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TBL
MÓDULO 1
HEMOSTASIA E COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS
TEMA 1
1-Compreender como funciona a hemostasia normal (hemostasia primária com formação do tampão
plaquetário e hemostasia secundária com formação do coágulo de fibrina).
- Vasoconstrição: Uma constrição imediata do vaso lesado e a contração reflexa das artérias e das arteríolas adjacentes são responsáveis por uma diminuição inicial do fluxo sanguíneo na região da lesão. Quando há lesão extensa, essa reação evita a exsanguinação. A diminuição do fluxo sanguíneo permite a ativação de contato de plaquetas e fatores de coagulação. As aminas vasoativas e tromboxano A2 liberados das plaquetas, além dos fibrinopeptídeos liberados durante a formação de fibrina também tem atividade vasoconstritora.
- Reações Plaquetárias e formação do tampão hemostático primário: Depois da ruptura do revestimento endotelial há aderência inicial de plaquetas (via receptores GP1a e GP1b) ao tecido conectivo exposto, mediada pelo VWF (FATOR DE VON WILLEBRAND). Em condições de fluxo sob pressão, como nas arteríolas, a matriz subendotelial exposta reveste-se inicialmente de VWF. A exposição de colágeno e a geração de trombina pela ativação do fator tecidual produzida no sítio da lesão fazem as plaquetas aderentes liberarem o conteúdo dos grânulos e ativarem a síntese de prostaglandina, levando a produção de TXA2. O ADP liberado provoca ingurgitamento e agregação das plaquetas. Plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre VWF exposto, com ativação dos receptores GPIIb/IIIa, aderem de modo ainda mais firme. Plaquetas adicionais do sangue circulante são atraídas para essa região da lesão. Essa agregação contínua de plaquetas promove o crescimento do tampão hemostárico, o qual logo cobre o tecido conectivo exposto. O tampão hemostático primário instável produzido por essas reações das plaquetas já ao fim do primeiro minuto depois da lesão costuma ser suficiente para controle temporário do sangramento. O aumento estreitamente localizado da atividade plaquetária por ADP E TXA2 resulta em massa plaquetária suficiente para cobrir a área de lesão endotelial. É provável que a prostaciclina,
produzida pelas células endoteliais e musculares lisas na parede do vaso adjacente à região lesionada, seja importante na limitação da extensão do tampão inicial de plaquetas.
- Estabilização do tampão plaquetário pela fibrina: A hemostasia definitiva é obtida quando a fibrina, formada pela coagulação de sangue, é acrescentada a massa de plaquetas e pela retração/ compactação de coágulo induzida pelas plaquetas. Depois da lesão vascular, a formação de Xase (VIIA ,TF, PL e Ca 2) inicia a cascata da coagulação. A agregação de plaquetas e as reações de liberação aceleram o processo de coagulação pelo fornecimento abundante de fosfolipídios de membrana. A trombina gerada no sítio da lesão converte o fibrinogênio solúvel do plasma em fibrina, potencializa a agregação e as secreções das plaquetas e também ativa os fatores XI e XIII e os cofatores V e VIII. a fibrina, como componente do tampão hemostático, aumenta à medida que as plaquetas fundidas se lisam. Depois de algumas horas, todo tampão hemostático é transformado em uma massa sólida de fibrina com ligações cruzadas. Há retração do coágulo, mediada por receptores GPIIb/IIIa, que ligam filamentos de actina citoplasmática com polímeros de fibrina ligados à superfície. No entanto, devido à incorporação de plasminogênio e TPA, o tampão começa a autodigestão. A fibrinólise acontece, para degradar esse coágulo, por um sistema fibrinolítico.
● Via intrínseca: A via intrínseca inicia-se pelo contato do sangue com uma superfície diferente do endotélio normal e das células sangüíneas (Bozzini, 2004). A seqüência de reações enzimáticas produz o coágulo sanguíneo nas diferentes etapas: (a) fase de contato; (b) a ativação do fator X; (c) a formação de trombina; (d) a formação de fibrina insolúvel (Swenson, 1996). A fase de contato envolve quatro proteínas: fator XII, pré-calicreína, fator XI e cininogênio de alto peso molecular (CAPM). Na presença de CAPM, o fator XI adere à superfície exposta e é ativado pelo fator XIIa ligado à superfície (Swenson, 1996). As perturbações do sangue fazem com que o fator XII converta-se em uma enzima proteolítica (fator XIIa). A calicreína e o cininogênio de alto peso podem modular a ativação do fator XII. Esta lesão resulta na liberação de fosfolipídios plaquetários ou fator 3 plaquetário (FP3) (Banks, 1991). O fator XII ativado atua enzimaticamente sobre o fator XI para ativá-lo, constituindo a segunda etapa da via intrínseca. O fator XI atua sobre o fator IX ativando enzimaticamente. Por sua vez, o fator IXa, Acta Veterinaria Brasílica , v.1, n.2, p.49-55, 2007 54 ao atuar com o fator VIIIa, fosfolipídios plaquetários e com o FP3, ativa o fato X (Guyton & Hall, 2002). ● Via Comum: A via comum se inicia com ativação do fator X, pela combinação de várias substâncias, fator III, cálcio,fator VII e fosfolipídios teciduais na via extrínseca e, da mesma forma, o FP3, fator IX e o fator VII na via intrínseca (Banks, 1991). O fator X ativado combina-se com os fosfolipídios teciduais ou com fosfolipídios liberados pelas plaquetas, bem como fator V para formar o complexo denominado ativador de protrombina (Guyton & Hall, 2002). A substância ativadora de protrombina inicia a ativação do fator II (protrombina) em fator IIa (trombina), onde a principal ação da trombina é a conversão do fibrinogênio (fator I) em monômeros de fibrina, que são interligados pelo fator XIII ativado, formando polímeros insolúveis de fibrina (Banks, 1991). A transformação ou “estabilização” da fibrina solúvel em um coágulo de fibrina insolúvel é catalisada pelo fator XIII, na presença de cálcio, onde o fator XIII normalmente circula no plasma sob a forma de pró enzima inativa e é convertido em sua forma ativa pela trombina (Swenson, 1996).
IMPORTANTE
Diante da limitação relativa dos testes da hemostasia, pacientes com clínica hemorrágica consistente podem muitas vezes receber o diagnóstico de uma coagulopatia não especificada, mesmo quando todos os testes forem normais. Cabe ao hematologista definir o benefício de dar ao paciente esse tipo de diagnóstico, reconhecendo não apenas as implicações positivas, mas também as negativas associadas ao diagnóstico de uma coagulopatia hereditária.3 A segunda situação em que o laboratório é importante na avaliação da hemostasia é na investigação de um teste de triagem da hemostasia alterado em um paciente assintomático. Neste caso, além dos cuidados anteriormente citados, deve-se considerar sempre a possibilidade de erro laboratorial, em geral devido às chamadas variáveis pré-analíticas, que incluem a coleta e o transporte das amostras. Testes de coagulação são especialmente sensíveis à influência dessas detalhes metodológicos, na medida em que o objetivo deste capítulo é dar ao leitor uma visão global sobre como utilizar as diversas ferramentas que o laboratório clínico oferece. Por razões didáticas, os testes serão apresentados conforme o compartimento da hemostasia que avaliam.
4-Caracterizar a fisiopatologia, quadro clínico e laboratorial das principais coagulopatias hereditárias:
hemofilia A, hemofilia B e Doença de von Willebrand.
A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença de Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos fatores VIII e IX, respectivamente.1, As hemofilias são herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo X, acometendo quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino. ● Fisiopatologia: As hemofilias são doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X, sendo transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação. No entanto, em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto.1,2 Portanto, nem sempre a história da presença de outros casos na família é observada,
pós-traumáticos e mesmo espontâneos. A presença de sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos, principalmente amidalectomia, é outro sintoma característico. As formas leves de hemofilia podem trazer problemas diagnósticos, especialmente se o paciente nunca foi submetido a cirurgia. A história de manifestações hemorrágicas nos indivíduos do sexo masculino da família materna é importante para a orientação diagnóstica e para a avaliação da gravidade da doença. ● Diagnóstico: Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa via estarão anormais, havendo normalidade da contagem plaquetária, do tempo de sangramento e do Tempo de Protrombina (TP).2 Contudo, a intensidade do prolongamento do Tempo de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa) irá depender da gravidade da hemofilia e do reagente utilizado.5 Nos pacientes com mais de 20% do fator VIII, o TTPa está discretamente prolongado ou no limite superior da normalidade. O prolongamento do TTPa é normalizado ao se adicionar igual volume de plasma normal. Na presença de inibidor para fator VIII, ou mais raramente para fator IX, a mistura do plasma normal ao plasma teste pode não normalizar o TTPa, embora a incubação da mistura por 2 horas a 37 o C possa ser necessária para detectar esse prolongamento, no caso do inibidor para o fator VIII. O tratamento para hemofilia é a infusão do fator deficiente. ● Doença de Von Willebrand: A doença de von Willebrand é uma doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do fator von Willebrand. 1 Os pacientes com essa alteração hemostática
representam um grupo heterogêneo, já que as expressões fenotípicas da doença podem variar em intensidade e oscilar com o tempo, além das mutações do fator von Willebrand poderem ter efeitos complexos. 1 A doença de von Willebrand é considerada a mais comum das doenças hemorrágicas. A frequência na Suécia chega a 125 casos para 1 milhão de indivíduos,2 enquanto na Itália um grande estudo epidemiológico pediátrico encontrou a prevalência de 0,82% (0,57-1,15%).3 Outros trabalhos estimam sua prevalência entre 1 e 3%,4 mas somente em 10% deles a doença é sintomática. A avaliação clínica inicial de uma pessoa investigada para doença de von Willebrand deveria enfatizar a história de manifestações hemorrágicas pessoais e em qualquer familiar. Isto deve incluir a presença de sangramentos espontâneos ou pós-traumáticos, sua intensidade, os locais das hemorragias, a duração e a facilidade com que os sangramentos são interrompidos.15 Os sangramentos mais frequentemente relatados pelos pacientes com DVW são epistaxe, menorragia, hemorragia pós-exodontia, equimose, sangramento após pequenos ferimentos, gengivorragia, sangramento pós-operatório, sangramento gastrintestinal e hemartrose. 15 Essas manifestações hemorrágicas geralmente são leves ou moderadas, refletindo o predomínio da doença de von Willebrand tipo 1. As hemorragias graves podem acontecer nos pacientes com doença de von Willebrand tipo 3, em alguns pacientes com tipo 2 e raramente no tipo 1. Manifestações hemorrágicas pouco comuns, como hemartrose, são observadas geralmente nas formas graves da doença de von Willebrand. Contudo, deve-se sempre ter em consideração que as manifestações hemorrágicas podem ser modificadas pela presença de comorbidades e pelo uso de medicamentos, como aspirina, anti-inflamatórios não hormonais, contraceptivos orais e antidepressivos.15 Alguns trabalhos relatam prevalência elevada de menorragia em mulheres com doença de von Willebrand. Estima-se que a sensibilidade da menorragia como preditora de doença de von Willebrand seja de 32 a 100%, com especificidade entre 5 e 20%.15 Três importantes sinais que indicariam sangramento menstrual acima de 80 mL são: a) coágulos com diâmetro superior a 2,5 cm; b) baixas concentrações de ferritina sérica e c) necessidade de troca de mais de um absorvente externo ou interno por hora.16 Embora a presença de história familiar positiva para doença hemorrágica seja útil para a identificação de pessoas que provavelmente tenham doença de von Willebrand, isto nem sempre ocorre, principalmente nos pacientes com DVW leve e com familiares assintomáticos ou oligossintomáticos.15 Quanto ao padrão de hereditariedade da doença de von Willebrand, nos tipos 1, 2A e 2B ele é, usualmente, autossômico dominante. Nos tipos 2N e 3 é autossômico recessivo. Deve- -se ainda considerar as situações de heterozigose composta, a qual, aparentemente, é mais comum do que anteriormente
TTPa. A deficiência do fator XI acomete homens e mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais leve do que as hemofilias. As deficiências dos fatores XII, precalicreína e cininogênio de alto peso molecular, embora apresentem prolongamento do TTPa, não cursam com manifestações hemorrágicas.2 No caso da deficiência combinada dos fatores V e VIII, além do prolongamento do TTPa há prolongamento do TP e redução dos níveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não associados à doença hepática. A hemofilia B é diferenciada da deficiência de vitamina K através da normalidade das concentrações plasmáticas dos fatores II, VII e X
5-Diferenciar hemoderivados (industrializados) de hemocomponentes (obtidos por fracionamento do sangue
total).
Os produtos gerados um a um nos serviços de hemoterapia, a partir do sangue total, por meio de processos físicos (centrifugação, congelamento) são denominados hemocomponentes. Já os produtos obtidos em escala industrial, a partir do fracionamento do plasma por processos físico-químicos são denominados hemoderivados. Hemocomponentes e hemoderivados são preparados a partir de sangue colhido de doação de sangue total, ou doação de aférese. Os componentes do sangue total ou hemocomponentes (hemácias, plaquetas e plasma) são separados por método de centrifugação diferencial e, com exceção do Citomegalovírus (CMV) e do vírus linfotrópico de célula T humano tipo I (HTLV-1), esses hemocomponentes usualmente apresentam o mesmo risco de transmissão de doenças do sangue total que os originou. Atualmente, várias metodologias têm sido testadas no sentido de tratar esses hemocomponentes, objetivando a inativação de patógenos e diminuição do risco de transmissão de algumas doenças.1 Em contraste, os hemoderivados (soluções de albumina, imunoglobulinas e concentrados e fatores da coagulação) são preparados a partir de processos mais complexos (industrialização), utilizando-se pools de plasma. Dependendo do método e processamento, apresentam diminuição significante dos riscos de transmissão de doenças. A moderna terapêutica transfusional, na maioria das circunstâncias, está baseada na reposição de um tipo de hemocomponente, ou hemoderivado, presente em quantidade inadequada no paciente, por componente derivado do sangue de um doador. Para a terapêutica transfusional ser racional e efetiva, o componente deficiente deve ser identificado e preferentemente mensurado, para que essa terapêutica possa ser dirigida, em parte, pela quantificação objetiva e pela observação do efeito clínico dessa reposição. A terapêutica utilizando
hemocomponentes ou hemoderivados específicos tem tido importante significado sob dois aspectos principais: a) tem proporcionado reposição mais específica do componente que o paciente necessita, tornando desnecessária a administração de componentes de que o paciente não necessita, colaborando para a melhora da segurança e da qualidade da transfusão; b) de quase igual importância tem sido o impacto desse tipo de terapêutica nos estoques e disponibilidade de hemocomponentes e hemoderivados. O uso de sangue e seus produtos tem diminuído desde o advento da AIDS, embora a prática de prescrição de sangue pelos médicos ainda tem se mostrado muitas vezes inadequada. A decisão terapêutica deve estar baseada na relação entre os benefícios e os riscos potenciais da terapêutica proposta. OBSERVAÇÕES TBL 1- Fator 7 faz parte da via extrínseca, e o fator tecidual e o principal deflagrador da via extrínseca. 2 - A coagulação termina com a formação de fibrina. 3- Pede-se um hemograma para analisar a quantidade de plaquetas, além da TP e TTPA. 4- O tempo de sangramento é uma avaliação grosseira, principalmente da função plaquetária (Hemostasia Primária). O tempo de coagulação é um teste antigo que não se usa mais. O TP avalia a via extrínseca e comum, enquanto o TTPA avalia a intrínseca e a comum. 5- O paciente com uma coagulopatia hereditária, geralmente apresenta deficiência de um único fator, portanto na via comum. 6- A doença de Von Willebrand é mais comum que a hemofilia, e está muito ligado com a disfunção plaquetária. Sangramentos dentro de articulações e dentro de músculos não acontece muito. Se altera o coagulograma dessa doença, altera-se o TTPA. Porque o fator de Von Willebrand carrega o fator VIII,então é como se nõa tivesse esse fator. O defeito pode ser tanto qualitativo, quanto quantitativo, que é mais comum.
