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Rev. Med. (São Paulo), 80(ed. esp. pt.1):179-244, 2001.
Edição Especial
Tratamento farmacológico da
dor musculoesquelética
Pharmacological treatment of
muscleskeletal pain
Manoel Jacobsen Teixeira
, Luiz Biela
,
William Gemio Jacobsen Teixeira
,
Daniel Ciampi Araujo de Andrade
- (^) Médico Neurocirurgião, Professor Doutor do Departamento de Neurologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Responsável pelo Centro de Dor do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e diretor da Liga de Dor
do Centro Acadêmico Oswaldo Cruz da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Centro Acadêmico XXXI de Outubro da
Escola de Enfermagem da Universidade de São Paulo. ** (^) Professor Doutor livre-docente, membro do Centro de Dor do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo. *** (^) Aluno de Graduação do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e membro da Liga de Dor do Centro
Acadêmico Oswaldo Cruz da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Centro Acadêmico XXXI de Outubro da Escola de
Enfermagem da Universidade de São Paulo.
Endereço para correspondência : Rua Oscar Freire, 1380 – apto. 74 – Pinheiros. São Paulo, SP.
Teixeira, M.J., Biela, L., Teixeira, W.G.J., Andrade, D.C.A. Tratamento farmacológico da dor musculoesquelética. Rev. Med.
(São Paulo), 80(ed. esp. pt.1):179-244, 2001.
RESUMO : Várias classes de fármacos são utilizadas com finalidade analgésica. A dor deve ser tratada segundo escala ascendente
de potência analgésica. Os analgésicos antiinflamatórios e os psicotrópicos associados ou não aos opióides de baixa e/ou elevada
potência e/ou aos miorrelaxantes são as classes medicamentosas mais utilizadas no tratamento da dor musculoesquelética. Os
corticosteróides, os anticonvulsivantes, os bloqueadores da atividade osteoclástica e os tranqüilizantes menores são indicados em
casos especiais. A prescrição deve ser adequada às necessidades e respeitar a farmacodinâmica e a farmacocinética de cada agente
e as contra-indicações peculiares a cada caso. As medicações devem ser preferencialmente de baixo custo e de fácil aquisição. A
administração deve ser regular e não apenas quando necessário. A via enteral, preferentemente à oral, deve ser priorizada. Alguns
efeitos colaterais são dependentes da dose dos agentes, outros de sua natureza; alguns desses efeitos podem ser minimizados com
medidas medicamentosas ou físicas específicas. O tratamento antiálgico deve ser instituído imediatamente após as primeiras
manifestações da condição dolorosa, pois não compromete o resultado da semiologia clínica ou armada e previne a cronificação da
dor. A descoberta de analgésicos antiinflamatórios que inibem seletiva ou especificamante a COX-2, de antidepressivos que atuam
seletivamente na recaptura de serotonina e noradrenalina de neurolépticos mais específicos, de miorrelaxantes de ação prolongada
e o desenvolvimento de apresentações de derivados opióides de ação ou liberação prolongada são avanços que tornaram a analgesia
mais eficaz e segura em doentes com afecções álgicas musculoesqueléticas.
DESCRITORES : Dor/terapia. Analgesia. Analgésicos/uso terapêutico.
Edição Especial
INTRODUÇÃO
V
ários fármacos são utilizados no
tratamento da dor. As prescrições devem
ser adaptadas às necessidades de cada
caso e respeitar a farmacocinética de cada agente e as contra-
indicações peculiares de cada doente. Apesar de
controvérsias, a administração deve ser realizada regu-
larmente, e não sob demanda. Os medicamentos devem ser
preferencialmente de baixo custo, de fácil aquisição e
administração e prescritos segundo escala crescente de
potência. O conhecimento das vias mais convenientes de
administração e dos efeitos colaterais é fundamental para
que o tratamento seja satisfatório. Alguns efeitos colaterais
são dependentes da dose e outros, da natureza do fármaco.
Alguns desses efeitos podem ser minimizados com medidas
medicamentosas ou físicas específicas, outros não^163.
Para avaliar os resultados do tratamento, é reco-
mendada a execução de estudos controlados com placebo,
randomizados e duplos-cegos e a estimar o risco relativo
da redução ou aumento da expressão de determinado tipo
de fenômeno e do número de doentes necessários para
tratar (NNT), para proporcionar alívio, por exemplo, de 50%
da dor inicial (NNT = 1/ proporção de doentes com, pelo
menos, 50% de redução da dor original – proporção de
doentes com alívio de, pelo menos, 50% da dor original
com placebo). Quando os valores situam-se entre 2 e 5, o
efeito analgésico é considerado satisfatório. Os efeitos
adversos são calculados em função do número necessário
para causar adversidades segundo a mesma sistemática
para o cálculo do NNT.
FARMACOCINÉTICA
A absorção dos medicamentos é necessária para
sua atuação no organismo. A medicação deve cruzar, pelo
menos, uma membrana para alcançar seu local de ação. O
peso molecular, a ionização, a conformação da molécula, a
constante de ionização, a solubilidade lipídica relativa e
outras propriedades físicas ou químicas das membranas e
dos agentes interferem neste mecanismo. O pKA , ou seja, o
pH em que 50% do agente encontra-se na forma ionizada,
interfere na distribuição dos fármacos.
A biodisponibilidade absoluta refere-se à fração de
um determinado fármaco que, administrado por outras vias,
alcança a concentração comparável à da via intravenosa
(IV). A biodisponibilidade relativa compara a biodispo-
nibilidade absoluta de duas dosagens. A biodisponibilidade
fisiológica compara o efeito de determinada droga. O
volume de distribuição refere-se ao volume da droga
distribuída nos compartimentos do corpo, ou seja, no
compartimento vascular (5% do peso corpóreo), no
compartimento intercelular (15% do peso corpóreo) ou no
intracelular (30% do peso corpóreo). A biodisponibilidade
depende da apresentação (sólida ou líquida) e do modo da
administração, por via oral (VO) ou por via intramuscular
(IM), da velocidade de veiculação do medicamento para o
local de absorção (estômago repleto ou vazio) e da con-
centração das proteínas plasmáticas. Os medicamentos
aquosos são mais bem absorvidos; seguem-se as soluções
oleosas, as suspensões e a apresentação sólida. As cápsu-
las de gelatina dissolvem-se mais rapidamente e os
comprimidos com baixa velocidade de dissolução são
absorvidos mais lentamente. Como apresentação para
liberação entérica, dissolvem-se no intestino e não irritam
por contato direto com o estômago (analgésicos
antiinflamatórios não hormonais). O alentecimento da
absorção pode ser proporcionado pela associação de
polímeros hidrofílicos embebidos em matriz de cera ou em
álcool alifático de elevado peso molecular que permitem
hidratação da superfície de revestimento e a liberação do
medicamento através de capa de gelatina que cobre a
superfície do comprimido ou pela apresentação como
partículas com revestimento inerte, que são liberadas no
intestino, ou pela ligação a partículas de resina de troca
iônica. A absorção da apresentação injetável é mais rápida
quando o volume injetado é menor. A absorção pode ser
modificada pela massagem ou aplicação de calor na região
de absorção. A via IV é indicada para substâncias hidros-
solúveis e, a IM, para agentes hidro ou lipossolúveis. Em
tecidos edemaciados, a absorção por via IM pode ser
errática em virtude da má-perfusão. Além disso, a absorção
na região glútea é mais lenta nas mulheres que nos homens
e a absorção no músculo deltóide é mais rápida que na
musculatura glútea. Os volumes administrados devem ser
pequenos, pois a injeção causa dor e necrose no local da
injeção. A via retal (VR) evita a primeira passagem pelo
fígado, mas a biodisponibilidade varia amplamente. A via
sublingual (SL) evita a primeira passagem pelo fígado; a
absorção é melhor quando o pH da boca não é ionizável e
a lipossolubilidade, moderada. A via intranasal utiliza
superfície com elevada perfusão e extensa área de absorção
(180 cm
) e é apropriada para administração de medica-
mentos especialmente lipossolúveis. A via transdérmica
(TD) pode ser passiva (convencional) ou ativa (iontonfo-
rese). A administração tópica é apropriada para a ação
localizada da medicação.
Compostos hidrossolúveis distribuem-se tanto no
compartimento intra como no extracelular. Compostos
lipossolúveis distribuem-se nos três compartimentos. A
concentração da droga no local de ação é influenciada
pela distribuição nos compartimentos corpóreos. A dis-
tribuição ocorre em duas fases separadas: na primeira fase
ou fase precoce o medicamento distribui-se na circulação
sangüínea, ou seja, em regiões altamente vascularizadas,
como coração, fígado, rim e encéfalo. Na segunda fase, há
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no tronco encefálico. É provável que AAINEs não ácidos
inibam a dor quase exclusivamente na medula espinal e em
outras regiões do sistema nervoso central (SNC), onde
alcançam elevada concentração em virtude da facilidade
com que cruzam a barreira hematoneural. A inibição da
COX-2 está relacionada ao efeito analgésico dos AAINEs
(Figura 1).
A inibição da produção de PGs é o mecanismo mais
conhecido da ação dos AAINEs. Este depende da potência
e da concentração dos AAINEs. A maioria dos AAINEs
inibe tanto a COX-1, constutivamente presente na maioria
dos tecidos e relacionada à regulação da função renal,
plaquetária e à proteção das mucosas gástrica e intestinal,
como a COX-2, constitutivamente presente no SNC e no
aparelho urogenital, onde produz quantidades variadas
de eucosanóides (PGs) para manter a função e a COX-
induzida pelo processo inflamatório e expressada nos
macrófagos e outras células dos tecidos inflamados
(expressão suprimida por glucocorticóides). A inibição da
COX-1 é a maior razão da ocorrência das complicações
relacionadas aos AAINEs. A síntese da COX parece ser
regulada por cromossomos diferentes e apresenta
expressões diferentes; insere-se como homodímeros nas
membranas do retículo endoplasmático da maioria das
células. Em alguns órgãos, a atividade da COX-1 e da COX-
Figura 1 – Mecanismos de produção de leucotrienos e prostaglandinas e locais de ação dos corticosteróides e AAINEs
Edição Especial
parece ser regulada por hormônios (estrógenos,
prostágenos). O efeito antitérmico dos AAINEs parece ser
devido à inibição das PGs no hipotálamo.
Classificação
Os AAINEs diferem entre si quanto à farma-
cocinética, à potência antiinflamatória e aos efeitos
colaterais. Podem ser classificados como enzimáticos
(parenzyme) e não enzimáticos (aspirina), como
predominantemente analgésicos com pouca ou nenhuma
ação antiinflamatória (dipirona, paracetamol) ou como
moderados antiinflamatórios (ácido mefenâmico,
diclofenaco, celecoxib, rofecoxib, parecoxib), como
potentes analgésicos e antiinflamatórios (indometacina,
butazona)
ou como ácidos (salicilatos, derivados do
ácido antranílico, do ácido enólico, do ácido acético, do
ácido propiônico e do ácido indolacético) e como não
ácidos (paracetamol, fenazona, dipirona) ou como
inibidores seletivos de COX-2 (nimesulida, meloxicam)
ou específicos da COX-2 (celecoxib, rofecoxib, parecoxib,
valdecoxib) ou não seletivos (derivados do ácido
antranílico, de ácido enólico, de ácido acético, de ácido
propiônico e do ácido indolacético). Alguns apresentam
meias-vidas longas (butazona, oxicanas, coxibs), mas a
maioria, meias-vidas curtas (aspirina)
. Alguns
apresentam baixa potência e eliminação rápida, incluindo-se
os salicilatos (aspirina, ácido salicílico) e os derivados
do ácido arilpropiônico (ibuprofeno) ou do ácido
antranílico (ácido mefenâmico); outros apresentam
elevada potência e eliminação rápida, incluindo os
derivados do ácido arilpiônico (flurbiprofeno,
cetoprofeno) e os indolacéticos (indometacina), há os
que apresentam potência intermediária e velocidade de
eliminação intermediária, incluindo os salicilatos
(diflunizal), os derivados do ácido arilpropiônico
(naproxeno) ou do ácido arilacético (nabumetona) e
outros, potência elevada e eliminação lenta, incluindo as
oxicanas (meloxicam, piroxicam, tenoxicam).
Alguns são administrados 1 (oxicanas) ou (ácido
propiônico) 2 vezes ao dia, e outros, 4 a 6 vezes (derivados
do ácido acético)^159. A VO, VR, via IM, IV, SL, tópica ou
TD (por iontoforese, adesivos ), são as mais utilizadas.
As doses são padronizadas para cada fármaco, mas a
resposta e a tolerabilidade variam entre os doentes. O
tratamento deve ser iniciado com pequenas doses que
são elevadas, de acordo com as necessidades, até que o
efeito analgésico desejado instale-se. Apresentam efeito
teto, ou seja, doses acima das máximas recomendadas
não resultam em melhora adicional da sintomatologia, mas
elevam a freqüência de complicações 33. Medicamentos
da mesma classe farmacológica parecem ter a mesma
potência analgésica; portanto as interações são
aditivas56,163^. Quando a melhora com fármacos de um grupo
é insatisfatória, recomenda-se utilizar AAINEs de outros
grupos farmacológicos. A associação de AAINEs não
melhora a analgesia, mas a associação com opióides
(acetaminofeno com codeína, aspirina com propoxifeno),
medicamentos adjuvantes (a cafeína acentua a inibição
da COX) e medicina física é vantajosa porque atuam
segundo mecanismos diferentes e em locais distintos;
portanto a interação é potenciada
. Na maioria das
vezes, o enantiômero S é inibidor muito mais potente da
COX que o enantiômero R.
Os AAINEs são metabolizados no fígado e
excretados pelos rins (piroxicam, fenilbutazona,
diclofenaco) ou rins e fezes (indometacina, sulindaco,
ácido mefenâmico) 141. Apenas 40% do metabolismo da
nabumetona ocorre no fígado. A ativação ou inativação
pelo fígado é devida à conjugação a radicais sulfúricos
ou glicurônicos que retornam ao plasma. Pequena
quantidade pode ser conjugada em outros tecidos.
Alguns de seus metabólitos são ativos (fenacetina) 33. A
excreção urinária é livre ou conjugada e é aumentada com
alcalinizantes urinários. A absorção intestinal é reduzida
com a ingestão de alimentos, leite e carvão ativado
. A
maioria distribui-se passivamente; os agentes lipossolú-
veis apresentam efeito mais intenso no SNC. A concen-
tração plasmática é maior do que nos tecidos. O pKa da
maioria dos agentes varia de 3 a 5. A meia-vida dos AAINEs
no líquido sinovial é paralela à do plasma. Os AAINEs
ácidos alcançam concentrações elevadas na circulação
sangüínea, no fígado, no baço e na medula óssea. Ligam-se
a proteínas séricas e cruzam o endotélio vascular,
alcançando elevada concentração nos compartimentos
extracelulares com pH baixo.
Os AAINEs interagem com vários outros fármacos.
Os níveis séricos são aumentados quando associados
ao probenecid e reduzidos com aspirina e corticosteróides
(ibuprofeno, piroxicam, indometacina) 141. Inibem a
atividade dos β-bloqueadores porque inibem a síntese
da PG vascular e da renal (ibuprofeno, indometacina)
.
Aumentam o efeito hipotensor da nitroglicerina, a
toxicidade do lítio, metrotexato, ácido valpróico,
sulfonamidas e sulfoniluréias (pirazolônicos, aspirina,
ácido mefenâmico), aumentam a atividade dos anticoagu-
lantes orais (indometacina), hormônios tireoidianos e
digoxina (pirazolônicos) e potencializam o efeito
hipogliceminante da insulina 163.
No quadro 1 estão apresentados os AAINEs mais
freqüentemente utilizados no nosso meio.
Edição Especial
Quadro 1 – AAINEs mais empregados em nosso meio para o tratamento da dor
Nome farmacológico Nome Apresentação Potência Início Pico (h) Duração Dose/ Dia Dose teto/dia Meia-vida comercial (min) (h) (mg) (h)
Feldene Gel gel 3% Feldexicam cap. 10;20mg gota 10mg/ml Feldox cap. 10;20mg env. 10;20mg sup. 9mg/ml sup. 10;20;30mg Felnan cap. 20mg Flamadene cap. 10;20mg Flamarene dr. 20mg Flamostat cap. 20mg sup. 10mg/ml Flogene cap. 20mg gota 10mg/ml Flogoxen cap. 10mg Inflamene gota 9mg/ml sup. 30mg creme a 1% Inflanan cap. 10;20mg Iinflanox cap. 20mg Inflax cap. 10;20mg Lisedema dr. 10;20mg Piroxene cap. 10;20mg sup. 20mg amp. 40mg Piroxicam cap. 20mg Piroxifen cap. 20mg Piroxiflam cap. 10;20mg sup. 30mg susp. 30mg Piroxil cap. 10;20mg
Tenoxican Legil cap. 10;20mg 3 30-60 1-5 48-72 10-20mg 40 Tenotec comp. 20mg Tenoxen cap. 20mg (0,4-0,8mg/kg), 1-2x Tenoxicam cap. 10;20mg Tilatil cap. 20mg amp. 20mg Inflagel comp. 20mg sup. 20mg Meloxican Movatec cap. 7,5; 15mg 7,5-15mg, 1x 15 Dormelox comp. 7,5 e 15mg Flamatec comp. 7,5 e 15mg Inicox comp. 15mg 15mg, 1x Legrand comp. 7,5 e 15mg meloxican sup. 15mg Leutrol comp. 7,5 e 15mg e amp.15mg Loxam comp. 7,5 mg Loxiflan comp. 7,5 e 15mg 7,5-15 mg/d Melotec comp. 7,5 e 15mg sup. 15mg Meloxicam comp. 7,5 e 15mg Meloxil comp. 7,5 e 15mg Mevamox comp. 7,5mg 7,5-15 mg/d 20 Movoxicam comp. 7,5 e 15mg Derivados pirazolônicos Metamizol Anador cap. 500mg gotas 500mg/ml 1-2 6-8 500-2.000mg 3000 Analgex dr. 300mg (10-15mg/kg), 4x amp. 300mg Analgina cap. 500mg sol. 500mg/ml Baralgin M cap. 500mg gota 500mg/ml amp. 500mg Conmel cap. 200;320mg gota 500mg/ml Debela gota 500mg cap. 500mg amp. 1.000mg Dipirona comp. 500mg sol. 250mg/ml amp. 500mg Dipirona Bio cap. 500mg gota 500mg amp. 1.000mg Dipirona Sódica amp. 500mg cap. 500mg gota 500mg/ml Dipirone cap. 500mg gota 500mg/ml Dornal amp. 500mg amp. 500mg e 50mg/ml Dorscopena gota 15ml
continua
continuação
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continua
Quadro 1 – AAINEs mais empregados em nosso meio para o tratamento da dor
Nome farmacológico Nome Apresentação Potência Início Pico (h) Duração Dose/ Dia Dose teto/dia Meia-vida comercial (min) (h) (mg) (h) Maxiliv comp. 500mg gota 500mg/ml Nevralgina cap. 500mg gota 500mg/ml amp. 500mg/ml Novalgina cap. 500mg gota 500mg/ml sol. 50mg/ml amp. 500mg/ml sup. 300;1.000mg Associações Cefaliv comp. 350mg Mionevrix comp. 250mg Fenilbutazona Butazolidina dr. 200mg 20 15-30 1-5 4-6 ataque 600 50- amp. 600mg 100-200mg Butazona Cálcica dr. 200mg (6-12mg/kg), 3-4x Butazonil dr. 200mg manutenção Fenilbutazona dr. 200mg 50-100mg (2-8mg/kg), 3-4x Associações Algiflan dr. 75mg Mioflex comp. Oxifenilbutazona Algizolin cap. 75mg 15-30 1-2h 4-6 ataque 400 Dias Analtrix cap. 75mg 100-200mg Febupen cap. 75mg (6-12mg/kg), 3-4x Flamanan cap. 75mg manutenção Tandrex dr. 100mg 50-100mg Tandrex-A cap. 75mg (2-8mg/kg), 3-4x Algil-flamanil dr. Algil-flamazin dr. Algil-peralgin dr.
Feprazona Metrazone 120 6 ataque 200mg, 3x
Bumadizona Zepelan 100-300mg, 1x Eutomol comp. 220mg 220-440mg Derivados do ácido indolacéticos Indometacina Agilisin spray 8mg 20 15-30 1-3 4-6 25-50mg 200 2- Indocid cap. 25;50mg (0,5-1mg/kg), 2-4x sup. 100mg Indometacina 25 e 50 mg Sulindaco Clinoril 20 15-30 1-2 3-4 150-200mg 400 7- (3-4mg/kg), 2x Glucametacina Teoremin cap. 140mg 140mg(1,5mg/kg), 2x Benzidamina Benflogin dr. 50mg 50mg, 3-4x 30 gotas 30mg/ml Benziflex dr. 50mg sol. 30mg/ml Ciflogex dr. 50mg gota 30mg/ml sol. 1,5mg/ml pastilha 3mgl/ Flogi-Ped 30mg/ml Flogo-Rosa sol. 50mg/ml env. 500mg Flogoral colutório 1,5mg/ml creme/dental a 0,5% Neoflogin dr. 50mg sol. 30mg/ml Panflogin dr. 50mg sol. 30mg/ml gel 3% Petiflog sol. 30mg/ml Top Flog colutório 1,5mg/ml pastilha 3mg Derivados do ácido fenolacético Diclofenaco Ana-Flex cap. 50mg 15 15-30 1-3 4-6 25-75mg 200 1- amp. 75mg (2-4mg/kg), 2-4x sup. 50mg Artren cap. 100mg sup. 50mg amp. 75mg Benevran dr. 50mg amp. 75mg sup. 50mg Biofenac cap. 50mg gotas 15mg/ml Biofenac D.I. cap. 50mg Biofenac LP cap. Biofenac CLR comp. 75mg Cataflam dr. 50mg sup. 12,5;75mg susp. 15mg/ml amp. 75mg gotas 20ml lata 60g
continuação
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continua
Quadro 1 – AAINEs mais empregados em nosso meio para o tratamento da dor
Nome farmacológico Nome Apresentação Potência Início Pico (h) Duração Dose/ Dia Dose teto/dia Meia-vida comercial (min) (h) (mg) (h) Aceclofenaco Proflam comp. 100mg 100-200mg, 2x Fentiazaco AtilanDonorest comp. 100; 200mg comp. 100mg 300mg, 2x aceclofenaco Proflam comp. 100mg 100-200mg, 2x Derivados do ácido propiônico Ibuprofeno Actiprofen cap. 200mg 1 < 30 2-4 6-8 200-800mg 3.200 2 (8-20mg/kg), 2-3x (400mg/kg) Advil comp. 200mg Algiflex comp. 200mg Artril comp. 300; 600mg Dalsy gts. 100mg/5ml Benotrin dr. 600mg Danilon comp. 600mg Doretrim cap. 400mg Ibufran comp. 600mg Ibuprofeno dr. 600mg Motrin dr. 600mg Parartrin comp. 300;600mg Sanafren comp. 200mg Spidufen granulado 400mg/envelope Associações Algi-Danilon comp. 200;300mg Algífen comp. 200;300mg Fymnal comp. 200mg Reuplex comp. 200;300mg Spidufen env 400;600mg Motrin dr. 600mg
Cetoprofeno Algiprofen cap. 50mg 20 15-30 1-2 3-4 50-100mg 300 1- Artrinid cap. 50mg (0,5-1mg/kg), 2-3x amp. 100mg sup. 100mg Artrosil cap. 160mg cap. 320mg Bi-Profenid cap. 150mg cetoprofeno cap. 50mg Keduril sol. a 2%'dr 100ml Profenid amp. 100mg gel a 2,5% comp 50;100mg sol. 20mg/ml susp. 100mg 200mg Profenid Retard comp. 200mg
Fenoprofeno Trandor cap. 200mg 60-120 300-600mg, 3-4x 3.
Flurbifrofeno Evril comp. 100mg 200-300mg
Naproxeno Flanax cap. 100;275;550mg 3 30-60 1-2 3-7 ataque 1. 500mg(10mg/kg), 2x Naprosyn susp. 25mg/ml manutenção cap. 250;500mg 250mg(5mg/kg), 3-x susp. 25mg/ml Naproxeno comp. 250; 500mg Derivados do aminofenol Acetofenitidina Fenacetina 1-
N-para-aminofenol Acetofen gotas 120mg/ml 1 5-30 0,5-2 3-7 ataque 500mg 6.000 1- (paracetamol) cap. 500mg (6-12mg/kg), 4-6x Anatyl cap. 325mg manutenção 0,2-6g sol. 100mg/ml Bromil gripe chá sachês Calpol susp. 24mg/mll Cefalex cap. 500mg Cetynol comp. 325mg gts 129md/ml Dôrico cap. 500mg gotas 100mg/ml Dorfen Gts. 200mg/ml comp. 500 e 700mg Dorvan comp. 500mg e gts 200mg/ml EMS gripe chá Sachê 5g Febralgin comp. 750mg Gripeonil cap. 325mg Pacemol gotas 100mg/ml Parador cap. 500mg Piramin cap. 500; 750 mg gotas 200mg/ml
continuação
Edição Especial
continua
Quadro 1 – AAINEs mais empregados em nosso meio para o tratamento da dor
Nome farmacológico Nome Apresentação Potência Início Pico (h) Duração Dose/ Dia Dose teto/dia Meia-vida comercial (min) (h) (mg) (h)
Paralgen comp. 500; 750mg gts. 200mg/ml Pyrimel Termol comp. 750 mg gts. 200mg/ml Termo ped Gts. 200 mg/ml Tylenol cap 500;750mg gotas 200mg/ml Tylephen cap. 750mg gotas 200mg/ml Tylidol cap. 750mg gotas 200mg/ml Unigrip Envel 500mg/5g Associações Algi-Danilon cap. 200;300mg Aflogen comp. 300mg Algi tanderil comp /susp. Algi-Flamanil dr. 300mg Algi Flamazin dr. Algi peralgin dr. Algifen cap. 200;300mg Algisol comp. Alginflan dr. 300;75mg Algizolin cap. 75;300mg Analtrix cap. 75;40mg Antigripine cap. 300;10;120mg Asafen cap. 150mg Beserol comp. 300mg 30 4-6h Buscopan Plus dr. 500mg susp. 800mg Butapirin dr. 125mg Butazil dr. 250mg Cefalium cap. 450mg Cibalena cap. 300mg Coldrin cap. 300mg Descon sol. 24mg/ml gotas 160mg/ml Doralém cap. 300mg Dorex comp. Dordendril gotas 15ml cap. 500mg Dorilax cap. 350mg Dorpinol comp. Dorserol comp. Excedrin comp. 500 mg 1g 6/6h 4g/d Febupen cap. 300mg Flamanan cap. 300mg Fluviral comp. e gts Frenolan cap. 130mg Gegrip comp. e gts Gripcaps dr. gripeonil comp. 325 mg Gripotermon comp. gts. Gripen cap. 100mg Gripionex dr. 150mg Gripotermon cap. 500mg sol. 100mg/ml Mio-Citalgan comp. 325mg Mioflex cap. 300mg Nasogrip dr. 300mg Notuss adulto xarope 50mg/ml Notuss pediátrico xarope 12mg/ml Ormigrein cap. 220mg Otonal dr. 300mg Paceflex cap. 350mg Par cap. 325mg Paralon comp. 300 mg 2 comp., 4x d Parcel dr. 450 mg 2 dr. 6 dr/ d Parenzyme dr 300mg Analgésico Probenzima dr. 300mg Analgésico Regulador susp. 45mg/ml Gesteira Rescold cap. Resfry dr. e gts. Resprin comp. 400mg Reuplex cap. 300mg Saridon cap. 250mg Sedilax comp. Sinarest comp. 300mg Tandene comp. Tanderalgin comp. Tandrex-A cap. 300mg
continuação
Edição Especial
da aspirina. A hipersensibilidade à aspirina pode expressar-se
como urticária e angioedema, fenômenos observados em
3,8% dos indivíduos, especialmente naqueles que
apresentam urticária crônica ou broncospasmo ou a tétrade:
rinite, polipose nasal, asma e sinusite. Esta condição não
está relacionada à IgD, mas à inibição da COX com o
conseqüente desvio do metabolismo do ácido
araquidônico para outras vias, incluindo a via lipo-
oxigenase que aumenta a produção de leucotrienos (NTP4,
LTC4, LT4, LTE 4 ), resultando em broncospasmo, em aumento
da permeabilidade das mucosas, da síntese de secreções e
do efluxo de elementos tóxicos nos tecidos.
O diflunizal não apresenta ação antipirética porque
não cruza a barreira hematoencefálica. Apresenta meia-vida
de 8 a 12 horas e sofre aumento gradual na concentração
com o uso contínuo. É menos irritante para o trato
gastrointestinal e interfere menos na função plaquetária
que a aspirina.
O ibuprofeno, o flurbiprofeno e o cetoprofeno
apresentam elevada biodisponibilidade por VO. São
empregados no tratamento de doenças reumáticas. O
flurbiprofeno é um dos mais potentes agentes do grupo
do ácido propiônico.
O ibuprofeno apresenta eliminação rápida mesmo
em doentes com comprometimento moderado ou intenso
da função hepática ou renal; é útil no tratamento da dor
inflamatória aguda e no tratamento das afecções reumá-
ticas; não exerce efeito uricosúrico.
O cetoprofeno é utilizado como analgésico no
tratamento das cólicas menstruais, da enxaqueca e como
antiinflamatório. Exerce também atividade antipirética. É
rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal. Liga-se
intensamente a proteínas plasmáticas e cruza a membrana
sinovial. Pode lesar o trato gastroduodenal, mas outros
efeitos colaterais são pouco freqüentes.
O naproxeno é rapidamente absorvido pelo trato
intestinal. A absorção é comprometida por alimentos,
hidróxido de alumínio ou de magnésio e bicarbonato de
sódio. A meia-vida é longa, aspecto que melhora a adesão
ao tratamento. É muito empregado no tratamento da
enxaqueca. É mais tóxico e causa mais efeitos adversos
digestivos e no SNC que o ibuprofeno. Pode, raramente,
causar lesões hepáticas.
O cetoprofeno é muito empregado no tratamento
de doenças reumáticas. Inibe a ação da bradicinina. Causa
lesões gastrointestinais e que implicam a suspensão do
tratamento em 5% dos casos.
Ácido mefenâmico atua como antagonista do
receptor de PGE 2 e é utilizado no tratamento da dor
inflamatória discreta, dismenorréia e por lesão de partes
moles; em doses elevadas, acarreta efeitos adversos,
especialmente no SNC, anormalidades gastrointestinas e
anemia hemolítica. Não é uricosúrico.
O diclofenaco é utilizado no tratamento de doenças
reumáticas. A biodisponibilidade por VO (50% a 60%) é
baixa; a intensa primeira passagem pelo fígado pode ser
responsável pela hepatopatia resultante do seu uso.
Apresenta relação da inibição de COX-2 / COX-1 favorável.
Reduz a migração de leucócitos dos locais de inflamação,
interferindo na ação da L-selectina, envolvida na aderência
dos leucócitos ao endotélio ativado, propriedade esta
também compartilhada pela aspirina, indometacina e
cetoprofeno. Acarreta aumento das aminotransferases
hepáticas em cerca de 15% dos doentes e pode causar
hepatite; a aminotransferase hepática deve ser avaliada
durante as primeiras semanas de seu uso; o tratamento
deve ser descontinuado quando a anormalidade persistir
ou quando ocorrerem os primeiros sinais de compro-
metimento hepático.
A indometacina é um dos mais potentes inibidores
da COX. Apresenta elevada biodisponibilidade, intenso
efeito antiinflamatório e maior risco de efeitos indesejáveis.
É muito eficaz no tratamento da doença reumática, da dor
óssea, das cólicas e da febre. É uricosúrica, sendo utilizada
no tratamento da gota. Aproximadamente 20% dos
indivíduos apresentam intolerância à indometacina. Pode
causar pancreatite, hepatite, cefaléia, depressão, psicoses,
alucinações, suicídio, depressão da medula óssea e anemia
plástica. Em virtude de seus efeitos colaterais, não deve
ser usada durante período superior a duas semanas.
A butazolidina bloqueia intensamente a COX e não
é uricosúrica
.
O sulindaco é menos tóxico que a indometacina e é
uma pró-droga.
O cetarolaco é um analgésico potente, com ação
antiinflamatória moderada. Seus efeitos colaterais limitam
seu uso a períodos curtos de tempo. Seu efeito é em parte
central, interferindo na liberação de opióides endógenos e
na síntese de NO. É indicado no tratamento da dor crônica
discreta ou moderada ou da dor aguda e intensa (cólica
renal, enxaqueca, crise de anemia falciforme, dor pós-
operatória). A analgesia é retardada, mas persiste durante
um período de tempo prolongado que o proporcionado
pelos opióides. Pode causar repercussões gastrointestinais
e hematológicas.
A tolmetina apresenta potência antiinflamatória entre
a aspirina e a fenilbutazona e bom efeito antipirético e
analgésico. É utilizada no tratamento da artrite reumatóide,
osteoartrite e espondilite anquilosante. Os efeitos cola-
terais são discretamente superiores aos da aspirina e menos
significativos que os da fenilbutazona. Causa edema
periférico, retenção de Na
e hipertensão arterial.
Os derivados benzotiazinas (oxicanas) apresentam
meia-vida prolongada e elevada potência antiinflamatória.
O meloxicam, o piroxicam e o tenoxicam apresentam
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metabolismo lento e elevado grau de circulação entero-
pática; a meia-vida prolongada não os torna adequados
no tratamento da dor aguda e de curta duração, mas sim no
tratamento da poliartrite crônica e da dor no doente com
câncer. A prolongada duração de sua ação e a elevada
potência são as razões da ocorrência de complicações
gastrointestinais e nefréticas.
O piroxicam apresenta alguma especificidade na
inibição da COX-1 que o torna especialmente tóxico. A
absorção gastrointestinal é completa e não sofre a
influência de alimentos e de antiácidos. É apresentado
também por via SL. É indicado no tratamento da artrite e da
dor musculoesquelética. Os efeitos colaterais gastroin-
testinais manifestam-se 40% das vezes e podem ser
intensos o bastante para implicar a suspensão do uso da
medicação em 10% dos casos.
O tenoxicam é completamente absorvido pelo trato
gastrointestinal, mas a absorção pode ser comprometida
por alimentos. É um dos AAINEs menos lipolíficos; causa
poucas complicações neurológicas e poucos efeitos no
tecido gorduroso e no tegumento. Penetra razoavelmente
no tecido sinovial, o que explica sua elevada atividade
antiinflamatória em doenças reumáticas crônicas.
Apresenta efeitos semelhantes aos do piroxicam. É também
apresentado para uso parenteral.
O meloxicam é um inibidor seletivo da COX-2 com
alguma atividade COX-1. É metabolizado no fígado, sendo
seus metabólitos excretados na urina ou na bile. É
empregado no tratamento das doenças reumáticas. Parece
causar poucos efeitos colaterais gastrointestinais e renais.
O etidolaco inibe a COX-1 e a COX-2 e a síntese da
bradicinina. É utilizado no tratamento da artrite reumatóide,
osteoartrite, tendinite e bursite, e como uricosúrico, no
tratamento da gota. É bem tolerado; causa pouca irritação
gastrointestinal porque é mínimo o seu efeito na síntese
de PGE 2 e na PGI 2 na mucosa gástrica.
A fenilbutazona, além do efeito analgésico, antiin-
flamatório e antitérmico, inibe a síntese de sulfato de
condroitina e de mucopolissacarídeos nas cartilagens e
desacopla a oxidação fosfolirativa. Pode ser utilizada
durante intervalos curtos de tempo no tratamento da gota,
artrite reumatóide, espondilite anquilosante e crises agudas
de osteoartrite do quadril e do joelho.
A oxifenilbutazona é metabólito da fenilbutazona
que exerce atividade antiinflamatória, analgésica e anti-
térmica. Causa menos irritação gástrica que a fenilbutazona.
A nabumetona é não ácida e exerce fraca inibição
da COX. Seus metabólitos são inibidores potentes da COX
e apresentam alguma seletividade para a COX-2. É excretada
como metabólito ativo na urina. Causa pouca agressão à
mucosa gastrointestinal. Pode causar dor abdominal,
dispesia, diarréia e flatulência.
A nimesulida exerce fraca inibição da COX-1 e inibe
o metabolismo oxidativo dos neutrófilos, a peroxidação de
radicais livres, o fator de necrose tumoral α e o fator de
ativação plaquetário.
Os agentes não ácidos (fenazona, acetaminofeno,
dipirona) exercem apenas atividade analgésica, e não
antiinflamatória. Apresentam pKa próximos à neutralidade,
ligam-se fracamente a proteínas plasmáticas, distribuem-se
de modo quase homogêneo no corpo e facilmente cruzam
barreiras, incluindo a hematoencefálica.
O acetaminofeno é um inibidor fraco da COX que
exerce pequena atividade analgésica e antipirética. Atua
no SNC. É indicado no tratamento da febre e da dor discreta,
especialmente a decorrente de afecções virais, as cefaléias
e a dor em crianças. É absorvido especialmente no intestino
delgado. Em doses elevadas, causa nefrotoxicidade,
trombocitopenia e hepatoxicidade; metaemoglobinemia é
rara. Doses elevadas depletam as reservas de glutationa
resultando em acúmulo de metabólitos tóxicos. Seu uso
não é apropriado durante o período pós-operatório. Age
sinergicamente com aspirina e cafeína. Apenas 20% do
acetaminofeno liga-se a proteínas. É metabolizado a uma
benzoquinona nucleofílica tóxica que se liga covalen-
temente ao DNA e a proteínas estruturais das células
parenquimatosas do fígado e do rim, onde intermediários
ativos são produzidos. Disto resulta necrose hepática que
pode ser antagonizada quando diagnosticada preco-
cemente se for administrada n-acetilcisteína ou glutationa
que ativam os mecanismos de destoxificação. É, portanto,
contra-indicada em doentes com comprometimento
hepático.
A fenacetina é nefrotóxica.
A dipirona é hidrossolúvel, apresenta elevada
potência analgésica e baixa freqüência de efeitos colaterais;
a incidência de agranulocitose é muito baixa (1 caso para
1.000.000 de procedimentos terapêuticos). A taxa de
abandono com a dipirona é de 15%.
Os agentes inibidores seletivos (meloxicam, nimesu-
lida) inibem também de modo mais marcante a COX-1 que os
inibidores específicos de COX-2 e, portanto, apresentam mais
efeitos colaterais que estes. Os inibidores da COX-2, ou
específicos da COX (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,
parecoxib)
, são agentes não ácidos que causam menos
inibição da COX-1 e menos complicações, especialmente
pépticas e de coagulação. Os inibidores seletivos de COX-2 são
utilizados em várias condições reumáticas, incluindo a artrite
reumatóide e a osteoartrite. O celocoxib é bastante tolerado.
O refecoxib e o valdecoxib apresentam meia-vida longa. Seus
efeitos colaterais são discretos. Cruzam a barreira
hematoencefálica sendo potencialmente eficazes na
prevenção da doença de Alzheimer. São usados no tratamento
da osteoartrite, dor aguda e dismenorréia. Os efeitos no
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pépticas em 15% a 25% dos doentes que utilizam AAINEs.
É provável que o efeito gastropático dos AAINEs deva-se
a vários mecanismos. A proteção gástrica envolve vários
fenômenos que incluem a adequada perfusão vascular, a
renovação de epitélio celular, os fosfolipídios ativos de
superfície, a produção de muco, a secreção de bicarbonato
e de mediadores, incluindo as PGs, os radicais sufidrila, a
interleucina-1 e os neuropeptídeos. No estômago, a PG 2 e
a PGI 2 protegem a mucosa reduzindo a secreção gástrica,
causando vasodilatação e estimulando a secreção de muco
que atua como barreira física e a secreção do bicarbonato
duodenal que neutraliza o excesso ácido. A PGI 2 inibe a
adesão dos neutrófilos no endotélio vascular, evento
importante para a proteção da mucosa. Os AAINEs são
solúveis em ácidos orgânicos fracos; quando ionizados
no pH baixo da luz intestinal, penetram na parede
hidrolipídica e na superfície das células que revestem a
mucosa. A inibição da COX-1 compromete a síntese de
PGE 2 relacionada à secreção de muco, bicarbonato de sódio
e ácido clorídrico, gera alterações na permeabilidade das
membranas, aumenta o influxo de hidrogênio nas células
que resulta em lesão tecidual, lesa a mitocôndria e causa
desacoplamento da oxidação fosforilativa e redução da
formação de ADP, que resultam em perda da integridade
das junções intercelulares estreitas permitindo o refluxo
de peptina e do ácido na camada protetora de muco,
fenômenos que justificam algumas das complicações
gastroduodenais. A ocorrência de úlcera associada ao uso
de AAINEs é maior quando há histórico prévio de doença
péptica, úlcera, concomitância pelo Helicobacter pylori ,
uso de anticoagulantes e de álcool^89. Recomenda-se o
tratamento da infecção gástrica pelo H. pylori em doentes
candidatos ao tratamento prolongado com AAINEs. As
lesões hepáticas são muito raras e, geralmente, discretas.
Alguns compostos são mais hepatotóicos por sofrerem
oxidação, provavelmente na estrutura fenólica, do que
resulta a formação de metabólitos reativos. Agentes que
causam lesões hepáticas, como o diclofenaco, podem
produzir radicais reativos durante a biotransformação e
devem ser prescritos com cautela em doentes com história
prévia de disfunção hepática. A superdosagem de AAINEs,
especialmente de fenacetina e de acetaminofeno, pode
causar disfunção hepática. A necrose hepática (amino-
fenol) decorre da ação antagônica à n-acetilcisteína.
Atuando no sistema hematopoiético, os AAINEs
podem causar leucopenia, anemia hemolítica e aplástica
(fenamatos, dipirona), agranulocitase (dipirona) e
comprometimento da função plaquetária ou trombocito-
penia (ibuprofeno)^33.
A ação dos AAINEs no SNC resulta em insônia,
diaforese, anormalidades visuais, parestesias, tonturas,
cefaléia, borramento visual (indometacina), ansiedade,
desorientação, confusão mental, sonolência, letargia,
alucinações, psicose, convulsões e coma89,141,163. A cefaléia,
as tonturas e a confusão mental são intensas nos idosos.
Há referência sobre a ocorrência de depressão e paranóia
em doentes sob tratamento com AAINEs, em que se
recomenda cautela com o uso desses produtos em doentes
com afecções psiquiátricas ou que usem abusivamente
esses medicamentos. Há controvérsias sobre alterações
de memória relacionadas ao uso de AAINEs. É provável
que os AAINEs reduzam a prevalência ou retardem a
instalação da doença de Alzheimer por inibirem a COX-
na micróglia. Algumas dessas manifestações talvez se
devam à inibição da COX-3 presente no SNC. A toxicidade
caracterizada pela ocorrência de zumbidos, tonturas e
nistagmo é comum (salicilatos, naproxeno, ibuprofeno).
Dentre as complicações respiratórias, a mais
expressiva é a dispnéia e a cianose devida à broncoconstri-
ção, que se manifestam em doentes com afecções inflamató-
rias respiratórias proximais representadas por asma e pólipos
nasais, condições associadas ao acúmulo de células
produtoras de PGf na mucosa respiratória. O bloqueio da
COX (indometacina, aspirina) e o aumento da oferta de
substratos para a via da lipo-oxigenase gera pseudo-alergia^141.
Podem causar edema agudo do pulmão (salicililatos) e
pneumonites (naproxeno, ibuprofeno). Dentre as
complicações cardiocirculatórias, citam-se: hipertensão
arterial, palpitações, taquicardia, arritmias, insuficiência
cardíaca congestiva (ICC) e cardite (fenilbutazona).
As PGs são importantes na manutenção hemodinâ-
mica renal; os AAINEs podem causar vasoconstrição nas
arteríolas aferentes e eferentes e contração mesangial que
reduzem a filtração glomerular. Esta condição agrava-se com
a hipotensão arterial devida à redução do volume circulante
causado por diuréticos, hemorragias, sepse, edema, ICC,
cirrose hepática e síndrome nefrótica. A insufi-ciência renal
vasoconstritiva aguda é a causa mais comum de
nefrotoxicidade associada aos AAINEs; é reversível quando
a medicação é interrompida e o volume é restaurado. A PGE 2 opõe-se ao efeito concentrador urinário. Os AAINEs reduzem
a concentração de PGs, aumentam a concentração urinária,
causam retenção hídrica, hiponatremia e retenção de Na
(em 10% a 25% dos doentes); esse mecanismo pode ser
relacionado aos efeitos tubulares ou vasculares indiretos.
O volume plasmático pode aumentar em até 50%, resultando
em sobrecarga cardíaca e em edema (butazolidina)^33. O edema
parece ser mais importante em doentes que apresentam maior
propensão a apresentá-lo, como ocorre em casos de ICC,
cirrose hepática e síndrome nefrótica. Os prostanóides
regulam o tônus vascular e modulam a vasoconstrição e o
efeito antinatriurético de hormônios pressóricos,
especialmente do sistema renina-angiotensina. A PGE 2 e a
PGI 2 apresentam atividade hipertensiva e a PGH 2 e a
tromboxona-A, atividade hipotensiva. A PGE 2 é um potente
vasodilatador; os prostanóides causam vasodilatação
arteriolar e os leucotrienos, constrição. Nessas condições
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ou em casos de insuficiência renal, pode ocorrer resistência
ao efeito dos diuréticos, incluindo os de ação tubular, do
que resulta hiponatremia e edema. A retenção hídrica pode
causar hipertensão arterial e resultar em palpitações e
agravamento ou geração de ICC. Hematúria, cistite, necrose
tubular, acidose metabólica, aumento da concentração de
Ca++, K+^ e da creatinina plasmática e, menos freqüentemente,
nefrite instersticial, síndrome nefrótica (indometacina,
fenoprofeno) e insuficiência renal são as complicações renais
e urinárias mais significativas relacionadas ao uso de AAINEs;
em parte, estas são relacionadas à inibição da COX-1.
A inibição da contração do miométrio durante a
gestação depende do equilíbrio entre fatores inibitórios e
excitatórios, incluindo a progesterona, a PGI 2 e o NO.
Ocorre aumento da PG mediada pela COX-2 no fluido
amniótico durante a gestação a termo, antes do início da
contração miometrial. O ducto arterioso mantém-se
permeável graças à ação da PG. Com o uso de inibidores de
COX-2 pode haver prolongamento da gestação e
fechamento do ducto precoce arterioso.
Prurido, urticária, hiperemia cutânea e reações
cruzadas são as anormalidades dermatológicas mais comuns
associadas ao uso das AAINEs
. Febre (ibuprofeno), lúpus
eritematoso (fenilbutazona, ibuprofeno), vasculites (fenil-
butazona, indometacina, naproxeno) ou lesões oculares
(ácido propiônico, ibuprofeno) são menos freqüentes. Podem
causar síndrome de Steven Johnson, síndrome de Lyell e
choque anafilático; a freqüência dessas ocorrências é seme-
lhante à que ocorre com a penicilina. A aspirina associa-se ao
desenvolvimento da síndrome de Reye (icterícia,
anormalidades neurológicas, edema cerebral), especialmente
em crianças com gripe ou varicela141,163.
A maioria dos AAINHs inibe temporariamente (24h)
a agregação plaquetária^72. As plaquetas contêm COX-1. A
PG e a TX são ativadoras das plaquetas. A PGI 2 e o NO são
produzidos no endotélio como resposta à ativação
plaquetária. Os AAINEs são inibidores da atividade de
plaquetas e vasodilatadores. A PGI 2 previne a adesão
plaquetária, mas não sua aderência ao endotélio. Os AAINEs
inibem a coagulação ao inibirem a produção de TX-A 2. Os
efeitos dos AAINEs nas plaquetas são temporários e depen-
dem da sua concentração. A aspirina exerce efeito durante
toda a vida das plaquetas e dos megacariótipos porque as
acetila irreversivelmente, impedindo a síntese de novas
enzimas. Não alteram o tempo de protrombina e de coa-
gulação. Existem controvérsias a respeito da ocorrência de
sangramentos perioperatórios em doentes tratados com
AAINEs. Deve-se aguardar, sempre que possível, uma
semana de intervalo entre a interrupção do uso da aspirina
e horas ou dias em relação aos outros AAINEs para indicar
operações com risco de hemorragia.
Os agentes não ácidos como o acetaminofeno e a
dipirona não apresentam propriedades antiinflamatórias e
não comprometem as funções renal e plaquetária e não
acarretam toxicidade gastrointestinal. A dipirona é segura
mesmo em elevada dosagem, o que a torna mais apropriada
que o paracetamol em muitas ocasiões22,^.
No quadro 4 são apresentados alguns efeitos
colaterais dos AAINEs.
Quadro 4 – Efeitos colaterais dos AAINEs
Agente Dispepsia Sangramento Hematopoiese Nefrotoxicidade Hepatoxicidade Alergia Hipersensibilidade Neurotoxidade Salicilatos Aspirina +++ +++ Plaquetas + + + +++ +++ Zumbido Diflunisal + 0 Plaquetas + + +++ + - 0 Paraaminofenóis Acetaminofeno 0 0 Discreta + + +++ 0 0 Indolacéticos Indometacina +++ + + Plaquetas + + + + + + + Cefaléia, psicose Sulindaco + + + plaquetas + + + + + Cefaléia, psicose Zomepiraco + + Discreta + + ++++ +++ Sonolência Cefaléia Etodolaco + + + Plaquetas + + + + Cefaléia Pirazolonas Fenilbutazona +++ +++ Anemia plástica + + + + + +++ Vertigem, insônia, turvação visual, euforia Oxifenilbutazona + + + + Depressão medular + + + + + +++ discreta Fenamatos Ácido mefanámico +++ + + Anemia hemofilítica + + + + + Cefaléia, tonturas Derivados do ácido acético Tolmetina +++ + + Plaquetas + + + + Ansiedade, insônia, sonolência Cetorolaco +++ + + Plaquetas + + + + + Cefaléia, tonturas, ansiedade, sonolência, parestesias Diclofenaco + + + + Anemia + + + + + + + Sonolência, tonturas Hemolítica Derivados do ácido propiônico Ibuprofeno + + + Plaquetas + + + + Cefaléia, tonturas Naproxeno +++ + + Plaquetas + + + + Cefaléia, sonolência, tonturas, fadiga Fenoprofeno + + Plaquetas + + + + + Zumbido, tonturas, fadiga Cetoprofeno + + Plaquetas + + + + + Cefaléia, tonturas, sonolência Derivados de benzotinzina Piroxicam + + + Plaquetas + + + + Insônia Alcanonas Nabumetona + + + + + + Tonturas, cefaléia
*0=sem efeito; +=efeito mínimo; ++=efeito moderado; +++=efeito intenso; ++++=efeito máximo.
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Receptores μ 3 são seletivos para morfina nas células
imunitárias. Os agonistas δ parecem atuar de maneira
autócrina e parácrina. Os receptores k estão presentes nas
células dos tecidos e do SNC envolvidas nos mecanismos
de defesa; os agonistas κ modulam tanto as reações
imunitárias como celulares. Os opióides podem atuar como
citocinas, regulando as funções de granulócitos, ou como
monucleares; a α-endorfina e as encefalinas atuam como
hormônios endócrinos quando secretadas na circulação
sistêmica. Podem, portanto, influenciar a atividade dos
tecidos periféricos envolvidos na defesa e na imunidade. A
morfina inibe a liberação de colecistocinina (CCK) e de outros
neurotransmissores nos neurônios intrínsecos do CPME.
Esta é a razão da aplicação de agentes opióides localmente
nos tecidos, durante procedimentos operatórios^192. Ocorre
redução da eficácia dos opióides em algumas condições
neuropáticas, paralelamente ao aumento da produção de
CCK no SNP, devido à degeneração dos aferentes C, à
depleção dos receptores opióides pré-sinápticos e à
transmissão da dor por vias nervosas periféricas calibrosas.
Há menor possibilidade de a morfina controlar a
hiperatividade dos neurônios de segunda ordem após a
ativação dos receptores NMDA pelos aminoácidos
excitatórios envolvidos na sensiblização neuronal41,195^. A
reação aos opióides parece ser resgatada quando se
administram concomitantemente antagonistas de receptores
CCK 197. A modulação do sistema dopaminérgico
mesolímbico pelos receptores μ modifica o comportamento.
A euforia parece ser atribuída aos receptores μ e, talvez, aos
receptores δ. A disforia parece ser atribuída aos receptores
Σ e κ ou a um desequilíbrio entre os receptores μ e κ. No
hipotálamo, reduzem a reação à estimulação aferente
sistêmica e aos estressores e reduzem a temperatura corpórea
agudamente e a elevam cronicamente. Em doses terapêuticas,
reduzem discretamente a atividade dos hormônios
hipofisários; em doses elevadas, reduzem o hormônio
luteinizante, folículo estimulante, ACTH e β-endorfina por
mecanismos relacionados à redução da liberação de fatores
de liberação hormonal do hipotálamo. A tolerância aos
exercícios também se modifica. A naloxona altera a liberação
de muitos hormônios hipofisários e aumenta a liberação do
hormônio luteinizante e folículo-estimulante e reduz a
liberação de prolactina e de hormônio de crescimento. A
concentração do hormônio antidiurético eleva-se com
opióides e reduz-se com naloxona. A depressão respiratória
é devida à ação dos opióides nos receptores μ, κ e Σ; reduzem
tanto a velocidade da ventilação como o volume corrente e,
deste modo, a ventilação/minuto. O efeito mais importante é
a redução na resposta dos centros respiratórios bulbares ao
CO 2
(quadro 5)^18.
A dor, em parte, contrapõem-se à depressão
respiratória causada pelos opióides. Quando a dose é
titulada gradualmente, a depressão respiratória não se
manifesta. A depressão ocorre quando são realizados
procedimentos analgésicos sendo mantida a dose original
dos medicamentos ou em doentes que apresentam apnéia
do sono, doença pulmonar obstrutiva crônica ou obesidade
mórbida ou após cirurgias abdominais, condições em que
a respiração pela musculatura intercostal pode ser
necessária e torna-se comprometida pelos opióides. Os
opióides também deprimem o centro da tosse no bulbo.
Em doentes com asma, podem precipitar crises de
broncospasmo devidas, talvez, à liberação de histamina, à
depressão respiratória e à redução da umidificação das
secreções. Os opióides geram náuseas e vômitos por agirem
diretamente na zona quimiorreceptora do bulbo. Podem
causar hipertonia muscular. Em doses terapêuticas, não
alteram a função do miocárdio em indivíduos sadios; em
coronaropatas tratados com doses terapêuticas, reduzem
o consumo de oxigênio, o trabalho cardíaco, a pressão do
ventrículo esquerdo e a pressão diastólica.
Além da terapia da dor são indicados no tratamento
da tosse, diarréia, choque séptico, isquemia encefálica e
desconforto respiratório em doentes com doença
respiratória obstrutiva crônica e em doentes com câncer
avançado, condições em que doses menores do que as
necessárias para o tratamento da dor são empregadas 221.
Quadro 5 - Natureza do receptor e efeitos relacionados com sua ativação 163
EFEITO/RECEPTOR μμμμμ (^) 1 μμμμμ 2 , OP3, MOR δδδδδ 1 , δδδδδ 2 , OP1, DOR κκκκκ 1 , OP2, KOR κκκκκ (^) 2 κκκκκ (^) 3 Sigma εεεεε Analgesia Supra- Espinal Espinal modulação Espinal Supra- – espinal da analgesia m espinal Depressão respiratória + + + Estimula respiração Atividade muscular Hipertonia Pupila Constrição Miose Dilatação Motilidade gastrointestinal! – – Espasmogênese da + + – – musculatura lisa Diurese + + Efeito comportamental Euforia ++ Disforia Reduzido Disforia ++ sedação + potencial efeito psicomimético sedação de abuso cardiocirculatório + + Estimula efeito vasomotor Dependência física + + + – Purido + + Náuseas e vômitos + +
Edição Especial
Os opióides podem ser classificados como opiáceos
ou alcalóides do ópio (codeína, morfina), opióides semi-
sintéticos (buprenorfina) ou sintéticos (metadona). Pre-
sentemente, são denominados genericamente como
opióides, termo aplicado a compostos com ação semelhante
à morfina. São classificados, segundo sua potência, como
opióides indicados para o tratamento da dor discreta ou
moderada (opióides fracos) ou da dor moderada ou inten-
sa (opióides fortes) 233,234^. A relação entre potência dos
opióides e o efeito não é absoluta, uma vez que há condi-
ções em que opióides fracos são mais apropriados e mais
eficazes que os potentes.
No quadro 6 estão apresentados os opióides mais
utilizados em nosso meio.
Nome farmacológico/ Nome Apresentação Dose Início Pico Duração Dose Meia-vida receptor comercial (min) (min) (h) teto/dia Agonistas fracos Cloridrato de Sylador cap. 50mg VO,IM,IV 30-90 4-6 400mg tramadol gotas 50;100mg 50-100mg μ +; δ +; κ + amp. 50;100mg (0,75-5mg/kg), 4-6x Nadr; 5-HT sup. 100mg Peridural 20-100mg/dia Espinal 10-40mg/dia Tramal cap. 50mg amp. 50mg; 100mg sup. 100mg gotas 0mg;100mg/ml
Tramal R cap. 100mg
Dorless cap. 50mg 30-90 4-6 400mg gts. 100mg/ml amp. 50mg/ml Sensitram comp. 100mg 30-90 4-6 400mg Tramadol amp. 100 e 50 mg 30-90 4-6 400mg comp. 50mg e gts Fosfato de codeína Codein cap. 30mg; 60mg VO/IM 15-60 mg VO/IM15-30 30-60 3-6 240mg 3h μ +; δ +; κ + amp. 60mg (0,5-1mg/kg), 6-8x Tylex cap. 7,5; 30mg (paracetamol 500mg) Belacodid gotas 4mg/ml Setux gotas/suspensão 2mg/ml
Napsilato de propoxifeno Doloxene-A cap. 77mg (equivalente VO 50-100mg, 4-6x VO15-60 120-360 4-6 390mg 3,5h (ácido a 50mg de cloridrato) acetilsalicílico 325mg)
Agonistas potentes Sulfato de morfina Dimorf cap. 10; 30mg VO 10-60mg (0,3/mg/kg), 6- VO15-60 30-90 VO 2-7 Não há μ +++; δ+; κ 1 ++; κ 3 + 8x VO 120 VO 8- Liberação controlada 30- 2,6mg/kg/h 2-3,5h 100mg, 2x IM 3-
Sulfato de comp. 10mg; 30mg Morfina xarope (0,2%) FURP solução (2%) amp. 5mg/10ml;2mg/2ml; 10mg/ 10ml
Dimorf-LC cap. 30; 60; 100mg MS - Long cap. 10; 30; 60;100mg MST- cap. 10; 30; 60;100mg Continuous Cloridrato de morfina Dimorf amp. 10mg/ml IM/SC IM 1-5 SC 20 IV/SC Não há μ +++; δ+; κ ++ 2,5-20mg (0,05-2mg), 6-8x IV < 1 M 30-60 2- IV 5- IV 2,5-15mg (0,05-0,2mg/kg) SC 15-30 Epidural/ Intra-articular SC Espinal 0,5-1mg (diluir em lidocaína a Epidural/ 50-90 6- 0,25%) Espinal 15-60 Epidural/ Epidural Espinal bolo 2-5mg (40-100μg/kg) 90 infusão 0,1-1mg/kg (2- 20 μg/kg)h
Espinal 0,1-1mg (2-20μg/kg)
ACP – IV bolo 0,5-3mg (10-60μg /kg) infusão 0,5-2mg (15- 40 μg/kg)/h lock out, 5-20 min
Quadro 6 – Principais agentes e características farmacodinâmicas e farmacocinéticas dos opióides utilizados no Brasil
