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Trabalho de Farmacologia
Medicina Veterinária – 4º Período
Tema: Fármacos Antiepiléticos
Equipe:
- Amanda Soares Couvo
- Gabriela Aparecida Da Silva
- Stella Gouveia Botelho
- Luana Paula Fonseca
Epilepsia
Antigamente, definia-se epilepsia como a recorrência de crises sem um processo ativo no cérebro. Atualmente a definição segue a mesma preconizada para seres humanos, assim, quando o paciente apresentar recorrência das crises devido a uma lesão anatômica no cérebro, como por exemplo, um tumor cerebral, denomina-se epilepsia sintomática. Se as crises forem causadas por uma alteração estrutural, mas sem confirmação do diagnostico denomina-se epilepsia idiopática, quando não se encontra a causa para tais crises convulsivas. As convulsões são o resultado clinico da descarga neuronal excessiva e rápida no cérebro, elas são classificadas como primárias (genéticas) ou secundarias (adquiridas) e como generalizadas ou focais.
As convulsões generalizadas são muito mais comuns nos pequenos animais, sendo assim a incidência é maior nos cães do que nos gatos. No cão, a forma mais comum de epilepsia é de convulsões tônico-clônicas generalizadas, ou grande mal. A epilepsia e outros distúrbios convulsivos do sistema nervoso central (SC) no cão podem ser causados por uma lesão orgânica adquirida, como tumor cerebral, traumatismo craniano, toxicose, desequilíbrio eletrolítico, hipoglicemia, insuficiência renal ou doença hepática (adquirida ou secundária, epilepsia) ou pode ser genética ou hereditária (epilepsia "verdadeira", idiopática ou primária). Um gene autossômico associado a um supressor ligado ao sexo no cromossoma X pode explicar a maior incidência de convulsões nos cães machos. Estado epiléptico refere-se à falha do paciente para recuperar um estado alerta normal entre ataques tônico- clônicos repetidos ou episódios que durem, no mínimo, 30 minutos. O estado epiléptico convulsivo ou tônico- clônico é uma emergência clínica na qual as atividades convulsivas devem terminar com o tratamento pelos agentes anticonvulsivantes. Nos humanos, não se deve deixar que as convulsões epilépticas persistam por mais de 60 minutos, para que sejam evitadas a lesão grave e permanente ou a morte. Quanto mais tempo persistir uma convulsão epiléptica, maior a incidência de mortalidade e morbidade. Qual a diferença entre convulsão e epilepsia?
dono deverá entender que a epilepsia é um problema de saúde crónico e que é difícil prever o seu prognóstico. Será necessário, da parte do dono, um compromisso emocional, econômico e um investimento do seu tempo para se conseguirem obter resultados favoráveis. Recomenda-se que os proprietários anotem em um calendário as frequências das crises, o número de convulsões por período e a duração das mesmas, auxiliando assim o profissional a avaliar o sucesso ou não da terapia utilizada. De forma ideal, utiliza-se apenas um fármaco antiepiléptico para evitar interações farmacológicas e por forma a facilitar a administração por parte do dono. Se as crises persistirem ou os pacientes apresentarem efeitos colaterais, devem-se ajustar as doses ou fazer a determinação sérica desse medicamento. Quando há persistência da sintomatologia, substitui-se a medicação ou associa-se outro anticonvulsivante, se houver controle parcial do quadro convulsivo com crises brandas em intervalos longos pode-se associar a flunarizina ao barbitúrico, se as crises persistirem com uma intensidade maior pode-se utilizar o brometo de potássio. Cães resistentes a esses medicamentos poderão receber medicamentos mais novos disponíveis no mercado, como o gabapentina ou o topiramato. As crises uma vez controladas por mais de 6 meses, pode- se retirar, de forma gradativa o medicamento utilizado e só retornar à dose inicial se houver recidiva das crises.
Diagnóstico
Exames para diagnosticar a epilepsia em cães e gatos, para identificar o problema é preciso realizar exames que diagnosticam a epilepsia em cães e gatos. Dentre os mais comuns estão: Exame clínico: Nessa etapa, além de ser feita uma avaliação física do animal como olhar o fundo dos seus olhos, será feito o levantamento do seu histórico e análise de comportamento por meio do relato do tutor. Exames de sangue e urina: Por meio da coleta dos exames de sangue e urina são feitas as análises laboratoriais que visam identificar algum tipo de alteração. Exames de imagem: Podem ser feitas radiografias, ressonância magnética, encefalogramas que permitem visualizar órgãos internos e detectar se existe alguma anomalia.
Fracasso na terapia anticonvulsivante
Vários são os fatores que contribuem para o fracasso no uso de medicamentos anticonvulsivantes. Em primeiro lugar, devese verificar o tipo de convulsão para a escolha do medicamento adequado. A seguir, observam-se a eficiência da posologia e os níveis séricos do medicamento no paciente avaliado. Muitas vezes ocorre a utilização de doses subclínicas, que, além de não controlarem as crises, podem, ao contrário, favorecer as
enzimático, aumentando sua própria eliminação, que pode variar entre 30 e 102 h nesta espécie. INDICAÇÃO: Convulsões generalizadas e focais, ou quando o custo da terapia é um fator a ser considerado, pois é um medicamento de baixo custo. DOSE: A dose recomendada para cães é de 2 a 6 mg/kg a cada 12 h, ao passo que para gatos é de 1 a 5 mg/kg a cada 12 h. O fenobarbital aplicado por via intravenosa pode demorar de 20 a 30 min até que se consiga o efeito anticonvulsivo. Se associado ao Diazepam por via intravenosa, deve-se administrar o fenobarbital por via intramuscular, o que evita a depressão respiratória e cardiovascular. EFEITOS COLATERAIS: Os principais efeitos colaterais produzidos pelo fenobarbital são sedação, hiperatividade paradoxal, poliúria, polidipsia e polifagia. Ocorre alteração hepática, se as concentrações plasmáticas estiverem próximas do nível terapêutico máximo, pode ser uma sequela potencialmente letal do tratamento a longo prazo. Brometo de Potássio O brometo de potássio era utilizado em seres humanos desde o século 19, e foi abandonado por ter vários efeitos colaterais nesta espécie. Na Medicina Veterinária, foi introduzido para uso em cães, sem os efeitos colaterais encontrados nos humanos. Mostrou-se um produto eficaz, diminuindo a frequência das crises convulsivas até
o seu controle total. Este medicamento não promove a indução enzimática e nem interage com nenhum outro medicamento. A meia vida desse medicamento é de aproximadamente 16,5 dias e sua eliminação é de 25 dias. Em virtude da meia vida longa deste medicamento, pode-se utilizá-lo 1 vez ao dia. A administração é feita na concentração de 220 mg por cada mℓ de água. INDICAÇÃO: Tem sido utilizado com sucesso em cães que apresentam convulsões generalizadas refratárias a outros medicamentos ou que desenvolveram hepatopatia pelo uso dos mesmos. DOSE: Preconiza-se a dose de 22 a 40 mg/kg 1 vez/dia ou dividida em duas tomadas, utilizada como medicação única ou associada a outros anticonvulsivantes, como o fenobarbital. Em gatos pode ser utilizado na dose de 30 mg/kg/dia. EFEITOS COLATERAIS: O brometo de potássio apresenta como efeito colateral mais frequente ataxia locomotora, principalmente com os membros pélvicos, que desaparece com a redução da dose. Pode desenvolver-se quadro de dermatite alérgica em pacientes com histórico de atopia. Em alguns animais o brometo de potássio pode promover aumento nos níveis séricos de potássio, principalmente quando ocasionados por distúrbios renais. Em gatos, 35 a 42% destes animais podem desenvolver pneumonite. Primidona
limita o espraiamento da atividade das convulsões, e se a convulsão ocorrer, não será grave. Após ingestão oral, a fenitoína é absorvida lentamente, distribuindose por todos os tecidos. Aproximadamente 90% da substância ligamse às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A ligação fracionada dos tecidos, incluindo o cérebro, é quase a mesma do plasma. Menos de 5% do medicamento são eliminados pelos rins sem alteração e o restante é biotransformado, principalmente pelo sistema reticulo endoplasmático do fígado, cujo principal metabólito, o parahidroxifenílico, é inativo. A meiavida deste medicamento é de 4 h no cão e de 24 a 108 h no gato. Indicação: Convulsões generalizadas e focais; raramente utilizada em cães e não recomendada em gatos. Cães que apresentam efeitos colaterais causados pelos outros medicamentos ou refratários aos mesmos ou, ainda, cães de trabalho ou utilizados em espetáculos, nos quais a sedação pode ser um efeito colateral indesejado. Não se recomenda a utilização da Fenitoína pela via parenteral em cães, como utilizada em seres humanos. Benzodiazepínicos Dentre as várias substâncias deste grupo, as mais utilizadas em animais são o Diazepam, o clonazepam e o Clorazepato dipotássico. Os demais Benzodiazepínicos
praticamente não são utilizados e, quando substituem o Diazepam, apresentam praticamente os mesmos efeitos. Os benzodiazepínicos aumentam a inibição sináptica mediada pelo GABA. O receptor para benzodiazepínico é uma parte integrante do receptor GABA. Diazepam É absorvido por via oral, rapidamente biotransformado pelo fígado em vários metabólitos predominantemente ativos, o principal metabólito do Diazepam, o N- desmetildiazepam, é um pouco menos ativo que o medicamento original e pode funcionar como agonista parcial. Tanto o Diazepam quanto o N-desmetildiazepam são lentamente hidroxilados em outros metabólitos ativos como o Oxazepam. A meia vida plasmática do Diazepam é de 1 a 2 dias, enquanto a do N- desmetildiazepam é de cerca de 60 h. Menos de 1% do medicamento é eliminado pelos rins de forma inalterada. Após administração por via intravenosa, o Diazepam penetra rapidamente no sistema nervoso central (SNC), sendo, por isso, o anticonvulsivante de eleição em caso de emergência. Indicação: Status epilépticos, convulsões generalizadas e focais, convulsões mioclônicas e crises de ausência. Não se utiliza o Diazepam como anticonvulsivante único em cães, pois desenvolve tolerância em 1 a 2 semanas. Em gatos mantém a sua eficácia, sendo o segundo medicamento de eleição, depois do fenobarbital.
Após a absorção é descarboxilado rapidamente no estômago e transformado em Ndesmetildiazepam, que é absorvido no intestino delgado. O Clorazepato dipotássico é indicado para uso em pacientes com convulsões refratárias a outros medicamentos. A tolerância aos efeitos anticonvulsivos do Clorazepato não parece desenvolverse tão rapidamente como com os outros benzodiazepínicos. Por outro lado, a meia-vida deste medicamento é tão curta que precisa ser administrado várias vezes ao dia para se ter o efeito desejado. Alguns autores recomendam a administração a cada 3 h, e observou-se que há desenvolvimento de dependência física tão grande que, quando retirado abruptamente, os cães podem apresentar convulsões levando até à morte. Quando utilizado em associação com o fenobarbital, tornase mais efetivo. Recomendam-se 2mg/kg 2 vezes/dia em cães, mantendo a mesma concentração terapêutica. A dose recomendada é de 2 a 6 mg/kg/dia, divididos em 2 a 3 doses, quando utilizado com o fenobarbital devese aumentar a dosagem. Também não existem relatos até o momento sobre a utilização em gatos. O principal efeito colateral produzido pelo Clorazepato é a sedação, alguns pacientes apresentam ataxia e sedação transitória. A hepatotoxicidade também é um efeito colateral em potencial. Carbamazepina
A Carbamazepina e a Fenitoína têm ação semelhante nos canais de sódio, ambas parecem produzir uma inibição diferencial de descargas de alta frequência no foco epiléptico e em suas adjacências, com pouco efeito na função neuronal normal. Uma outra ação provável está relacionada com descarga dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus, contribuindo assim para a ação anticonvulsivante deste medicamento. A Carbamazepina é absorvida lenta e irregularmente após administração oral. O medicamento se distribui para todos os tecidos, com 75% ligandose às proteínas plasmáticas, e a concentração no liquor é semelhante à concentração livre no plasma. A Carbamezepina é biotransformada no fígado, cujo principal metabólito, 10,11epóxido, é ativo quanto o medicamento original. Tanto a Carbamazepina quanto este metabólito são biotransformados no fígado e eliminados através dos rins. A meiavida plasmática varia de 10 a 20 h, quando utilizada como medicamento único, quando associada à Fenitoína ou ao Fenobarbital, a meiavida é reduzida para 9 a 10 h. Dose: Em cães, recomendase 4 a 10 mg/kg/dia, divididos em 2 a 3 vezes, podendo ser associada ao Fenobarbital. Em gatos a Carbamazepina foi utilizada na dose de 25 mg,2 vezes/dia. Efeitos colaterais: A administração de Carbamazepina pode produzir sedação, nistagmo, vômitos e hepatopatia. Ácido valproico
da excitabilidade do neurônio. Até o momento não há nenhuma evidência clínica para a sua indicação como medicamento anticonvulsivante em animais, embora nossa experiência clínica tenha mostrado ser útil como medicamento suplementar, na dose de 1,25 a 10 mg/animal, 2 vezes/dia, em cães ou gatos apresentando crises convulsivas isoladas e pouco frequentes. Gabapentina É um aminoácido sintético muito semelhante ao GABA, mas, ao contrário do próprio GABA, ultrapassa a barreira cerebral rapidamente. Esta substância química tem o seu espectro de ação similar ao da Carbamazepina e ao da Fenitoína, possui características farmacocinéticas que favorecem seu uso, como o fato de não ser biotransformada em seres humanos, ser bem tolerada e ter pouca interação com outros anticonvulsivantes. Em cães, a Gabapentina sofre biotransformação hepática parcial, sendo 30% transformadas em Nmetil- gabapentina, mas não ocorre indução apreciável de enzimas microssomais hepáticas. A absorção intestinal depende do sistema transportador de aminoácidos, mostrando propriedade de saturabilidade, o que indica que o aumento da dose não aumenta a quantidade absorvida. Em cães, a meiavida é de cerca de 2 a 4 h, requerendo administração frequente para alcançar o nível sérico ideal.
Indicação e dose: Recomendase a utilização de terapia complementar na dose de 10 a 20 mg/kg 3 vezes/dia. Em gatos, foi utilizada na dose de 5 a 10 mg/kg 2 vezes/dia, mas não há informações da sua eficácia e segurança quando do uso crônico nessa espécie. Efeitos colaterais: Sedação é o efeito colateral primário da Gabapentina. Felbamato É um anticonvulsivante utilizado em pacientes epilépticos humanos como medicação única ou em associação com outros medicamentos antiepilépticos. Age como antagonista direto nos receptores do neurotransmissor excitatório, glutamato. No Brasil o Felbamato não é comercializado e no exterior é encontrado como Felbatol™, em apresentação de solução oral (600 mg/mℓ) e em comprimidos de 400 e 600 mg. Indicação e dose: Em cães, é utilizado para controle de crises parciais; a vida média do Felbamato está em torno de 5 a 8 h e a dose oral recomendada é de 15 a 60 mg/kg, 3 vezes/dia. É um fármaco pouco utilizado em Medicina Veterinária devido aos seus efeitos colaterais, à interação com outras substâncias e ao alto custo. Quando associado ao fenobarbital, devemse monitorar os níveis séricos deste último, uma vez que há interação destes medicamentos. Efeitos colaterais: os efeitos colaterais mais importantes são discrasias sanguíneas e hapatopatias. Recomendase a
ℓ. Apresenta estrutura química semelhante à do piracetam farmacológicas diferentes, inibindo as convulsões parciais e tônico clônicas secundárias. O mecanismo de ação do Levetiracetam é desconhecido. Esse medicamento possui absorção completa e rápida após administração oral, não apresenta biotransformação hepática e no cão 89% são eliminados de maneira inalterada pela urina. Indicação e dose: Utilizase o Levetiracetam como tratamento suplementar em cães com epilepsia refratária ao fenobarbital, brometo de potássio ou ambos. A dose recomendada é de 20 mg/kg, por via oral, 3 vezes/dia, podendo ser aumentada de 20 em 20 mg/kg até alcançar a eficácia. Esse medicamento também pode ser administrado por via parenteral na dose de 20 mg/kg, alcançando concentração sérica desejável em um período curto quando utilizada a via intravenosa e de 40 min quando da utilização pela via intramuscular. Efeitos colaterais: são descritos andar cambaleante, sialorreia, redução do apetite, vômitos e sedação. Zonisamida A Zonisamida (1,2benzisoxazol 3 metanossulfonamida) é um derivado da sulfonamida, originalmente desenvolvido para ser um antibacteriano e que, casualmente, demonstrou possuir propriedades antiepilépticas.
Não é comercializado no Brasil. O mecanismo de ação mais provável parece ser a inibição de canais de cálcio tipo T. Também causa a deflagração repetida e mantida dos neurônios da medula espinhal provavelmente pelo prolongamento do estado de inativação dos canais de sódio voltagem dependentes (semelhante à fenitoína e à carbamazepina). Após a administração oral, ocorre absorção quase que inteiramente da Zonisamida. Em cães, sua meia-vida de eliminação é de 15 a 20 h. A Zonisamida é predominantemente biotransformada pelo fígado e, quando administrada junto com o fenobarbital, há um aumento do clearance desse medicamento em aproximadamente 50% com redução da sua meiavida. O tratamento com a Zonisamida pode afetar a função tireoidiana, diminuindo os níveis séricos de tiroxina (T4) total, no entanto, os níveis de T4 livre e TSH (hormônio tireoestimulante) permanecem dentro dos valores de referência. A Zonisamida é também um inibidor fraco da anidrase carbônica, portanto, devese evitar sua utilização concomitante com outros inibidores dessa enzima. Indicação e dose: utilizase a Zonisamida para controle de crises parciais e generalizadas como monoterapia na dose de 5 mg/kg, 2 vezes/dia, ou como medicação adicional, na dose de 4 a 10 mg/kg, 2 vezes/dia, em cães. Efeitos colaterais: são sedação, ataxia, anorexia e inapetência, a ataxia e a sedação podem ser transitórias.
