordados os principais métodos e procedimentos mais procurados e utilizados na área da saúde por apresentarem resultados satisfatórios na redução de depósitos de gordura acumulada.
4.2. Métodos estéticos e farmacológicos utilizados para reduzir gordura localizada De acordo com Duncan et al (2009), um estudo feito em 2004 pela agência de proteção ao consumidor denominada Federal Trade Commission nos Estados Unidos reportou que os norte-americanos gastavam cerca de 55 bilhões de dólares anualmente com métodos para perder peso, e que, apesar de a prática de exercícios físicos ser uma ótima forma de fortalecer a musculatura e reduzir a ansiedade e estresse, esta atividade demonstrou resultados insatisfatórios quando não está aliada a outros métodos para diminuir a lipodistrofia localizada. As soluções que existem e que são as mais procuradas para a diminuição dos depósitos de gordura ocasionados por fatores genéticos e hormonais em determinadas regiões do corpo são: ( a ) liposucção - procedimento que envolve a aspiração mecânica direta de gordura (PINTO, 2016); ( b ) sonicação - aplicação de ultrassom com ondas de alta frequência no tecido adiposo, as quais quebram a parede do adipócito (BROBST; FERGUSON & PERKINS, 2014) ; ( c ) criolipólise - formação de cristais de gelo dentro da célula, levando ao aumento do volume do adipócito e posterior rompimento dele (AVRAM & HARRY, 2006); e ( d ) utilização de substâncias com função detergente que induzem a ruptura da célula adiposa (DUNCAN et al ; 2009). Dentre as soluções apresentadas, a liposucção é o procedimento que vem sendo procurado cada vez menos com o passar dos anos, uma vez que tem alto custo e é o que mais apresenta complicações significativas devido à necessidade em se aplicar anestesia geral, podendo até mesmo levar o paciente ao óbito (EL KAMSHOUSHY; ABEL & EL, 2012; KIM et al , 2017). Com exceção do primeiro procedimento ( a ), os métodos citados são não invasivos ( b e c ) ou minimamente invasivos ( d ) e têm como mecanismo de ação a indução de morte celular dos adipócitos em um determinado local do corpo, mecanismo conhecido como adipocitólise (PINTO, 2016; DUNCAN et al ; 2009), conforme explicado anteriormente no tópico 4.. O último procedimento ( d ) será abordado mais detalhadamente ao longo do presente trabalho, uma vez envolve aumento na procura de aplicações de fosfatidilcolina e ácido deoxicólico/desoxicolato de sódio isolados ou combinados no tecido subcutâneo para aprimorar o remodelamento corporal (JUNG et al , 2019).
Quadro 1 - Exemplos de substâncias utilizadas na Mesoterapia tradicional e suas funções terapêuticas Fonte: Adaptado de ROTUNDA & KOLODNEY, 2006. Em termos gerais, não há um protocolo padrão para a aplicação da Mesoterapia. As recomendações para introduzir a agulha variam entre injeções perpendiculares ou que formem um ângulo de 30 a 60º em relação à pele. Alguns pesquisadores aconselham que a profundidade da agulha não ultrapasse 4 mm, enquanto outros orientam que as injeções sejam aplicadas em até 13 mm a fim de se adentrar a espessa camada subcutânea em pacientes que possuem muitos acúmulos de gordura. Com relação ao intervalo de aplicação, a recomendação é que sejam administradas injeções com espaçamento de 1 a 4 cm entre os locais de aplicação e que a periodicidade seja de uma sessão a cada 4-8 semanas. As aplicações não devem ultrapassar o volume de 0,5 mL por injeção e podem ser administradas com o conjunto agulha e seringa ou com uma pistola específica de mesoterapia, opção mais cara (HERREROS, MORAES & VELHO, 2011; JAYASINGHE et al , 2013). 4.3.1. Mesoterapia no Brasil No Brasil a mesoterapia começou a se popularizar após as publicações da médica dermatologista Patrícia Rittes, no início dos anos 2000, a respeito da utilização off-label de um medicamento contendo fosfatidilcolina e desoxicolato de sódio para diminuir depósitos de gordura abaixo dos olhos (RITTES, 2001) e em outras regiões do corpo (RITTES, 2003). Esse medicamento, denominado comercialmente como Lipostabil®, era destinado para prevenir ou atenuar casos de embolia gordurosa e esteatose hepática (KIM et al , 2017) mas não apresentava indicação para tratamentos estéticos. A Aventis Pharma (farmacêutica parte do Grupo Sanofi-Aventis) é a responsável pela comercialização do Lipostabil®^ na Europa, porém, este produto não é aprovado nos
EUA e também não possui registro junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e, por isso, não tem autorização para ser comercializado no Brasil (GOLDMAN & HEXSEL, 2010). Apesar disso, o sucesso e a procura por esse método no Brasil foi tão grande que a aplicação subcutânea para modelar o corpo passou a ser realizada também por não-médicos em locais de atendimento em massa não-especializados (KLEIN et al , 2009). Esta repercussão chamou a atenção da Aventis Pharma , levando-a a descobrir sites que faziam a distribuição desse medicamento para salões de beleza, SPAs e ginásios poliesportivos no país. Posteriormente, a farmacêutica notificou a ANVISA sobre esse fato e tal ação levou o produto a ser banido do Brasil em janeiro de 2003, uma vez que não havia um número significativo de estudos científicos comprovando a eficácia desse produto para diminuição da gordura localizada (ROTUNDA & KOLODNEY, 2006; GOLDMAN & HEXSEL, 2010) e devido aos relatos de eventos adversos como dor intensa, edema e prurido no local de aplicação (SALTI et al , 2008). Entretanto, têm-se notado crescimento no interesse de pesquisadores nacionais e internacionais em desenvolver estudos científicos sobre a utilização de DS e FC para remodelamento corporal. Tanto que a Kythera Biopharmaceuticals (empresa norte-americana adquirida pela farmacêutica Allergan) desenvolveu recentemente uma formulação injetável denominada ATX- 101 contendo predominantemente ácido deoxicólico (um derivado do desoxicolato de sódio), a qual foi aprovada pelo FDA apenas para uso em gordura submentoniana (GSM) (USFDA, 2015), condição popularmente conhecida como “papada”, e que será mais detalhada no item 4. 5. Tendo em vista a grande procura pela redução de acúmulos de tecido adiposo indesejáveis dentro do universo da Mesoterapia (JUNG et al , 2019), o presente trabalho tratará sobre a eficácia e segurança da administração de fosfatidilcolina e desoxicolato de sódio e seus derivados e discutirá os principais resultados e efeitos adversos obtidos em estudos recentes para o remodelamento corporal.
4. 4. Formulações injetáveis contendo fosfatidilcolina e desoxicolato de sódio A aplicação de injeções subcutâneas de fosfatidilcolina foi retratada pela primeira vez em 1988 no Congresso Internacional de Mesoterapia em Paris na França para o tratamento de xantelasma (ROTUNDA & KOLODNEY, 2006).
estimulante de receptores β-adrenérgicos, ocasionando aumento da atividade lipolítica e, consequentemente, eliminação de gordura por meio do trato gastroin- testinal ou urinário (ROTUNDA et al , 2004; EL KAMSHOUSHY, ABEL & EL MAHDY, 2012 ). Pelo fato da FC ser muito viscosa e possuir pouca afinidade por solventes polares, ela necessita de uma substância que a ajude a aumentar sua solubilidade em água para ser melhor administrada no organismo (ROTUNDA et al , 2004; EL KAMSHOUSHY, ABEL & EL MAHDY, 2012 ; KIM et al , 2017). Ao longo dos anos, foram desenvolvidos estudos mostrando que a FC apresenta resultados satisfatórios para a redução da lipodistrofia localizada quando em combinação com o desoxicolato de sódio (EL KAMSHOUSHY, ABEL & EL MAHDY, 2012; KIM et al , 2017; THOMAS, D’SILVA & BOROLE, 2018). O ácido desoxicólico ou deoxicólico (ADC) é um ácido biliar que pode estar apresentado na forma de sal de sódio ( Figura 2 ), denominado desoxicolato de sódio (DS), de modo que sua solubilidade aquosa aumenta consideravelmente. O DS atua como um agente detergente/tensoativo, provocando ruptura nas membranas das células adiposas, seguido de apoptose (CADENA, 2012). Figura 2 - Estrutura química do ácido desoxicólico ( a ) e do desoxicolato de sódio ( b ) Fonte: CADENA, 2012. O desoxicolato de sódio é um composto orgânico sintetizado no fígado a partir do colesterol e que fica armazenado na vesícula biliar e, ao ser encaminhado para o intestino delgado, ele auxilia na formação de micelas de sais biliares e TAGs a partir
da gordura que é ingerida nos alimentos. Em outras palavras, o DS é um tensoativo biológico que possui função importante na absorção, mobilidade e secreção de lipídios (CADENA, 2012). O ADC é usado como agente colerético (que aumenta a secreção de bile) associado a outros componentes em tratamentos de disfunções hepáticas em hidrogéis, ampliando a permeabilidade das membranas celulares; como constituinte de antibióticos com ação inibidora do crescimento de Candida albicans; e, ainda, pode ser associado aos derivados do N-(2-dimetilamino) etil que contém evidências de ação antimalárica (CADENA, 2012). O mecanismo de ação envolvido na transformação da FC em micelas pelo DS pode ser descrito da seguinte maneira: tensoativos iônicos como o DS rompem a integridade das membranas ao introduzir seus grupos polares hidroxílicos na região hidrofóbica da bicamada, acarretando em solubilização das proteínas acopladas à membrana e a célula se rompe em uma mistura de micelas de fosfolipídios e moléculas tensoativas (ABLON & ROTUNDA, 2004; KAMALPOUR & LEBLANC Jr., 2016). As aplicações de FC e DS não podem ser realizadas em qualquer perfil de paciente. Existem contraindicações e dentre elas, temos: gravidez, infecções de qualquer natureza, alergia a derivados da soja, diabetes não controlada, obesidade, prévia reação adversa grave causada por esse tratamento, fobia de injeções e pacientes submetidos à quimioterapia (EL KAMSHOUSHY, ABEL & EL MAHDY, 2012 ). Conforme mencionado no item 4.3.1., os primeiros registros na literatura científica sobre a utilização off-label de formulações contendo desoxicolato de sódio e fosfatidilcolina para diminuição de depósitos de gordura foram feitos por Rittes ao relatar suas experiências com aplicações injetáveis de Lipostabil®^ em pacientes para reduzir bolsas de gordura abaixo dos olhos (RITTES, 2001) e gordura localizada em outras regiões do corpo (RITTES, 2003). A autora aplicou 0,4 mL do produto em cada sessão nas regiões infra orbitais (conhecidas popularmente como “bolsas” de gordura) de 30 pacientes, não ultrapassando 4 sessões com intervalos de 15 dias. A Figura 3 demonstra um dos resultados satisfatórios obtidos na redução de bolsas de gordura, após 4 sessões de tratamento. Entretanto, não foram publicados os possíveis eventos adversos observados com tal tratamento e, além disso, não foi feito um acompanhamento posterior para verificar a recorrência de gordura infra
