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Incidência e importância
A icterícia é um dos sinais mais frequentes no período neonatal e apresenta-se como a co- loração amarelada da pele, esclera e membra- nas mucosas, indicando aumento da bilirrubina sérica com acúmulo de bilirrubina nos tecidos. A hiperbilirrubinemia não conjugada é definida como bilirrubina indireta (BI) na concentração igual ou superior a 2mg/dL, enquanto a hiperbi- lirrubinemia conjugada é considerada se a bilir- rubina direta (BD) foi superior a 1 mg/dL.1, A icterícia aparece em cerca de 60% dos recém-nascidos (RN) termos e 80% dos RN pré- -termos na primeira semana de vida. A manifes- tação clínica da hiperbilirrubinemia se desen- volve, geralmente, quando o nível ultrapassa 5 mg/dL e, na maioria das vezes, reflete uma adaptação, considerada fisiológica, do metabo- lismo da bilirrubina no período de transição fetal para a vida neonatal. Entretanto, algumas vezes, decorre de um processo patológico, podendo alcançar concentrações elevadas e ser lesiva ao cérebro, instalando-se o quadro de encefalopa- tia bilirrubínica que, ao exame anatomopatoló-
Hiperbilirrubinemia indireta
no período neonatal
Manual de Orientação
D e p a r t a m e n t o C i e n t í f i c o d e N e o n a t o l o g i a (2019-2021) Nº 10, 29 de Setembro de 2021 Departamento Científico de Neonatologia Presidente: Maria Albertina Santiago Rego Secretária: Lilian dos Santos Rodrigues Sadeck Conselho Científico: Alexandre Lopes Miralha, Danielle Cintra Bezerra Brandão, João Henrique Carvalho Leme de Almeida, Leila Denise Cesário Pereira, Lícia Maria Oliveira Moreira, Marynea Silva do Vale, Salma Saraty Malveira, Silvana Salgado Nader Relatoras: Danielle Cintra Bezerra Brandão, Cecília Maria Draque, Maria Fernanda Branco de Almeida
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal gico, caracteriza-se por coloração amarelada dos gânglios da base, denominada kernicterus .3, Quanto maior o nível sérico de bilirrubina in- direta, maior a chance do RN evoluir para encefa- lopatia bilirrubínica aguda, que se apresenta em RN de 35 semanas ou mais de idade gestacional (IG), inicialmente, com hipotonia e sucção débil, progredindo em três a quatro dias para hiperto- nia, opistótono, hipertermia, convulsões e choro agudo. Nessa fase, 70% dos RN podem evoluir para o óbito. Nos sobreviventes, ocorre melhora aparente até que, em período variável, aparecem as sequelas neurológicas: paralisia cerebral es- pástica, movimentos atetoides, distúrbios de de- glutição e fonação, deficiência auditiva grave e mental leve a moderada. Além desse quadro clás- sico, existe outra entidade denominada kernicte- rus sutil que se apresenta com alterações sutis do neurodesenvolvimento, cujo diagnóstico é retrospectivo, com história de hiperbilirrubine- mia neonatal e avaliação clínica criteriosa com achados característicos na ressonância magnéti- ca, descartando-se outras possíveis etiologias.^5 Os conceitos atuais de hiperbilirrubine- mia indireta seguem a seguinte nomenclatu- ra: “significante”, se a concentração de bilirru- bina total requer tratamento com fototerapia baseado na idade pós-natal e etiologia, geral- mente com níveis ≥12 mg/dL; “grave ou severa”, se bilirrubinemia total (BT) estiver próxima ao ní- vel de exsanguineotransfusão (EST) baseado na idade pós-natal e etiologia, tradicionalmente ≥20 mg/dL ou qualquer nível de BT associado à presença de sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda em fase inicial; “extrema”, se BT em nível de EST, BT ≥25 mg/dL ou qualquer valor de BT associado a sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda inicial ou intermediária.^4 Em revisão sistemática com a finalidade de calcular a incidência da hiperbilirrubine- mia grave, detectou-se, em média, 99 casos por 100.000 nascidos vivos (NV), com variação de 37 casos/100.000 NV na Europa a 6.678 ca- sos/100.000 NV na África.^4 Em países desenvol- vidos ocorre um caso de kernicterus para cada 40.000 a 150.000 NV, sendo a incidência bem mais elevada em países de baixa e média ren- das.4,6,7^ Embora, as doenças hemolíticas por in- compatibilidade Rh e ABO sejam as principais condições associadas à encefalopatia bilirru- bínica,^8 nos últimos 20 anos um grande núme- ro de casos tem sido relatado em RN próximos ao termo (35-36 semanas) ou RN termo (37- semanas), que recebem alta hospitalar antes de 48 horas de vida sem acompanhamento ade- quado do estabelecimento da lactação e aleita- mento materno, contribuindo para readmissões em leitos de hospitais pediátricos com elevados custos em saúde.^4 No Brasil, a situação epidemiológica da hi - perbilirrubinemia neonatal é desconhecida. De acordo com a população global estudada, 1% a 8% dos NV desenvolvem bilirrubine- mia ≥17 mg/dL.^9 Ao se considerar que no Bra- sil nascem perto de 3.000.000 de crianças ao ano, estima-se que entre 30.000 e 240.000 RN possam alcançar valores de bilirrubinemia ≥17 mg/dL, se não tratados adequadamente. Segundo o Ministério da Saúde, 3.011 óbitos in - fantis ocorreram nos últimos 15 anos, cuja cau- sa básica foi registrada como icterícia, hemólise ou kernicterus (Tabela 1),^10 ressaltando-se que para cada RN que evolui a óbito, vários sobrevi - vem com deficiência auditiva e sequelas neuro- lógicas irreversíveis, tornando-se um ônus para a família e o Estado. Apesar da hiperbilirrubinemia ocorrer em praticamente todo RN pré-termo, a encefalo- patia bilirrubínica aguda não exibe um padrão clínico característico, o que dificulta o seu diag- nóstico. Além disso, é difícil diferenciar a lesão do sistema nervoso central induzida pela bilir- rubina dos outros fatores que contribuem para tal lesão nessa faixa de idade gestacional.11,12^ Em especial, RN <32 semanas de idade gestacional não desenvolvem sinais clássicos de encefalo- patia bilirrubínica aguda devido à provável mie- linização incompleta dos neurônios. Há relatos de aumento de episódios de apneia com bradi- cardia e maior necessidade de suporte respira- tório e do uso de xantinas nas duas primeiras semanas de vida. O diagnóstico de encefalopa-
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal 12º dia de vida. O percentil 95 correspondeu à BT de 12 mg/dL entre o 3º e 5º dias de vida e de 8,5 mg/dL no 12º dia de vida (Figura 1). Os 223 RN caracterizaram-se por iniciar o aleitamento materno na primeira hora (66%) ou até a quarta hora (44%) após o parto, permanecer em aloja- mento conjunto enquanto hospitalizados e ma- mar em livre demanda. A perda máxima de peso foi de 5% entre 2º-3º dias de vida, com recupe- ração do peso ao nascer no 5º dia de vida, con- siderados valores médios. A alta hospitalar ocor- reu entre 48 e 72 horas.^13 Figura 1. História natural da bilirrubina total (BT) transcutânea em recém-nascidos de termo em aleitamento materno exclusivo. Fonte: Draque et al. Pediatrics. 2011;128:e565-71.^13 IMPORTANTE: O aparecimento de icterícia antes de 24-36 ho- ras de vida ou de níveis de BT ≥12 mg/dL, inde - pendentemente da idade pós-natal, alerta para a investigação dos fatores de risco para desen- volvimento de hiperbilirrubinemia significante em RN de termo e investigação etiológica. A hiperbilirrubinemia indireta é detectada na grande maioria dos RN ≤ 34 semanas, sendo mais intensa e prolongada quando comparada à do RN termo, com concentrações de BT entre 10 e 12 mg/dL no quinto dia de vida.11,12^ Quan- to menor a idade gestacional maior é o risco de complicações neurológicas relacionadas à hiper- bilirrubinemia.^12 Como a evolução da hiperbilirrubinemia in- direta e os fatores de riscos para a neurotoxici- dade diferem, sobretudo quando há diferenças marcantes de idade gestacional, a literatura con- sidera dois grupos de RN, os ≥35 semanas e os < 35 semanas, que serão abordados a seguir.
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Hiperbilirrubinemia indireta
em RN ≥ 35 semanas
1. Fatores de risco clínico-epidemiológicos A história, o exame físico e a evolução clínica permitem detectar a presença de fatores clínico- -epidemiológicos de risco associados ao desen- volvimento de hiperbilirrubinemia significante na primeira semana de vida.3,4^ Na Tabela 2 são apresentadas as principais condições que devem ser identificadas.14, Tabela 2. Fatores de risco epidemiológicos e clínico- laboratoriais identificados nas primeiras 48 horas após o nascimento para hiperbilirrubinemia (BT > 17 mg/dL) em RN > 35 semanas de idade gestacional.14, − Icterícia nas primeiras 24-36 horas após o nascimento − Incompatibilidade materno-fetal Rh (antígeno D), ABO ou antígenos irregulares − IG de 35, 36 e 37 semanas (independentemente do peso ao nascer) − Clampeamento de cordão umbilical 60 segundos após o nascimento − Aleitamento materno com dificuldade ou perda de peso > 7% em relação ao peso de nascimento − Irmão com icterícia neonatal tratado com fototerapia − Presença de céfalo-hematoma ou equimoses − Descendência asiática − Mãe diabética − Sexo masculino − BT sérica ou transcutânea na zona de alto risco (> percentil 95) ou intermediária superior (percentis 75 a 95) antes da alta hospitalar O aparecimento de icterícia nas primeiras 24-36 horas de vida alerta para a diagnóstico de doenças hemolíticas por incompatibilidade san- guínea materno-fetal ao antígeno D do sistema Rh, aos antígenos A ou B do sistema ABO ou aos antígenos eritrocitários irregulares. A incompatibilidade materno-fetal Rh alerta para a possibilidade de doença hemolítica por anticorpos maternos anti-D, que passam para o feto traduzindo-se em quadro clínico carac- terístico da destruição dos eritrócitos fetais D positivo. Após a destruição das hemácias, há li- beração de bilirrubina e monóxido de carbono. O feto desenvolve um mecanismo compensató- rio de produção de eritropoetina e eritrócitos com elevação dos reticulócitos e eritroblastos e intensa eritropoiese extramedular. Entretan- to, quando a destruição eritrocitária é muito intensa, a anemia se desenvolve. Além da ane- mia, observa-se um rápido aumento da bilirrubi- nemia nas primeiras horas após o nascimento e valores críticos de bilirrubina nos primeiros dias de vida. Em 25% dos RN ocorre hemólise leve com hiperbilirrubinemia mínima e discreta ane- mia e na metade dos casos evolui com anemia, hepatoesplenomegalia e hiperbilirrubinemia precoce, com possibilidade do desenvolvimen- to de encefalopatia bilirrubínica aguda, quando não tratada adequadamente. Na forma mais gra- ve da doença, a morte pode ocorrer intra-útero por hidropisia, ou em poucas horas após o nasci- mento. A contagem de reticulócitos pode atingir valores de 30-40% nos casos mais graves.1,3,4^ A gravidade do acometimento fetal é progressi- va nas gestações subsequentes. Para realizar o diagnóstico na mãe durante o pré-natal, deve-se detectar a presença de anticorpos séricos anti- -D no teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto). Faz-se necessário o acompanhamento pré-natal rigoroso para intervenção clínica obs- tétrica. Quanto ao neonato, a tipagem sanguínea (ABO, D e Dfraco) e o teste direto da antiglobulina (Coombs direto) devem ser realizados logo após o nascimento. O Coombs direto positivo sugere que as hemácias estão recobertas com anticor- pos maternos. O acompanhamento clínico e a interpretação laboratorial permitem determinar a gravidade da icterícia hemolítica. Após o ad- vento da imunoglobulina anti-D administrada à gestante e à mãe, a incidência da eritroblastose fetal diminuiu drasticamente, sendo que a causa atual mais frequente de doença hemolítica é a incompatibilidade ABO.1,3, A incompatibilidade materno-fetal ABO alerta para a possibilidade de doença hemolítica
Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021) • Sociedade Brasileira de Pediatria to.^19 Já estudo italiano em maternidade que se- gue os “10 passos para o Sucesso do Aleitamento Materno” relatou que dentre os 1.760 RN de ter- mo saudáveis em aleitamento materno exclusi- vo, nenhum teve >10% de perda em relação ao peso de nascimento nas primeiras 72 horas após o parto.^20 Ressalta-se que a implementação de boas práticas relacionadas à amamentação dimi- nui os níveis de hiperbilirrubinemia significante e a necessidade de fototerapia.^21 A perda de peso
7% em relação ao peso ao nascer alerta para a necessidade de um acompanhamento mais cui- dadoso em relação à amamentação e à possibili- dade de hiperbilirrubinemia significante.^22 IMPORTANTE: Otimizar o aleitamento materno nos recém- -nascidos saudáveis com contato pele a pele e estímulo ao aleitamento na sala de parto na primeira hora de vida é uma estratégia efetiva, simples e econômica para evitar a hiperbilirru- binemia significante. Fatores étnico-raciais, como descendência asiática e familiares, irmão com icterícia neo- natal tratado com fototerapia, são associados à BT ≥ 20mg/dL e decorrem do possível polimor- fismo genético relacionado à diminuição da ati- vidade da glicuroniltransferase, com consequen- te diminuição da conjugação hepática. A presença de cefalohematoma e equimoses também são fatores associados à icterícia pro- longada.3, Além dessas condições, deve-se lembrar que o clampeamento de cordão umbilical após 60 segundos do nascimento, em RN saudáveis, pode estar associado à hiperbilirrubinemia sig- nificante com necessidade de fototerapia, com resultados ainda conflitantes entre os estudos.^24 RN de mães diabéticas insulinodependentes , considerados grandes para a idade gestacional ou com proporção peso/comprimento elevada apresentam níveis mais altos de bilirrubina do que os controles, atribuída à grande quantidade de hemácias fetais.3,16, Outro fator associado à hiperbilirrubinemia é a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogena- se (G-6-PD), doença genética associada ao cro- mossomo X que pode afetar indivíduos dos dois sexos e deve ser pesquisada em todo RN que apresenta icterícia não fisiológica. No período neonatal existem duas formas da doença: a he- molítica aguda com rápida ascensão da BI desen- cadeada por agentes oxidantes (anti-maláricos, infecção, talcos mentolados, naftalina, outros) e a hemolítica leve associada ao polimorfismo genético com expressão reduzida da glicuronil- transferase e conjugação limitada da bilirrubina, sem a presença de anemia. A hiperbilirrubinemia neonatal extrema, com suas sequelas graves da neurotoxicidade da bilirrubina e o potencial de morte, é a manifestação mais devastadora dessa condição.^25 A deficiência de G-6-PD afeta mais de 300 milhões de indivíduos no mundo e estima-se que pode atingir até 7% da população brasileira, sendo o diagnóstico realizado pela triagem neo- natal em papel de filtro ou da dosagem sanguínea de G6-PD. Formas jovens de hemácias G-6-PD de- ficientes podem apresentar atividade adequada e acompanhar-se de reticulocitose, resultando em dosagem falsamente normal da G-6-PD. A hiperbilirrubinemia indireta prolongada, desde que afastadas doenças hemolíticas, defi- ciência de G-6-PD e hipotireoidismo congênito, pode ser decorrente da Síndrome da Icterícia do Leite Materno que é aparente desde a primeira semana de vida com persistência por duas a três semanas, podendo chegar ao 3º mes.^3 Em outro estudo verificou-se que 43% dos RN em alei- tamento materno predominante apresentaram bilirrubina transcutânea ≥5 mg/dL no 21º dia de vida, com 34% deles ictéricos. Os níveis mé- dios estimados se mantiveram no 28º dia, com redução para 21% de crianças ictéricas.^26 Nessa síndrome chama atenção o bom estado geral do RN e o ganho de peso adequado, com várias hi- póteses levantadas para explicá-la, dentre elas: presença de um metabólito da progesterona no leite materno, potente inibidor da glicuronil- transferase in vitro ; concentrações aumentadas de ácidos graxos não esterificados no leite ma- terno, responsáveis pela inibição da atividade da
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal glicuroniltransferase in vitro ; atividade elevada da betaglicuronidase no leite materno com au- mento da oferta de bilirrubina na circulação en- terohepática; e a presença da mutação no gene UGT1A1. Esse gene determina a estrutura da en- zima uridina difosfato glicuroniltransferase que é responsável pela conjugação da bilirrubina e é detectada em pacientes com síndrome de Gil- bert. A presença dessa mutação em associação à adição do metabólito da progesterona poderia explicar a icterícia prolongada em RN em aleita- mento materno.^27 Com o conhecimento dos fatores de risco e a evolução da icterícia, deve-se realizar a triagem e o seguimento dos recém-nascidos ≥ 35 semanas.
2. Métodos clínico-laboratoriais de triagem A icterícia por hiperbilirrubinemia indireta apresenta progressão céfalo-caudal. Classica- mente em RN termo, a constatação de icterícia na face (zona 1) está associada a valores de BI que variam de 4 a 8 mg/dL enquanto a presença de icterícia da face até o umbigo (zona 2) corres- ponde a valores de 5 a 12 mg/dL, podendo alcan- çar os joelhos (zona 3) com níveis de BI superior a 15 mg/dL.^28 A avaliação visual da icterícia não é confiável, principalmente sob luz artificial e após o início da fototerapia. A ampla variabilidade de valores encontrada em cada zona demonstra que não existe boa concordância entre a avaliação clínica da icterícia por médicos e/ou enfermeiros e os valores de bilirrubina sérica. A visualização da icterícia depende da experiência do profissional, da pigmentação da pele do RN e da luminosida- de, sendo subestimada em peles pigmentadas e em ambientes muito claros, e prejudicada em locais com pouca luz.26,29^ Apenas a estimativa clí- nica não é suficiente para detectar os RN com BI ≥12 mg/dL, recomendando-se a verificação dos fatores de risco associados à hiperbilirrubinemia indireta, assim como o tempo de vida em horas do RN para decidir pela dosagem sérica da bilir- rubina. O valor da bilirrubina deve ser interpre- tado com o intuito de auxiliar no seguimento do RN ictérico, evitando-se grande número de exa- mes e/ou manejo inadequado dos RN com risco de kernicterus. Dois métodos são usados para determinar o nível de BT: o invasivo com dosagem sérica da bi- lirrubina, considerada o padrão ouro; e o não in- vasivo, cuja mensuração transcutânea é feita na pele do RN. A determinação da bilirrubina sérica depende de instrumentos laboratoriais e de téc- nicas realizadas com proteção do frasco ou ca- pilar envolvido por papel alumínio para evitar a degradação da bilirrubina pela exposição da luz. O micro método permite realizar a análise da BT com apenas 0,5 ml de sangue em capilar apro- priado, com leitura do plasma, após a centrifuga- ção. Também permite a leitura do hematócrito. Já a determinação da bilirrubina total transcutânea é realizada no esterno do RN com equipamentos importados de custo elevado. Os instrumentos de métodos não invasivos possuem coeficientes elevados de correlação sérica até valores próxi- mos a 15mg/dL.14,15, Com o advento da tecnologia, já existem estudos pilotos com aparelhos smartphone com câmera fotográfica para estimar a BT, mos- trando precisão diagnóstica com valores até 25mg/dL. Estes estudos utilizam uma régua apro- priada para ajustar o foco da fotografia no nível da pele ou a fotografia direta da conjuntiva ocu- lar para estimar a BT. Essas ferramentas parecem ser promissoras para a triagem e o seguimento da hiperbibirrubinemia do RN, já que são de fácil acesso e baixo custo, além de ter-se o resultado imediato da BT.30, Em casos de icterícia prolongada é impor- tante diferenciar se a icterícia é por aumento de bilirrubina direta ou indireta. Assim, na investi- gação deve-se, além de avaliar a coloração das fezes e da urina, colher BT e frações, tipo sanguí- neo e o teste de Coombs da mãe e do RN, eritro- grama, dosagem de G-6-PD, urocultura e triagem metabólica incluindo hormônios tireoidianos. Lembrar que a icterícia prolongada pode ser a única manifestação do hipotireoidismo congêni- to, pois o hormônio tireoidiano é um indutor da atividade da glicuroniltransferase.
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal Geralmente RN ≥ 35 semanas nascem sau- dáveis e permanecem ao lado da mãe desde o nascimento até a alta hospitalar após 48 horas de vida em Alojamento Conjunto.15,34^ Durante a internação, avaliar os fatores de risco clínico- -epidemiológicos (Tabela 2) e examinar o RN a cada 8-12 horas são estratégias importantes para prever o desenvolvimento de hiperbilirru- binemia significante. Quando solicitar BT em RN ≥35 semanas antes da alta hospitalar? − Icterícia nas primeiras 24-36 horas de vida − Incompatibilidade tipo sanguíneo materno-fetal Rh − Incompatibilidade tipo sanguíneo ABO (Mãe O com RN A ou B) − Icterícia em RN com 35 e 36 semanas (independentemente do peso ao nascer) − Icterícia em RN com dificuldade de amamentação e/ou perda de peso >7% em relação ao peso de nascimento − Icterícia em RN termo abaixo do nível da linha mamilar O manejo da hiperbilirrubinemia indireta em RN ≥35 semanas na primeira semana de vida é evidenciado no fluxograma da Figura 3.14, Quando o RN vai receber a alta hospitalar, o pro- fissional deve estar atento a quais RN com icte- rícia poderão evoluir com valores mais elevados de bilirrubinemia. O pediatra deve realizar a primeira consulta após a saída da maternidade, no máximo, até o 5º dia de vida, para avaliar as condições de amamentação, além da icterícia e outras possíveis intercorrências.^34 ... continuação continua... Figura 3. Manejo da hiperbilirrubinemia indireta em RN com 35 ou mais semanas de gestação na primeira semana de vida. Nomograma de Bhutani et al. Pediatrics 1999;103:6-14.^33 Fonte: Brasil, Ministério da Saúde, 2011.14, RN IG ≥ 35 semanas e PN ≥ 2000g do nascimento até 72 horas de vida Avaliar presença de icterícia a cada 8-12 horas e fatores de risco epidemiológicos (tabela 1) Suspender fototerapia se BT ≤ 8-10mg/dL Alta hospitalar e retorno ambulatorial em 48 horas Considerar coleta de BT Alta hospitalar e retorno ambulatorial em 72 horas Qualquer icterícia < 24-36 horas BT com frações e determinar risco de hiperbilirrubinemia Determinar etiologia Se BT > Percentil 95: Iniciar fototerapia Reavaliar BT em 4-8h Icterícia ausente ou zona 1 até 48 horas Reavaliar fatores de risco (Tabela 1) Icterícia > 36 horas Se icterícia ≥ zona 2: BT com frações e determinar risco Reavaliar fatores de risco Determinar etiologia Se BT no Percentil 75-95: Considerar fototerapia conforme IG Reavaliar BT em 12-24 h Se BT < Percentil 75
Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021) • Sociedade Brasileira de Pediatria IMPORTANTE: Sempre que houver fatores de risco epidemio- lógicos e/ou clínico-laboratoriais para hiper- bilirrubinemia significante deve-se ponderar o risco e o benefício da alta hospitalar, tendo como principal objetivo evitar a re-internação e o risco de neurotoxicidade decorrente da pro- gressão da icterícia. Após a alta, além da marcação do retorno am- bulatorial, os pais e as pessoas envolvidas dire- tamente no cuidado ao RN, devem ser orienta- das quanto à icterícia, tornando a família grande aliada na percepção do risco da hiperbilirrubine- mia significante.
Hiperbilirrubinemia indireta
em RN <35 semanas
A hiperbilirrubinemia indireta é encontrada praticamente em todos os RN pré-termos com idade gestacional abaixo de 35 semanas sendo a icterícia mais intensa na primeira semana de vida com um pico mais tardio do que a do ter- mo, e concentrações de BT entre 10 e 12mg/dL no quinto dia. Além disso, a bilirrubina pode não atingir valores normais até o final do primeiro mês. Prematuros doentes, submetidos aos cui- dados intensivos, podem apresentar associação de fatores facilitadores da impregnação bilirru- bínica cerebral, que incluem asfixia, instabilida- de na temperatura, sepse, acidose e hipoalbu- minemia <2,5g/dL^12 (Tabela 3). Ressalta-se que uma das causas frequentes de hiperbilirrubine- mia indireta no RN < 35 semanas compreende os extravasamentos sanguíneos, seja por hema- tomas extensos em membros superiores e infe- riores devido a parto traumático ou por hemor- ragia intra-periventricular. Nestes, sempre deve ser realizada a ultrassonografia transfontanelar. Além disso, RN que apresentam policitemia po- dem evoluir com níveis elevados de bilirrubina indireta sérica. Tabela 3. Fatores de risco para neurotoxicidade da bilirrubina em RN pré-termo. − Peso ao nascer < 1000g − Apgar < 3 no 5º minuto − Pressão arterial de oxigênio <40 mmHg por
2 horas − pH <7,15 por mais de 1 hora − Temperatura corpórea <35°C por >4 horas − Albumina sérica <2,5 g/dL − Sepse − Rápido aumento de BT sugerindo doença hemolítica − Deterioração clínica - apneia e bradicardia que requer ventilação/intubação ou hipotensão com necessidade de tratamento nas últimas 24 horas Fonte: Bhutani et al. Clin Perinatol. 2016;43:215-32.^12 IMPORTANTE Uma boa condição de nascimento e a condução adequada na primeira hora ( Golden hour ), pro- piciando estabilidade térmica, nutrição enteral e parenteral adequadas, estabilidade hemo- dinâmica e metabólica, são boas práticas nas estratégias de prevenção das complicações in- duzidas pela bilirrubina na primeira semana do RN pré-termo. De modo diverso do RN termo, há uma dis- cussão na literatura de como avaliar o risco da hiperbilirrubinemia na lesão neuronal no prema- turo. Isto porque o quadro clínico, laboratorial e de imagem não são totalmente compreendi- dos, levando provavelmente ao subdiagnóstico da encefalopatia bilirrubínica.35,36^ Assim, no RN pré-termo, em especial os de muito baixo peso (peso ao nascer <1500g), prevenção e o trata- mento da hiperbilirrubinemia indireta depen- dem da avaliação periódica da BT, que de pre- ferência, deve ser feita com micro método para evitar a anemia espoliativa, ou medidas não in- vasivas. Atualmente, um estudo demonstrou a aferição da BT transcutânea na pele coberta com protetor opaco durante a fototerapia, ideal para prematuros que necessitam de dosagem regular da BT, com a vantagem de menos espoliação san- guínea.^37 O tempo ideal para determinar a BT no
Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021) • Sociedade Brasileira de Pediatria Tabela 5. Exames laboratoriais para investigar a etiologia da hiperbilirrubinemia indireta no RN.14, − Bilirrubina total e frações − Hemoglobina e hematócrito com morfologia de hemácias, reticulócitos e esferócitos − Tipo sanguíneo da mãe e recém-nascido para sistemas ABO e Rh (antígeno D) − Coombs direto no sangue de cordão ou do recém-nascido − Pesquisa de anticorpos anti-D (Coombs indireto) se mãe Rh (D) negativo − Pesquisa de anticorpos anti-A ou anti-B, se mãe tipo O (teste do eluato) − Pesquisa de anticorpos maternos para antígenos irregulares (anti-c, anti-e, anti-E, anti-Kell, outros) se mãe multigesta/ transfusão sanguínea anterior e RN com Coombs direto positivo − Dosagem sanguínea quantitativa de glicose- 6-fosfato desidrogenase (G-6-PD) − Dosagem sanguínea de hormônio tireoidiano e TSH (exame do pezinho) − Ultrassonografia cerebral em recém-nascido pré-termo IMPORTANTE: Além da etiologia da hiperbilirrubinemia indire- ta, é necessário investigar a icterícia colestática, definida quando BD >1mg/dL, de modo inde- pendente do nível de bilirrubina total. A icterí- cia presente por mais de 14 dias é um indicador de alerta para o diagnóstico da colestase.^2
Conduta terapêutica
A terapia de escolha para a hiperbilirrubine- mia indireta é a fototerapia, e em alguns casos raros há a necessidade de associar ao tratamento à exsanguineotransfusão (EST)38-40^ e por vezes ao uso individualizado da imunoglobulina padrão endovenosa.^23
1. Fototerapia Os profissionais de saúde, além de determi- nar o diagnóstico e acompanhar a evolução da hiperbilirrubinemia nos RN, devem otimizar o uso dos equipamentos de fototerapia por ser uma das intervenções mais utilizadas nas unida- des neonatais. As portarias 930/2012 e 2068/2016 do Minis- tério da Saúde,41,42^ que definem as diretrizes da organização da atenção ao RN, determinam que a instituição disponha de um aparelho de fototerapia para cada três leitos/fração, com re- serva operacional de um para cada cinco leitos em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal; um aparelho para cada quatro leitos na Unidade de Cuidado Intermediário Neonatal Convencional e um aparelho para cada 10 leitos em Aloja- mento Conjunto. 1.1. Mecanismo de ação e fatores que interferem na eficácia da fototerapia O mecanismo da ação da fototerapia con- siste na degradação da bilirrubina ao utilizar a energia luminosa absorvida pela epiderme e pelo tecido subcutâneo do RN. Sob a ação da luz, em especial no espectro de onda azul, a bilirru- bina sofre reação fotoquímica com a formação de fotoisômeros configuracionais e estruturais, além de elementos foto-oxidantes, que são eli- minados pela urina ou bile sem modificações metabólicas.38, A eficácia da fototerapia é avaliada pelo de- clínio da BT após determinado tempo de exposi- ção à luz. Fatores relacionados ao RN, tais como idade gestacional, idade pós-natal, nível inicial da BI e etiologia da icterícia, além das condições relacionadas à aplicação da fototerapia, tais como o tipo de luz, a superfície corpórea expos- ta à luz e a irradiância espectral, influenciam no declínio da bilirrubinemia.^38 Para obtenção do efeito terapêutico, a luz da fototerapia precisa ter um comprimento de onda adequado para penetrar na pele, ser absorvida pela bilirrubina e produzir os fotoderivados. O pico de absorção da energia pela bilirrubina acontece na luz azul com comprimento na faixa de 460nm. Nesse comprimento de onda, for-
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal mam-se primordialmente os isômeros configura- cionais, que podem ser reversíveis. Para a maior produção dos fotoderivados da bilirrubina é preciso maximizar a exposição da bilirrubina sérica aos fótons de luz capazes de transformá-la. Assim, a área de superfície corpó- rea exposta à luz está diretamente relacionada à velocidade de declínio da bilirrubinemia. Na prá- tica clínica, uma maneira de maximizar a área da pele exposta à luz é utilizar fontes adicionais de fototerapia, iluminando, por exemplo, a superfí- cie planar anterior e dorsal do recém-nascido ao mesmo tempo (fototerapia dupla). Fototerapias de contato, como o colchão de fibra óptica e o colchão luminoso, ou berços de acrílico ilumina- dos abaixo do recém-nascido podem ser usados como fonte de luz auxiliar.38, IMPORTANTE: Quanto maior a superfície corpórea exposta à luz, mais rápida é a queda da BT. Assim, em RN que podem evoluir para hiperbilirrubine- mia significante, utilizar fototerapia dupla com emissão de irradiância na parte anterior e dor- sal do RN para otimizar a eficácia e diminuir a necessidade de EST. A irradiância é a potência da luz recebida em um centímetro quadrado de área exposta e responsável pela formação de fotoisômeros es- truturais irreversíveis. Na prática clínica, utiliza- -se como parâmetro da fototerapia o conceito de irradiância espectral (μW/cm^2 /nm), ou seja, a irradiância da luz em um determinado inter- valo de comprimento de onda.^44 O radiômetro ou fotodosímetro são os instrumentos utiliza- dos na aferição da irradiância espectral emitida no intervalo de comprimento de onda de 400 a 550nm.^45 Como não há padronização no método de aferição de irradiância, diferentes radiôme- tros podem mostrar medições diferentes para a mesma fonte de luz. Portanto, é necessário usar os radiômetros recomendados pelo fabricante.^39 Quanto menor a distância entre o equipamento e o RN, maior é a irradiância que chega na sua pele. Assim, é possível melhorar a eficácia da fototera- pia aumentando a energia luminosa que atinge a pele ao posicionar a fonte luminosa o mais pró- ximo possível do recém-nascido, respeitando-se a distância mínima segura entre o equipamento e o RN.23,38^ Essa estratégia, no entanto, deve ser aplicada com cautela ao usar lâmpadas que ge- ram calor, pois há o risco de queimadura ou hi- pertermia no RN. Nesse caso, é preciso respeitar uma distância mínima referida pelo fabricante. Sempre que possível, o RN deve ser tratado no berço para permitir que o equipamento seja posicionado à distância mínima da pele. Quan- do o RN estiver na incubadora, o feixe de luz da fototerapia deve ser perpendicular em relação à superfície da incubadora para minimizar o efeito de reflexão da luz e assim aumentar a eficácia do tratamento.^39 Quando a umidade da incubadora está acima de 90%, a irradiância aferida na pele do RN pode ter uma queda de até 30% devido ao vapor d’água e à condensação da água na parede do equipamento.^44 O equipamento de fototerapia padrão deve emitir uma irradiância com distribuição homo- gênea de 8 a 10 μW/cm^2 /nm e o de fototerapia intensiva , de 30 μW/cm^2 /nm ou mais na maior superfície corporal possível.23,38, A irradiância das lâmpadas diminui conforme o tempo de uso. Assim, é recomendada a moni- torização regular da irradiância emitida pelas lâmpadas com o uso do radiômetro para garantir que esteja dentro da faixa terapêutica.
- Utilizar fototerapia sem a determinação da irradiância emitida constitui uma forma não- -controlada e ineficaz de tratamento.
- A dose de irradiância deve ser verificada pe- riodicamente com o uso de radiômetro: sem- pre antes de iniciar o uso da fototerapia no RN e, no mínimo, uma vez ao dia.
- Quando a irradiância é inferior a 8 μW/cm^2 /nm, as lâmpadas dever ser substituídas. Os equipamentos de fototerapia apresentam distribuição heterogênea da irradiância no cam-
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal devido à sua menor superfície corpórea por faci- litar a manutenção do contato deles com o col- chão.^51 No momento os colchões de fibra ótica não estão disponíveis no mercado nacional. Figura 4. Equipamentos de fototerapia com lâmpadas de LED localizadas acima do RN e de fototerapia reversa, registrados na Anvisa (2021).^48 BILITRON® 3006 Fanem BILITRON SKY®^5006 Fanem BILITRON® PLENUM 6006 Fanem CTI XHZ 90L® Ningbo LED-PHOTO®^ - Olidef LULLABY LED PT® GE Healthcare BILITRON BED 4006® Fanem Fonte: Adaptado de Brandão et al.^51 Resumidamente a Tabela 6 mostra os equipamentos de fototerapia com lâmpada de LED registra- dos na ANVISA e a Tabela 7 relata as características dos equipamentos com lâmpadas LED de acordo com o posicionamento do RN.^51 Tabela 6. Equipamentos de fototerapia com lâmpada de LED registrados na ANVISA (2021).^48 Modelo Fabricante Vida útil da lâmpada (h) Largura da banda de luz (nm) Pico (nm) Distância mínima (cm) Distância do RN (cm) Área irradiada efetiva (cm^2 ) Irradiância (μW/cm^2 /nm) Fototerapia superior Bilitron 3006 Fanem 50.000 400-550 ~460 30 30 14 x 7 52 ± 25% 50 18 x 9 24 ± 25% Bilitron Sky 5006 Fanem 50.000 400-550 ~460 30 30 27,4 x 12,7 52 ± 25% 50 34,9 x 20,2 24 ± 25% Bilitron Plenum 6006 Fanem 50.000 400-550 ~455 30 30 28 x 22 35 ± 25% 50 42 x 30 20 ± 25% CTI XHZ 90L Ningbo 5.000 400-500 465 40 40 30 x 20 N.I. LED-PHOTO Olidef 20.000 400-550 ~465 30 30 40 x 30 56 ± 8% 50 40 x 30 47 ± 8% Lullaby LED PT (^) HealthcareGE 50.000 400-550 450 a 465 35 35 50 x 30 45 ± 25% 50 50 x 30 31 Fototerapia reversa Bilitron Bed 4006 Fanem 50.000 400-550 N.I. – Contato 32 x 20* 32,6* Valores informados pelo fabricante nos manuais dos equipamentos registrados na ANVISA (2021). Vida útil da lâmpada: antes da queda de 20% a 30% da irradiância; Distância mínima: entre a fonte e o RN; Irradiância: equipamento configurado para intensidade máxima; N.I.: Não informado no manual disponível na ANVISA.
- Valores coletados no site do fabricante. Fonte: Adaptado de Brandão et al.^51
Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021) • Sociedade Brasileira de Pediatria Tabela 7. Características dos equipamentos de acordo com o posicionamento do RN. Fototerapia LED localizada acima do RN − Uso sobre berços e incubadoras − Permite escolher a irradiância desejada − Fornece irradiância ≥ 30 μW/cm^2 /nm − Homogeneidade da irradiância da fonte de luz varia entre os equipamentos − Área Irradiada Efetiva varia entre os equipamentos − Área Irradiada Efetiva varia com a distância entre a fonte de luz e o RN − Pode levar a hipotermia em RN em berço conforme a temperatura ambiente Fototerapia LED reversa ou inferior − Berço com lâmpadas LED dispostas abaixo do RN − Para RN ≥35 semanas e peso ao nascer ≥ 2000g − Permite escolher a irradiância desejada − Fornece irradiância ≥ 30 μW/cm^2 /nm − Pode levar a hipotermia conforme a temperatura ambiente Caixa de luz LED com cabo e colchão de fibra óptica − Colchão emissor de luz sob o dorso do RN − Uso dentro da incubadora, principalmente em prematuros, com fototerapia superior para aumentar a superfície corpórea exposta à luz Fonte: Brandão et al. ProRN, 2020.^51 IMPORTANTE A escolha do equipamento de fototerapia deve se basear na superfície corpórea do RN (peso e idade gestacional), além do nível de BT, etio- logia e evolução da hiperbilirrubinemia. Se o nível de BT está próximo à indicação de ex- sanguineotransfusão, utilizar alta irradiância ≥30 microwatts/cm^2 /nm na maior superfície corpórea do RN, por meio de aparelhos cuja a luz incida na parte anterior e dorsal do RN. Para otimizar o uso da fototerapia, a checa- gem diária dos equipamentos e cuidados com RN devem ser realizados (Tabela 8).^51 Tabela 8. Medidas práticas para efetividade e segurança da fototerapia no RN EQUIPAMENTO E AMBIENTE − Verificar o funcionamento das lâmpadas − Aferir a irradiância espectral no local de posicionamento do RN e calcular a média de 5 pontos − Prescrever a dose de irradiância adequada para o RN − Verificar a distância mínima entre a luz e o RN − Maximizar a área corpórea para fototerapia intensiva com equipamento superior e inferior (berço de acrílico) − Manter limpas a superfície de acrílico da incubadora e a proteção do dispositivo da fototerapia − Manter temperatura ambiente adequada ao redor de 25ºC para evitar hipotermia e/ou hipertermia e desconforto térmico para o recém-nascido e família RECÉM-NASCIDO − Proteger os olhos com cobertura radiopaca por meio de camadas de veludo negro ou papel carbono negro envolto em gaze − Verificar a temperatura corpórea a cada 3h para detecção de hipotermia ou hipertermia − Verificar o peso diariamente − Posicionar o RN adequadamente para maximizar a exposição à luz − Usar fraldas cortadas adequadamente para cobertura da genitália − Cobrir a solução parenteral e o equipo com papel alumínio ou uso de extensores impermeáveis à luz − Descontinuar a fototerapia durante a amamentação, inclusive com retirada da cobertura dos olhos, desde que a bilirrubinemia não esteja próxima de valor de risco para neurotoxicidade. − Estimular o contato da mãe-bebê para melhorar o vínculo afetivo na hora da amamentação − Evitar uso de cobertas, panos ao redor do bebê − Evitar luvas e meias − Evitar fraldas grandes − Evitar retirar o bebê do equipamento, exceto para cuidados rápidos e amamentação − Evitar distância acima de 30 cm do equipamento em relação ao RN Fonte: Brandão et al. ProRN, 2020.^51
Departamento Científico de Neonatologia (2019-2021) • Sociedade Brasileira de Pediatria Figura 6. Nível de bilirrubinemia total (mg/dL) para indicação de exsanguineotransfusão em RN ≥35 semanas de idade gestacional ao nascer. Usar bilirrubina total, não descontar a bilirrubina direta. Fatores de risco: Doença hemolítica isoimune; deficiência de G-6-PD; asfixia; letargia; instabilidade térmica; sepse; acidose; albumina menor que 3 g/dL. Exsanguineotransfusão imediata deve ser realizada se houver sinais de kernicterus (hipertonia, opistótono, febre ou choro neurológico) ou bilirrubina total ≥ 5mg/dL acima da linha correspondente. Idade American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2004;114:297-316.^23 Tabela 9. Nível de bilirrubinemia total (mg/dL) para indicação de fototerapia e exsanguineotransfusão em RN ≥ semanas de idade gestacional ao nascer.14,15, Idade pós-natal Bilirrubinemia Total (mg/dL) Fototerapia Exsanguineotransfusão 35 0/7^ a 376/ semanas ≥ 380/7^ semanas 35 0/7^ a 376/ semanas ≥ 380/7^ semanas 24 horas 8 10 15 18 36 horas 9,5 11,5 16 20 48 horas 11 13 17 21 72 horas 13 15 18 22 96 horas 14 16 20 23 5 a 7 dias 15 17 21 24 − Diminuir em 2mg/dL o nível de indicação de fototerapia se doença hemolítica (Rh, ABO, outros antígenos), deficiência de G-6-PD, asfixia, letargia, instabilidade na temperatura, sepse, acidose ou albuminemia <3g/dL. − Iniciar fototerapia de alta intensidade e monitorar os níveis em intervalos específicos, nas seguintes condições: BT entre 17 e19 mg/dL e dosar BT após 4-6 horas; BT entre 20 e 25 mg/dL e dosar BT em 3-4 horas; BT >25 mg/dL e dosar BT em 2-3 horas, enquanto material de EST é preparado. − Se houver indicação de EST, iniciar imediatamente a fototerapia de alta intensidade, repetir a dosagem de BT em 2-3 horas e reavaliar a indicação de EST. − A EST deve ser realizada imediatamente se houver sinais de encefalopatia bilirrubínica ou se BT 5 mg/dL acima dos níveis referidos.
Hiperbilirrubinemia indireta no período neonatal Tabela 10. Bilirrubinemia total – BT (mg/dL) para indicação de fototerapia e exsanguineotransfusão em RN < semanas de idade gestacional. Idade gestacional corrigida (semanas) Bilirrubinemia Total (mg/dl) Fototerapia Exsanguineotransfusão < 28 5 – 6 11 – 14 28 0/7^ – 296/7^ 6 – 8 12 – 14 30 0/7^ – 316/7^ 8 – 10 13 – 16 32 0/7^ – 336/7^ 10 – 12 15 – 18 34 0/7^ – 346/7^ 10 – 12 17 – 19
- Aplicar os valores inferiores referidos para RN pré-termos nas seguintes condições: doença hemolítica (Rh, ABO, outros antígenos); deficiência de G-6-PD; albumina sérica <2,5 g/dL; rápido aumento da BT; instabilidade clínica com ≥ 1 critério: pH <7,15; ventilação mecânica; sepse/meningite ou apneia/bradicardia com necessidade de ventilação ou drogas vasoativas nas últimas 24 horas antes do início da fototerapia ou EST.
- Indicar EST nas seguintes condições: apesar da fototerapia de alta intensidade na maior superfície corporal, a BT continua a aumentar; sempre que houver sinais de encefalopatia bilirrubínica; com BT 5 mg/dL acima dos níveis referidos.
- RN ≤1000g ou IG ≤26 semanas: indicar fototerapia profilática até 12 horas após o nascimento com irradiância espectral padrão de 8-10 mW/cm2/nm. se elevação da BT, aumentar a superfície corporal submetida à fototerapia, e se BT continuar aumentando, elevar a irradiância espectral. Evitar irradiância de alta intensidade em extremo baixo peso ao nascer. Fonte: Maisels et al. J Perinatol. 2012;32:660-664.^52 Uma vez que a bilirrubina eleva-se natural- mente nos primeiros cinco dias de vida e difere de acordo com a idade gestacional, sugerimos valo- res de BT (mg/dL) para suspensão da fototerapia.
- Até o quinto dia de vida − RN ≥38 semanas, suspender se BT ≤11,5 mg/dL − RN entre 35 e 37 semanas, suspender se BT ≤ 9,5 mg/dL − RN <35 semanas, suspender se valor de BT 2mg/dL inferior ao nível de indicação de fototerapia
- A partir do 5º dia de vida − RN ≥35 semanas, suspender se BT ≤ igual a 14 mg/dL − RN <35 semanas, suspender se valor de BT 2mg/dL inferior ao nível de indicação de fototerapia para a idade gestacional corrigida O tempo de aplicação da fototerapia depen- de da etiologia da icterícia, da idade gestacional, da idade pós-natal e do equipamento utilizado. Em média um RN ≥35 semanas sem doença he- molítica permanece em fototerapia em torno de 24 a 36 horas, com irradiância ao redor de 8-12 microwatts/cm^2 /nm.^38 Já os RN <35 sema- nas em cuidados intensivos permanecem em fo- toterapia cerca de 50 horas, sendo o tratamento mais prolongado nos RN <1000g, com mediana em torno de 74 horas. O uso de fototerapia in- tensiva não deve ser indicado para RN <1000g, devido ao aumento do estresse oxidativo e pos- sibilidade de óbito, quando em instabilidade clínica.^52 Ressalta-se que há uma grande varia- bilidade no tempo de fototerapia em diferentes unidades de terapia intensiva.^53 Quanto à necessidade de reintrodução da fototerapia, estudo de coorte com 7.048 RN ≥35 semanas evidenciou a frequência de 5%. Os autores relatam os principais fatores associados ao aumento da bilirrubinemia: idade gestacio- nal <38 semanas, asiáticos, presença de teste de Coombs direto positivo, início da fototerapia an- tes de 72 horas de vida. Portanto, RN ≥35 sema- nas com fatores de risco e BT de difícil controle, após a suspensão da fototerapia, devem perma- necer em observação clínica por 12 horas antes da alta hospitalar.^54 Outro aspecto importante refere-se ao RN ≥ semanas em aleitamento materno exclusivo com nível de BT elevado em uso de fototerapia. Para
