TIPOS DE ENSAIOS CLÍNICOS: FASE 1,2,3 e 4, Trabalhos de Farmacologia

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CBM - UNICBE - JABOUR

CAMILA CAVALCANTI MARINS

BIOMEDICINA - MAT.

TIPOS DE ENSAIOS CLÍNICOS: FASE 1,2,3 e 4

RIO DE JANEIRO

CAMILA CAVALCANTI MARINS

TIPOS DE ENSAIOS CLÍNICOS: FASE 1,2,3 e 4

Rio de Janeiro

Trabalho a disciplina Farmacologia, do curso de Biomedicina com requisito para formação de Nota de Trabalho Individual (NTI). Professor (a): Joyce Mattos.

• INTRODUÇÃO ............................................................................................................
• DESENVOLVIMENTO ................................................................................................
• 1CONSIDERAÇÕES E DEFINIÇÕES PARA PESQUISA CLÍNICA ...........................
• 1.1 EM OUTRAS PALAVRAS PODEMOS DEFINIR COMO ......................................
• 1.2 COMO SÃO DESENVOLVIDOS? .........................................................................
• 1.3 O PROTOCOLO DE ESTUDO ..............................................................................
• 2 DIFERENTES TIPOS DE ENSAIO CLÍNICO ..........................................................
• 2.1 NUM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO ............................................................
• 2.2 EM ENSAIOS NÃO RANDOMIZADOS .................................................................
• 3 FASE DO ESTUDO CLINICO ...............................................................................
• 3.1 FASE PRÉ-CLÍNICA............................................................................................
• 4 FASE l ....................................................................................................................
• 4.1 TAMANHO DA AMOSTRA EM ESTUDOS CLÍNIOS E EXPERIMENTAIS ........
• ESTUDOS CLÍNICOS PORQUE ACHAM QUE SERÃO COBAIAS ........................ 5 MUITAS PESSOAS FICAM RELUTANTES E INSEGURAS EM PARTICIPA DE
• 5.1 OS DIREITOS DOS INDIVÍDUOS .......................................................................
• 6 FASE ll (ESTUDO TERAÊUTICO PILOTO) ..........................................................
• 7 FASE lll ..................................................................................................................
• 8 FARMACOECOECONOMIA ..................................................................................
• 9 VALOR DE USO ....................................................................................................
• 10 FASE IV ................................................................................................................
• 10.1 APÓS APROVAÇÃO PARA COMERCIALIZAÇÃO DO PRODUTO .................
• 10.2 FARMACOVIGILÂNCIA ....................................................................................
• CONCLUSÃO ...........................................................................................................
• REFERÊNCIAS .........................................................................................................

INTRODUÇÃO

Quando conduzimos um ensaio clínico com um medicamento, dividimos o processo em fases. Cada fase possui um objetivo, mas o importante é que a segurança deve estar sempre presente. O trabalho irá falar de todas essas fases, que são de sua importância para o profissional da área de biomedicina.

DESENVOLVIMENTO

1CONSIDERAÇÕES E DEFINIÇÕES PARA PESQUISA CLÍNICA

Estudo Clínico Os ensaios clínicos com agentes farmacológicos constituem uma etapa necessária para o desenvolvimento de qualquer novo fármaco, ou então para se acrescentar novas indicações à aplicação de fármacos já existentes. Nas etapas iniciais do desenvolvimento de um dado fármaco, estudos químicos, físicos, biológicos, microbiológicos, farmacológicos, toxicológicos e de outros tipos são conduzidos sobre tecidos vivos (estudos in vitro) ou animais de laboratório (estudos in vivo). Esses são os chamados ensaios pré-clínicos (ainda não clínicos), que visam estabelecer e avaliar (por meio de métodos científicos) a eficácia e segurança de fármacos ainda experimentais. Entretanto, nessa fase inicial de experimentação dos fármacos, tais estudos não podem, e nem pretendem, fornecer informações confiáveis sobre como esses fármacos experimentais agirão nos seres humanos, já que o organismo humano difere muito de meras células em cultura ou do organismo de animais experimentais. Tal diferença se expressa no comportamento farmacocinético do composto em desenvolvimento, ou então já no nível dos sistemas orgânicos (sistema digestivo, nervoso, respiratório, etc.), quando estes respondem de forma diferente à exposição ao fármaco experimental. Assim sendo, torna-se necessário desenvolver ensaios clínicos em seres humanos, utilizando os fármacos ainda em investigação. Então, o que vem a ser o ‘ensaio (ou estudo) clínico com um agente farmacológico‘? Define-se um ensaio clínico, como uma investigação sistemática

de participantes, admitidos no estudo), com base num Consentimento Informado (Informed Consent – IC) voluntário, a ser obtido após a explicação detalhada do estudo. Quando dado por escrito (como é o caso na grande maioria dos estudos clínicos), esse consentimento é representado por um formulário, o Termo deConsentimento Livre e Esclarecido – TCLE (Informed Consent Form – ICF), que precisa ser assinado e datado individualmente, pelos sujeitos participantes do estudo e pelo Investigador. Todo ensaio clínico deve ser cientificamente consistente e descrito previamente ao seu início, em um protocolo clínico detalhado expresso de forma clara. A avaliação da razão risco/benefício do estudo, bem como a revisão e aprovação do respectivo protocolo e outros documentos relevantes, são responsabilidade do Comitê de Ética em Pesquisa – CEP (Institutional ReviewBoard/Independent Ethics Committee – IRB/IEC). Esse comitê é um grupo deliberativo composto por integrantes da comunidade (médicos não envolvidos no estudo, pacientes idem, pessoal administrativo, etc.) na qual o estudo será desenvolvido; ele tem poder para aprovar o estudo e respectiva documentação, endossando assim sua implementação; podendo também, é claro, bloquear o estudo condicionalmente ao requerer modificações ou emendas ao seu protocolo, ou então definitivamente, quando inviabiliza por completo a implementação do estudo. Um estudo clínico pode ser iniciado somente após sua revisão e aprovação pelo CEP. 1.3 O PROTOCOLO DE ESTUDO É um documento por escrito que define todo o planejamento do projeto. Ele descreve entre outros aspectos, itens tais como:

1. Países que participarão do estudo, número de pacientes que serão incluídos no estudo;
2. Critérios de inclusão e exclusão para a seleção dos participantes. Por exemplo: mulheres, de idade superior a 18 anos, portadoras de câncer de mama, que não estejam grávidas nem amamentando, etc.
3. Número de consultas que serão realizadas. Por exemplo: uma consulta a cada 15 dias durante 6 meses.

4. Os exames que serão realizados e com que freqüência. Por exemplo: o paciente realizará exame de sangue (hemograma) a cada 15 dias; RX de tórax a cada 2 meses, etc.
5. A medicação que será estudada, a dose, forma de administrar. Por exemplo: a paciente receberá o medicamento X por uma infusão intravenosa (na veia) a cada mês, durante 1 ano.
6. Os possíveis efeitos colaterais do medicamento e o que o investigador deve fazer para contornar (tratar) estes efeitos e até mesmo quando ele deve interromper o tratamento com o medicamento do estudo.
7. A duração do estudo, ou seja, por quanto tempo o projeto acontecerá.

2 DIFERENTES TIPOS DE ENSAIO CLÍNICO

 Um estudo piloto tem o objetivo de obter dados preliminares importantes (tais como a possibilidade de se conduzir estudos similares, mas numa população maior de sujeitos; ou o tamanho da amostra e poder estatístico desses futuros estudos, etc.) para o planejamento de futuros ensaios com o respectivo fármaco experimental.

2.1 NUM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO

Os sujeitos são alocados randomicamente (ao acaso) aos grupos de tratamento ou ‘braços do estudo’. Para isso, usa-se um procedimento qualquer de randomização (por exemplo, um software, uma tabela predefinida, sorteio, etc.). Dessa maneira, todos os sujeitos participantes do ensaio terão, rigorosamente, a mesma probabilidade de receber o fármaco experimental ou aquele que corresponde ao controle do estudo (nos estudos clínicos controlados por placebo*, o agente de controle será placebo; nos demais estudos clínicos controlados, o agente de controle será um fármaco comparador). *placebo = simulação de medicamento que não contém qualquer substância química ou medicinal, podendo apenas influenciar psicologicamente o indivíduo que o toma. Num estudo clínico, o placebo é uma forma farmacêutica sem qualquer atividade, tomada pelos pacientes do grupo controle e com aparência idêntica àquela da(s)

Nos estudos cruzados (crossover studies), cada paciente recebe ambos os fármacos comparados (usualmente, numa sequência de tratamentos estabelecida de forma randômica). Um estudo clínico pode ser desenhado como um ‘estudo aberto’ (open study), no qual todas as partes envolvidas (médicos e pacientes) têm conhecimento sobre qual fármaco está sendo administrado a cada indivíduo participante; ou então, pode-se ter um desenho de ‘estudofechado’ (blinded study), no qual apenas uma das partes envolvidas (estudo simples cego ousingle blind study), ou mais delas, por exemplo duas (estudo duplo cego ou double-blind study) ou todas as partes envolvidas (full- blind study) no estudo clínico, desconhecem a designação de tratamento aos diferentes sujeitos. Um estudo prospectivo* é um ensaio no qual os sujeitos são divididos em grupos, que são expostos, ou não, ao fármaco sob investigação, antes da manifestação dos resultados esperados dessa intervenção. Em outras palavras, o fenômeno a ser observado no estudo se manifestaapós a intervenção do Investigador, como consequência ou não dela. Esse tipo de estudo propõe uma questão ou análise e, após a intervenção do Investigador, olha para a frente, para o tempo que ainda virá, em busca dos resultados dessa intervenção. prospectivo = que faz ver à frente (após a intervenção); concernente ao futuro. Em contraste, num estudo retrospectivo, o fenômeno a ser observado no estudo deve ter se manifestado antes do início do estudo. Em outras palavras, esse tipo de estudo propõe uma questão ou análise e, após a intervenção do Investigador (que pode ser representada apenas pela iniciativa de observar), olha para trás, para o tempo que já passou, em busca da resposta. Assim, o resultado de interesse já ocorreu ou deixou de ocorrer, na ocasião em que se inicia o estudo. Nos estudos retrospectivos, são usadas informações usualmente coletadas por razões outras que um ensaio clínico, tais como dados administrativos do hospital, registros médicos de pacientes, etc. *retrospectivo = que olha para trás; que se volta para o passado ou examina épocas anteriores à do estudo em questão. Dependendo do número de sítios (sites ou locais de pesquisa) onde um dado estudo clínico é conduzido conforme um mesmo protocolo, ele é chamado de estudo unicêntrico (single-center study ou estudo com um único

centro) ou estudo multicêntrico (multicenter study ou estudo com múltiplos centros). Um estudo é chamado Internacional (International), se for conduzido simultaneamente em mais de um país (e nesse caso, o estudo em questão será sempre multicêntrico e haverá tantos trâmites regulatórios para aprovação, quantos forem os países participantes). Um estudo de grupos paralelos (Parallel Group Study) é aquele que compara dois ou mais grupos de pessoas ao mesmo tempo; nesse caso, um ou mais desses grupos recebe o fármaco sob investigação e outro grupo funciona como grupo controle. Alguns estudos paralelos comparam diferentes tratamentos, sem incluir um grupo controle (esses ensaios são chamados de ‘estudos de grupos independentes’). Estudo de coorte (cohort study) é um estudo observacional*, no qual um grupo definido de pessoas (a coorte) é seguido ao longo do tempo. Os resultados que ocorreram em sujeitos pertencentes a sub-lotes dessa coorte (por exemplo, indivíduos que foram ‘expostos a doses diferentes’ do fármaco investigado) são comparados nesses estudos. *estudo observacional = Os estudos observacionais são conduzidos sem a ação do investigador; ele simplesmente observa e mede o objeto de estudo (os pacientes, as características da doença, etc.), sem intervir ou modificar qualquer aspecto do estudo. Os estudos observacionais podem ser analíticos ou descritivos. Os estudos descritivos têm como objetivo registrar a frequência de determinada condição clínica e verificar sua distribuição ao longo do tempo e no espaço (localidades diferentes). Já os estudos analíticos são os que buscam explicar a ocorrência de determinada condição clínica, procurando relacioná-la a um ou mais fatores (os chamados ‘fatores de risco’). Por outro lado, nos estudos experimentais, ou estudos de intervenção, existe uma ‘intervenção intencional’ do pesquisador sobre o objeto de estudo, seja pela exclusão, inclusão ou modificação de um determinado fator. Esses são estudos onde o investigador se faz as seguintes perguntas: ‘Determinada intervenção funciona? Ou então ‘Ela é melhor do que a outra intervenção do estudo?’. Portanto, podemos definir os estudos experimentais como sendo ‘testes’. Eles corresponderiam a uma comparação entre ‘fazer alguma coisa e não fazer nada’, ou entre ‘fazer alguma

3 FASE DO ESTUDO CLINICO

3.1 FASE PRÉ-CLÍNICA

Aplicação de nova molécula em animais, após identificada em experimentações in vitro como tendo potencial terapêutico  Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança  Mais de 90% das substâncias estudadas nesta fase, são eliminadas: não demonstram suficiente atividade farmacológica/terapêutica ou demasiadamente tóxicas em humanos  Atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável = passam à fase seguinte

4 FASE l

 Avaliação inicial em humanos (20 a 100) Tolerância em voluntários saudáveis:  Maior dose tolerável  Menor dose efetiva  Relação dose/efeito  Duração do efeito  Efeitos colaterais Farmacocinética no ser humano (metabolismo e biodisponibilidade). É o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias de um novo princípio ativo, ou nova formulação pesquisado geralmente em pessoas voluntárias. Estas pesquisas se propõem

estabelecer uma evolução preliminar da segurança e do perfil farmacocinético e quando possível, um perfil farmacodinâmico. 4.1 TAMANHO DA AMOSTRA EM ESTUDOS CLÍNIOS E EXPERIMENTAIS Hélio Amante Miot* Estudos investigativos clínico-epidemiológicos ou experimentais objetivam descrever fenômenos ou comparar o comportamento de variáveis em subgrupos de uma população. Para tanto, não se realiza o estudo de todo o universo populacional, usualmente porque não é acessível ou viável, porém, principalmente, porque não é necessário quando se dispõe de uma amostra representativa para a realização de inferências à população-alvo1,2. O planejamento amostral da pesquisa determina o dimensionamento numérico e também a técnica de amostragem (coleta/seleção) dos elementos de um estudo. É fundamental na elaboração do projeto, e seus problemas podem comprometer a análise final dos dados e interpretação dos resultados. O planejamento amostral adequado depende do conhecimento básico da estatística do estudo e do conhecimento profundo do problema investigado, a fim de que se possa unir a significância estatística dos testes ao significado clínico dos resultados1,3,4. A maior parte dos testes bioestatísticos pressupõe que a amostra estudada seja probabilisticamente representativa da população. Algumas amostras coletadas por conveniência, como a escolha de pacientes consecutivos de um ambulatório específico, podem não representar adequadamente toda a população do estudo. O pesquisador deve estar atento a possíveis vieses de seleção oriundos da disponibilidade de pacientes em amostragens consecutivas, já que a ampliação do tamanho amostral não corrige o efeito de amostras enviesadas. Além disso, estratégias de amostragens estratificadas não probabilísticas, por quotas, complexas (conglomerados, multiníveis ), por resposta voluntária, por saturação de variáveis, tipo “bola de neve” ou com sistemática de coleta não aleatorizada devem ser desenhadas, dimensionadas e analisadas com suporte de estatístico experiente. Neste texto serão discutidos princípios para cálculos do tamanho de amostras aleatórias simples4. A escolha da fração populacional que compõe a amostra do estudo implica que o pesquisador assuma certo grau de erro relacionado à estimativa dos parâmetros populacionais de cada variável, tal erro amostral é possível de

(coortes prospectivas e ensaios clínicos), por necessitarem do seguimento dos pacientes em função do tempo, podem ser penitenciados pela saída, desistência, perda, morte ou exclusão do indivíduo do estudo. É recomendável a correção do cálculo da amostra inicial para prever essas ocorrências, usualmente, aumenta-se a amostra em até 30%. Os pacientes perdidos (drop outs) devem ser estudados criteriosamente quanto as suas razões para saída e se apresentam diferenças quanto às principais variáveis em relação aos remanescentes no estudo, a fim de identificar fatores ligados aos drop outs. Quando mais de 30% dos pacientes incluídos perdem o seguimento, pode haver comprometimento da representatividade da amostra, independentemente da suficiência numérica dos casos. Desde que as conclusões de um estudo sejam generalizáveis apenas à população amostrada, é possível que a repetição do estudo em outros centros possa apresentar resultados diferentes que expressem a realidade da nova população pesquisada. Tais resultados podem, inclusive, extrapolar os limites do intervalo de confiança do parâmetro estimado primariamente, sem significar necessariamente falta de validade interna de nenhum dos dois estudos. Esse também é um dos riscos de se utilizar resultados de outros pesquisadores para o cálculo do tamanho amostral de uma população diferente. A análise preliminar da primeira fração dos casos (pré-teste) é extremamente recomendável, torna mais confortável a estimativa da amostra necessária para cada realidade e previne constrangimentos analíticos ao final do estudo12.

5 MUITAS PESSOAS FICAM RELUTANTES E INSEGURAS EM

PARTICIPA DE ESTUDOS CLÍNICOS PORQUE ACHAM QUE SERÃO

COBAIAS

Esta percepção é resultado do que aconteceu no passado, na época da Segunda Guerra Mundial, quando os médicos nazistas se utilizavam dos prisioneiros para realizar experimentos, sem que estes desejassem. As atrocidades realizadas naquela época resultaram em um importante documento de proteção a quem participa de pesquisa clínica: o Código de Nüremberg (1947). Este documento deixa claro que a participação em estudos clínicos DEVE ser voluntária e que o paciente pode deixar o estudo clínico a qualquer momento.

Na década de 90, o Japão, os Estados Unidos e alguns países da Europa realizaram uma conferência para discutir as regras para condução de estudos clínicos. Assim, estas regras seriam um padrão mundial. Esta “harmonização” conhecida como ICH (International Conference on Harmonization) gerou um documento, o GCP (Good Clinical Practice ou Boas Práticas Clínicas). Atualmente, investigadores do mundo inteiro devem seguir o GCP para a condução de estudos clínicos. Além das normas internacionais, os países têm leis próprias sobre pesquisas clínicas. No Brasil, em 1996, o Conselho Nacional de Saúde estabeleceu a principal regulamentação em pesquisa clínica, a Resolução 196/96 CNS/MS. Esta regulamentação estabelece a criação de CEPs e a criação da CONEP. Estas estruturas devem avaliar, aprovar e acompanhar os estudos. Este processo visa principalmente a proteção dos participantes de pesquisa. CEP - Comitê de Ética em Pesquisa. O CEP é formado por no mínimo sete (7) pessoas de diferentes formações e também por um representante de usuários. Na Resolução 196/96 podemos encontrar mais detalhes sobre este Comitê. Sobre o CEP, a Resolução 196/96 diz: “... deve garantir e resguardar a integridade e os direitos dos voluntários participantes nas referidas pesquisas”. CONEP - Comissão Nacional de Ética em Pesquisa. É uma Comissão do Conselho Nacional de Saúde - Ministério da Saúde que regulamenta a Pesquisa com Seres Humanos no Brasil. É composta por treze (13) membros titulares e treze (13) suplentes. Sobre a CONEP, a Resolução 196/96 diz: “Compete à CONEP o exame dos

7. INDENIZAÇÃO: o participante de pesquisa deverá se indenizado por qualquer dano que ocorra por causa do estudo.
8. RESSARCIMENTO: o participante de pesquisa será reembolsado de gastos em decorrência do estudo clínico (como transporte para realizar as consultas e exames previstos no protocolo). Não pode haver despesas pessoais para o participante de pesquisa em qualquer fase do estudo, incluindo exames e consultas.
9. ACESSO AO INVESTIGADOR E AO CEP (Comitê de Ética em Pesquisa): o participante de pesquisa deve saber quem é o investigador e qual é o CEP responsável pela avaliação do estudo. O participante de pesquisa deve ter a possibilidade de poder fazer contato com o CEP e com o pesquisador sempre que julgar necessário.
10. SALVAGUARDA DE INTEGRIDADE: isto quer dizer que a saúde do indivíduo vem em primeiro lugar. Nenhum estudo clínico deverá ser realizado caso possa prejudicar o participante de pesquisa, mesmo que seja altamente vantajoso para a ciência. O investigador deve interromper qualquer estudo clínico onde os riscos estejam sendo superiores aos benefícios.

6 FASE ll (ESTUDO TERAÊUTICO PILOTO)

Primeiros estudos controlados em pacientes, para demonstrar efetividade potencial da medicação (100 a 200)  Indicação da eficácia  Confirmação da segurança  Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações (Estudo Terapêutico Piloto) Os objetivos do Estudo Terapêutico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a segurança a curto prazo do princípio ativo, em pacientes afetados por uma determinada enfermidade ou condição patológica. As pesquisas realizam-se em

um número limitado (pequeno) de pessoas e frequentemente são seguidas de um estudo de administração. Deve ser possível, também, estabelecer-se as relações dose-resposta, com o objetivo de obter sólidos antecedentes para a descrição de estudos terapêuticos ampliados.

7 FASE lll

Estudos internacionais, de larga escala, em múltiplos centros, com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança (população mínima aprox. 800)  Conhecimento do produto em doenças de expansão  Estabelecimento do perfil terapêutico:  Indicações  Dose e via de administração  Contra-indicações  Efeitos colaterais  Medidas de precaução  Demonstração de vantagem terapêutica (ex: comparação com competidores)  Farmacoeconomia e qualidade de vida