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FARMACOCINÉTICA Parte I
Prof. Patrick Quelemes QUELEMES QUELEMES
- Estuda o movimento de um fármaco no organismo por um determinado período.
- Estuda quantitativamente a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição e excreção das drogas.
- Na interação droga-organismo, a farmacocinética estuda a ação do organismo sobre a droga e, na farmacodinâmica, observa-se a ação da droga sobre o organismo.
CONCEITO
QUELEMES Fármaco no local de administração
1. ABSORÇÃO **(entrada) Fármaco no plasma
- BIOTRANSFORMAÇÃO 2.DISTRIBUIÇÃO
- EXCREÇÃO (saída)** QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
- A absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea.
- A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração.
- Na administração IV não há absorção (ou diz-se que a absorção é completa).
- A liberação do fármaco por outras via pode resultar em absorção parcial. QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Lipossolubilidade (apolar) e hidrossolubilidade (polar)
- A polaridade da molécula depende, primeiramente, da composição elementar da mesma.
- As que apresentam uma maior proporção de átomos de carbono e hidrogênio (hidrocarbonetos) tendem a ser mais apolares.
- A moléculas que possuem os grupamentos hidroxila (-OH), carboxila (-COOH) e nitroso (-NO 2 ) tendem a ser mais polares. QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
- A membrana plasmática é um envoltório onde se encontram moléculas de lipídios e proteínas unidas por intermédio de forças fracas.
- Os lipídios formam camadas bimoleculares extensas, possuindo uma parte hidrofílica (solúvel em água) e uma parte hidrofóbica (insolúvel em água).
- As bicamadas lipídicas das membranas são impermeáveis à maioria das moléculas polares e aos íons. Membranas biológicas
QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Membranas biológicas Extremidade hidrofílica Extremidade hidrofóbica QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Difusão passiva:
- Ocorre mediante um gradiente de concentração através da membrana que separa os compartimentos do organismo.
- O fármaco se move de uma região de maior concentração para uma de menor.
- O processo não exige transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. Transporte a partir do TGI QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Difusão passiva:
- Utilizada pela maioria dos fármacos.
- Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de canais aquosos. Transporte a partir do TGI QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Transporte ativo:
- Envolve transportadores específicos que atravessam a membrana.
- Se dirige contra um gradiente de concentração.
- Sua velocidade é limitada pela disponibilidade do transportador (é saturada). Transporte a partir do TGI QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Transporte ativo:
- Exige energia de origem metabólica.
- Importante na absorção intestinal de algumas drogas que, se assemelham a produtos normalmente utilizados como alimentos. Transporte a partir do TGI QUELEMES Difusão passiva de um fármaco hidrossolúvel através de um poro ou canal aquoso. Difusão passiva de um fármaco lipossolúvel dissolvido na membrana. Transporte ativo de um fármaco mediado por um carregador.
QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
Fatores físicos que influenciam a absorção
- Fluxo de sangue no local de absorção;
- Área ou superfície disponível para absorção;
- Tempo de contato com a superfície de absorção. QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
- É a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na forma química inalterada
- É determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via de administração particular (ex. via oral), com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV. QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
- Quando o fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece no plasma.
- Lançando a concentração plasmática do fármaco contra o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC).
- Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco. QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
QUELEMES Influência da via de administração na biodisponibilidade. Concentrações plasmáticas de ampicilina em função do tempo, em lactentes de 0 a 7 dias depois de doses intramusculares e via oral. QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
Fatores que influenciam a biodisponibilidade a) Biotransformação hepática de primeira passagem:
- Fármacos absorvidos a partir do TGI, que entram na circulação portal antes da sistêmica.
- Ocorre metabolização hepática.
QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
Fatores que influenciam a biodisponibilidade b) Solubilidade do fármaco:
- Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as membranas.
- Fármacos que são extremamente hidrofóbicos são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis no líquidos aquosos do organismo.
- Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. QUELEMES
BIODISPONIBILIDADE
Fatores que influenciam a biodisponibilidade c) Instabilidade química:
- Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são insolúveis no pH do conteúdo gástrico. Outros como a insulina são destruídos no TGI pelas enzimas. d) Natureza da formulação do fármaco:
- O tamanho da partícula, o tipo do sal, o polimorfismo cristalino e a presença de excipientes podem influenciar na facilidade de dissolução. QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
- Para que a droga alcance seu sítio de ação, é necessário que ela se distribua pelos tecidos, a partir do momento que ela alcançou a corrente sanguínea.
- Distribuição é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas células dos tecidos. QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende primariamente:
- do fluxo sanguíneo;
- da permeabilidade vascular;
- do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares;
- da hidrofobicidade relativa do fármaco. QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
Barreira hemato-encefálica:
- Para entrar no cérebro, o fármaco precisa passar através das células endoteliais dos capilares no SNC ou ser transportado ativamente.
- Fármacos ionizados ou polares em geral fracassam ao entrar no cérebro. Permeabilidade vascular QUELEMES
ABSORÇÃO DAS DROGAS
QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
- É o volume hipotético de líquido no qual o fármaco se dissemina.
- É o volume em que se deve dissolver toda a droga contida no corpo para que ela fique com a mesma concentração da existente o plasma.
- Fármacos que se ligam fortemente à proteínas plasmáticas permanecem principalmente no compartimento plasmático, apresentando volume de distribuição pequeno. Volume de distribuição QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
- A capacidade de distribuição de uma droga é diretamente proporcional ao seu VD, ou seja, quanto maior o VD, mais amplamente a droga se distribui pelo organismo.
- Logo que um fármaco entra num organismo, a partir de qualquer via de administração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três compartimentos distintos de água ou ser sequestrado em algum lugar celular. Volume de distribuição QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
1 – Compartimento plasmático: Fármaco com massa molecular muito elevada ou extensamente ligados à proteínas plasmáticas. 2 – Líquido extracelular: Fármacos com baixa massa molecular, porém hidrofílico, movem-se através das fendas endoteliais dos capilares para o líquido intesrticial. Volume de distribuição QUELEMES
DISTRIBUIÇÃO
3 – Água corporal total: Fármacos com baixa massa molecular e hidrofóbico podem deslocar-se para o líquido intracelular. Volume de distribuição QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Os rins não conseguem eliminar eficientemente os fármacos lipofílicos que facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos distais.
- Portanto, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformados no fígado usando dois grupos gerais de reações denominadas: Fase I Fase II QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, tal como – OH ou – NH 2.
- A biotransformação de fase I pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacológica do fármaco. Reações de Fase I QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Essas reações são catalisadas por um sistema enzimático chamado de: sistema da oxigenase de função mista, situado no retículo endoplasmático liso (sistema microssomal).
- Das enzimas que compõem esse sistema a mais importante é o citocromo P- 450.
- É composto de várias famílias de isozimas que se localizam principalmente nas células do fígado e do TGI. Reações de Fase I QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- A oxidação de drogas pelo sistema da monoxigenase P 450 exige a presença da droga (substrato, DH), da enzima P 450 , de oxigênio, NADPH e de uma flavoproteína (NADPH-P 450 redutase).
- O mecanismo envolve um ciclo complexo, porém o efeito final global da reação é muito simples:
- consiste na adição de um átomo de O 2 à droga para formar uma hidroxila (produto, DOH), enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água. Reações de Fase I QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
Reações de Fase I
Fármaco + O 2 + NADPH + H+^ Fármaco + H 2 O + NADP+
DOH
oxidado NADPH – citocromo P450 redutase DH QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- As reações de fase II ocorrem a partir de derivados produzidos na fase I.
- Essa fase consiste em reações de conjugação.
- Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins.
- Porém, muitos metabólitos são muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Reações de Fase II QUELEMES
BIOTRANSFORMAÇÃO
- Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno, como o ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido, produz um composto polar, em geral mais hidrossolúvel e inativo.
- Exceção: glicuronídeo- 6 - morfina, que é 6 vezes mais potente que a morfina.
- A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. Reações de Fase II
QUELEMES QUELEMES QUELEMES
EXCREÇÃO
- Reabsorção tubular distal:
- Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular.
- O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. Excreção renal QUELEMES
EXCREÇÃO
- Reabsorção tubular distal:
- A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. Excreção renal QUELEMES QUELEMES
QUELEMES
EXCREÇÃO
- Reabsorção tubular distal:
- Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão iônica. Excreção renal QUELEMES
EXCREÇÃO
- Reabsorção tubular distal:
- Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. Excreção renal BOM ESTUDO
