Baixe Transplantes: Visão Geral, Triagem Pré-Transplante, Manifestações Clínicas da Rejeição e Imunossupressão e outras Trabalhos em PDF para Biologia molecular, somente na Docsity!
SUMÁRIO
1.1 Visão Geral
- 1 TRANSPLANTES
- 1.2 Tipos de transplantes
- 2 TRIAGEM PRÉ-TRANSPLANTE
- 2.1 MHC E HLA
- 2.2 Compatibilidade do tecido
- 3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA REJEIÇÃO
- 3.1 Rejeição hiperaguda
- 3.2 Rejeição aguda
- 3.3 Rejeição crônica
- 4 IMUNOSSUPRESSÃO
- 4.1 Corticóides
- 4.2 Inibidores de calcineurina
- 4.3 Inibidores do metabolismo da purina
- 4.4 Rapamicinas
- 4.5 Imunoglobulinas imunossupressoras
- 4.6 Anticorpos monoclonais (mAbs)
- 4.7 Tabela de fármacos
- Referências Bibliográficas
1 TRANSPLANTES DE ÓRGÃOS
Transplantação, do modo que o termo é usado em imunologia, refere-se ao acto de transferir células, tecidos ou órgãos de um local para outro. O desejo de realizar transplantes nasceu da compreensão de que era possível curar muitas doenças pela implantação de células, tecidos ou órgãos saudáveis de um indivíduo para outro. 1.1 Visão Geral Os transplantes podem ser realizados através do próprio tecido do paciente (autoenxertos; p. ex., osso, medula óssea e enxertos de pele, tecido de um doador geneticamente idêntico, tecido de doador geneticamente diferente e raramente, enxertos de espécies diferentes. Os tecidos que podem ser transplantados são, células [como para células-tronco hematopoiéticas (transplantes de CTH), transplantes de linfócito e transplantes de células das ilhotas pancreáticas], partes ou segmentos de um órgão (como no transplante de lobo pulmonar ou hepático e enxertos de pele), órgãos inteiros (como em transplantes de coração, transplantes de rim, transplantes da mão/face e transplantes uterinos) e tecidos (p. ex., enxertos de tecidos compostos, córneas). Estes podem ser enxertados em um local anatômico normal (ortotópico; p. ex., transplantes de coração) ou anormal (heterotópico; p. ex., transplante do rim na fossa ilíaca). Quase sempre, realiza-se transplante para substituir ou restaurar a função de um órgão alvo enfermo em estágio terminal, restaurando assim uma função essencial e melhorando a sobrevida do paciente. Entretanto, alguns procedimentos (p. ex., transplante de mãos, laringe, útero, língua, face) melhoram a qualidade de vida, mas não melhoram a sobrevida e têm riscos significativos relacionados à cirurgia e imunossupressão. Alguns desses procedimentos são altamente especializados e realizados com pouca frequência, mas não são mais considerados experimentais. O transplante clínico utiliza aloenxertos de doadores que ● Vivem e se relacionam com o paciente ● Vivem e não se relacionam com o paciente ● Falecido Doadores vivos geralmente são utilizados para os transplantes de rim e de células tronco hematopoiéticas e, raramente, nos transplantes segmentares de fígado, pâncreas e pulmão. A
2.1 MHC E HLA
O complexo principal de histocompatibilidade, ou MHC, é uma grande região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados. É a região mais densa de genes do genoma dos mamíferos e possui importante papel no sistema imune, auto-imunidade e no sucesso reprodutivo. Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos externos, MHC, estão localizados no braço curto do cromossoma 6, nos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular A sigla HLA é uma abreviatura originada da língua inglesa (Human Leucocyte Antigen), e significa antígeno leucocitário humano. Formam um grupo especial de proteínas localizadas na superfície de quase todas as células do corpo humano. As moléculas do MHC que apresentam antígeno dividem-se em 2 classes principais: ● Moléculas do MHC classe I ● Moléculas do MHC classe II Moléculas do MHC classe I estão presentes como glicoproteínas de transmembrana na superfície de todas as células nucleadas. As moléculas intactas classe I são formadas por uma cadeia alfa pesada ligada a uma molécula de beta-2 microglobulina. A cadeia pesada consiste em 2 domínios de ligação de peptídeo, um domínio tipo imunoglobulina (Ig) e uma região que atravessa a membrana com um prolongamento no citoplasma. A cadeia pesada da molécula de classe I é codificada por genes nos lócus HLA-A, HLA-B ou HLA-C. Células T que expressam moléculas CD8 reagem às moléculas do MHC classe I. Esses linfócitos geralmente têm uma função citotóxica, sendo necessário que sejam capazes de reconhecer qualquer célula infectada. Como todas as células nucleadas expressam moléculas MHC da classe I, todas as células infectadas podem agir como uma CAA para células T CD8 (CD8 se liga na região não polimórfica da cadeia pesada de classe I). Alguns genes MHC da classe I codificam moléculas MHC não clássicas, como HLA-G (que pode ter um papel na proteção do feto contra a resposta imunitária materna) e HLA-E (que apresenta peptídeos para certos receptores nas células NK). As moléculas MHC da classe II geralmente encontram-se nas células apresentadoras de antígenos “profissionais” (células B, macrófagos, células dendríticas e células de Langerhans), no epitélio tímico e ativadas nas células T ativadas (mas não nas células T em repouso); a maior parte das células nucleadas podem ser induzidas a expressar MHC da classe
II pelo IFN gama. [As moléculas MHC da classe II são formadas de 2 cadeias polipeptídicas [alfa (α) e beta (β)]; cada cadeia possui um domínio de ligação do peptídeo, um domínio tipo imunoglobulina e uma região que atravessa a membrana com prolongamento no citoplasma. Ambas as cadeias polipeptídicas são codificadas por genes nas regiões HLA-DP, HLA-DQ ou HLA-DR do cromossomo 6. As células T reativas às moléculas classe II expressam CD4 e são geralmente células T auxiliares. A região do MHC classe III do genoma codifica algumas moléculas importantes no processo inflamatório, como componentes do sistema complemento C2, C4 e fator B, fator de necrose tumoral (FNT)-alfa, linfotoxina alfa, linfotoxina beta e três proteínas de choque térmico. 2 .2 Compatibilidade do tecido Na triagem pré-transplante, os receptores e doadores são testados para antígenos leucocitários humanos [ALH; também chamados de complexo de histocompatibilidade principal (CHP)] e antígenos ABO. Apenas os receptores irão fazer a pré-sensibilização aos antígenos do doador. Os seguintes transplante geralmente são feitos de urgência, muitas vezes antes da conclusão da tipagem do HLA e, assim, o papel da compatibilidade desses órgãos não está bem estabelecido: ● Coração ● Fígado ● Pâncreas ● Pulmão A tipagem de HLA dos linfócitos de sangue periférico e dos linfonodos é utilizada para parear os determinantes mais importantes conhecidos de histocompatibilidade no doador e no receptor. Mais de 1.250 alelos determinam os 6 antígenos HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, - DR), portanto, a compatibilidade é um desafio. O pareamento do maior número possível de antígenos HLA aumenta significativamente a sobrevida funcional dos enxertos de doadores relacionados de rins e doadores de células-tronco hematopoiéticas; o pareamento de HLA também melhora a sobrevida, apesar de ser muito menor, em razão das múltiplas diferenças de histocompatibilidade não detectadas. O excelente tratamento imunossupressor expandiu a elegibilidade aos transplantes; as incompatibilidades de HLA não desqualificam automaticamente o paciente para o transplante porque a terapia imunossupressora se tornou mais eficaz.
Em geral, essa triagem inclui a história e testes para ● Citomegalovírus (CMV) ● Vírus Epstein-Barr ● Vírus da hepatite B ● Vírus da hepatite C ● Herpes simplex virus (HSV) ● HIV ● Mycobacterium tuberculosis ● Vírus da varicela-zóster ● Vírus do Nilo Ocidental, se há suspeita de exposição Achados positivos podem exigir tratamento antiviral pré ou pós-transplante (p. ex., para infecção por CMV, hepatite B ou hepatite C) ou tratamento antituberculose, ou, no caso de infecção ativa, contra indicar o transplante até que a infecção seja controlada (p. ex., se HIV com aids for detectado). Contraindicações do receptor ao transplante Contraindicações absolutas ao transplante incluem: ● Infecção clinicamente ativa, possivelmente com exceção de infecção no receptor se ela estiver limitada ao órgão a ser substituído (p. ex., abscessos de fígado) ● Câncer (exceto carcinoma hepatocelular confinado ao fígado, câncer de pele não melanoma e certos tumores neuroendócrinos) ● Compatibilidade cruzada positiva identificada por testes linfocitotóxicos As contraindicações relativas são: ● Idade > 70 anos ● Mau estado funcional ou nutricional (inclusive obesidade grave) ● Infecção pelo HIV ● Insuficiência de vários órgãos Fatores psicológicos e sociais também desempenham um papel importante no sucesso do transplante. Por exemplo, pessoas com um transtorno por uso de substâncias ou aqueles psicologicamente instáveis têm menor possibilidade de seguir o esquema necessário por toda a vida dos tratamentos e consultas de acompanhamento. As decisões de elegibilidade dos pacientes com contraindicações relativas diferem em cada centro médico. A infecção pelo HIV não é mais considerada uma contraindicação absoluta
porque antivirais e imunossupressores geralmente são bem tolerados e eficazes nos receptores de transplante que necessitam deles. 3 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA REJEIÇÃO Em transplantações clínicas, podem ocorrer três tipos principais de rejeição: hiperaguda, aguda e crônica. Independentemente do tipo de rejeição, sinais de perigo incluem febre, sintomas febris, hipertensão, edemas ou aumento súbito de peso, mudança no ritmo cardíaco, falta de ar e dor e sensibilidade no local do transplante. 3.1 Rejeição hiperaguda Ocorrendo minutos ou dias após a transplantação, a rejeição hiperaguda deve-se à reação dos anticorpos IgG contra a classe I HLA no órgão transplantado. A função do órgão perde-se como resultado da deposição de anticorpos, ativação do complemento e destruição vascular. Os transplantes renais são muito susceptíveis à rejeição hiperaguda. Atualmente, este tipo de rejeição pode ser prevenido detectando o anticorpo com cross-matching simples antes da transplantação. 3.2 Rejeição aguda A rejeição aguda é a mais comum, ocorrendo frequentemente nos primeiros 6 meses após a transplantação. Após 6 meses, o corpo adapta-se ao novo órgão e a rejeição aguda é menos provável. Este tipo de rejeição é mediado por linfócitos T. que infiltram o allograft, sofrem expansão clonal e causam destruição de tecidos 3.3 Rejeição crônica Rejeição crônica é o termo usado quando a função do allograft se vai lentamente deteriorando, existindo evidências histológicas de hipertrofia e fibrose. Pode ocorrer em todos os tipos de transplante de órgãos. Em transplantes do coração, manifesta-se tal como uma doença da artéria coronária; em transplantes do pulmão, como bronchiolitis obliterans e em transplantes renais como fibrose intersticial progressiva, atrofia tubular e isquemia glomerular. O fígado parece ser menos afectado pela rejeição crônica, mas quando ocorre, perde-se epitélio biliar, levando eventualmente a hyperbilirubinemia e falha no funcionamento do transplante
4.5 Imunoglobulinas imunossupressoras Exemplos são ● Globulina antilinfocitária (ALG) ● Globulina antitimócitos (ATG) Ambas são frações de antissoros de animais direcionados contra células humanas: ● Linfócitos: globulina antilinfocitária ● Células do timo: globulina antitimocítica Globulina antilinfocitária e globulina antitimocítica suprimem a imunidade celular e preservam a imunidade humoral. Podem ser utilizadas em associação com outros imunossupressores para permitir a redução das doses desses fármacos para doses menos tóxicas. A utilização de globulina antilinfocitária e globulina antitimocítica para controle de episódios agudos de rejeição melhora a taxa de sobrevida dos enxertos; a utilização na ocasião do transplante pode diminuir a incidência de rejeição e permitir o início mais tardio de ciclosporina, reduzindo assim sua toxicidade. A utilização de frações altamente purificadas de soro reduziu muito a incidência de efeitos diversos (p. ex., anafilaxia, doença do soro, glomerulonefrite induzida por antígeno- anticorpo). 4.6 Anticorpos monoclonais (mAbs) Anticorpos monoclonais direcionados contra as células T fornecem maior concentração de anticorpos anticélulas T e menos proteínas séricas irrelevantes do que globulina antilinfocitária e globulina antitimocítica. Anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-2 inibem a proliferação de células T por meio do bloqueio da IL-2, secretada pelas células T ativadas. Basiliximabe, um anticorpo anti-receptor da IL-2 humanizado e o único anticorpo anti-receptor de IL-2 ainda disponível, é utilizado para o tratamento da rejeição aguda ao transplante de rim, fígado e intestino delgado; também é usado para terapia imunossupressora adjuvante no momento do transplante. O único efeito adverso relatado é anafilaxia, mas um aumento no risco de doenças linfoproliferativas não pode ser excluído. 4.7 Tabela de fármacos
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
NORONHA, Irene de Lourdes. Análise dos mecanismos celulares e imunológicos envolvidos na rejeição ao aloenxerto em transplante de órgãos. 2002. Tese (Livre Docência) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2002.. Acesso em: 08 out. 2023. MARTIN HERTL Visão Geral dos Transplantes, ago. 2022. Disponível em: Visão geral dos transplantes - Imunologia; distúrbios alérgicos - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com) Acesso em: 08 out. 2023. PETER J. DELVES Sistema de antígeno leucocitário humano (HLA), set. 2021. Disponível em: Sistema de antígeno leucocitário humano (HLA) - Imunologia; distúrbios alérgicos - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com) Acesso em: 08 out. 2023. PETER J. DELVES Sistema de antígeno leucocitário humano (HLA), set. 2021. Disponível em: Sistema de antígeno leucocitário humano (HLA) - Imunologia; distúrbios alérgicos - Manuais MSD edição para profissionais (msdmanuals.com) Acesso em: 08 out. 2023.
