Baixe Resumo de farmacologia farmacocinetica está incompleto e outras Esquemas em PDF para Farmacocinética, somente na Docsity!
Farmacocinética: via de administração de drogas, absorção, biodisponibilidade, meia-vida das drogas, distribuição, biotransformação, excreção. Farmacocinética Definição: é o movimento (cinética) da droga através do organismo. Objetivo : prever os efeitos de uma droga. Fornecer bases para prescrição médica. Objetivo do estudo: quantitativamente a cronologia dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e eliminação das drogas. Parâmetros farmacocinéticos clearance (depuração), meia-vida, volume aparente de distribuição, biodisponibilidade etc. Fatores que influenciam : dose, forma farmacêutica, via de administração a frequência posológica, eliminação e tempo de observação. Bioequivalênci a – consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental; Biodisponibilidade – indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina." Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999. A Farmacocinética também pode ser compreendida como o estudo dos processos de absorção (A), distribuição (D), metabolismo (M) (biotransformação) e excreção (E) de um fármaco e do modo pelo qual esses processos determinam seu destino no organismo. Cada um desses processos apresenta dois componentes: um cinético (refere-se à velocidade do movimento) e outro relacionado à extensão ou quantidade do fármaco envolvido no processo ou, ainda, à fração da dose absorvida, distribuída, metabolizada ou excretada. Metabolismo e excreção são geralmente englobados no conceito dos processos irreversíveis responsáveis pela eliminação do fármaco do organismo. A distribuição e a eliminação, em conjunto, são também chamadas de disposição. O termo metabolização pode ser substituído por biotransformação. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Conceito: local por onde a droga será administrada, o efeito pode ser local ou sistêmico (em local diferente de onde foi administrada). Classificação: Enteral: promove efeito sistêmico, absorção via trato gastrointestinal (TGI). Vantagens: Tem facilidade de auto-administração: o próprio paciente pode fazer a administração; Não é dolorosa como a administração parenteral; É segura (possibilidade de remover o medicamento): caso ocorra algum efeito adverso, pode-se remover o medicamento com lavagem (se for via retal), indução de vômito (via oral) ou retirar com os dedos (via sublingual). É econômica. Desvantagens: Pode desencadear uma irritação da mucosa: oral, sublingual, esofágica ou retal. Taxa de absorção variável: vários fatores interferem (presença de alimento, temperatura do alimento, pH gástrico, tipo do alimento, diarréia, constipação...); Efeito não muito rápido: principalmente se for comprimido (oral). A que tem maior velocidade para produzir efeito é a sublingual, seguida da retal (oral < retal < sublingual). Via Oral: as drogas por esta via sofrem efeito de primeira passagem, uma parte da droga sendo metabolizada pelo fígado (sistema porta) no seu caminho para a circulação geral, levando a diminuição da concentração do fármaco no sitio de ação. Alguns fármacos não podem ser ingeridos com alimentos, pois, podem interferir também na absorção do fármaco. Vantagens: Baixo custo, facilidade, indolor conveniente, segura, auto-administração (administração direta por curto ou longo período). É possível interromper o processo de absorção (com lavagem gástrica). Desvantagem: Requer cooperação do paciente; Pacientes com distúrbio de trato gastrintestinal (TGI) superior: gastroenterite viral ou quimioterapia com muito vômito (emese repetida), gastrite ou ulcerações. Velocidade de esvaziamento TGI, pH, complexação com alimentos, ação irritante, enzimas digestivas, sabor desagradável, vômito (êmese), incontinência e efeito de primeira passagem hepática.
- Drogas ou procedimentos que retardam o esvaziamento gástrico tendem a diminuir a velocidade da absorção. Dentre esses fatores, destacam-se a ingestão concomitante de alimento e o uso de substâncias anticolinérgicas.
Via Sublingual: Absorção direta pela mucosa, mais rápida e completa. A droga não sofre efeito de primeira passagem, atingindo diretamente seu sitio alvo pela circulação sistêmica. Vantagens: Evita o efeito de primeira passagem, a destruição pela acidez gástrica e complexação com alimentos; mantém a estabilidade do fármaco, a saliva tem pH relativamente neutro; podem causar efeitos farmacológicos imediato Desvantagem: Limitada a certos tipos de fármacos, pode perder parte do fármaco se deglutido. Obs: Quando o fármaco é aplicado na mucosa oral (vias bucal e sublingual), os níveis plasmáticos aumentam mais rapidamente do que com a via oral convencional de um comprimido, pois o fármaco é depositado diretamente no local da absorção e alcança concentrações elevadas na saliva, o que acelera sua absorção pelo epitélio oral. Além disso, essa via evita a passagem pelo fígado e, assim, a eliminação pré-sistêmica. A via bucal (ou sublingual) não é adequada para fármacos pouco hidrossolúveis ou de absorção escassa. Esses fármacos devem ser administrados por via oral devido ao volume de líquido para dissolução e à superfície de absorção serem muito maiores no intestino delgado do que na cavidade oral. Via Retal: a droga não sofre efeito de primeira passagem e nem sistema porta. Uso nas situações da via oral impedido ou pacientes inconscientes. Vantagens: 50% da drenagem da região retal não passam pela circulação portal e enzimas digestivas; Evita parcialmente o efeito de 1ª passagem e a destruição pela acidez gástrica (seriam inativadas pelo estômago e intestino delgado); ideal para pacientes com vômito (êmese). Pode ser usada em pacientes com distúrbio de TGI superior. Desvantagem: “incapacidade de retenção no TGI, absorção irregular e incompleta, irritação da mucosa retal e diarréia”. Não é uma via "bem aceitável”. Tópica : administração local (meio externo). Seu efeito baseia-se na concentração do fármaco administrado e o quanto este alcança a circulação sanguínea. Não administrar certos fármacos em lesões abertas para não correr o risco de toxicidade ou reação adversa. Locais: derme, mucosa orofaringe, bucal, nasal, retal, vaginal e uretral, ouvido (auricular) e conjuntivas (ocular). Via nasal se apresentam na forma de solução (como os descongestionantes nasais); Via ocular se apresentam sob a forma de colírio ou pomadas. Via auricular são apresentados na forma de solução otológica. Parenteral : efeito sistêmico, mas a absorção NÃO é pelo TGI. Injetáveis: aplicável em pacientes comatosos e em êmese, alternativa para drogas ineficazes por via oral, ação imediata, independente de obediência do paciente, porém deve-se ter treinamento adequado, assepsia estrita, pode haver dor, dificuldade na reversão de efeitos que se tornem indesejáveis. Parenteral significa “ paralelo ao trato entérico ”. Vantagens : O fármaco atinge mais rapidamente o local de ação; Permite administração em pacientes inconscientes; A dose pode ser administrada com maior precisão; Não tem o efeito de 1ª passagem pelo fígado: não vai ter interferências do TGI. Desvantagens: Dor local: pode ser maior ou menor; depende da pessoa que aplica também; É necessária uma técnica estéril e asséptica de administração: líquido estéril e apirogênico; Pode ocorrer irritação no local da administração: dependendo da substância administrada. Via Intradérmica : A agulha deve fazer um ângulo de 15º com a pele, a agulha fica quase deitada. - É utilizada em situações específicas: por exemplo, para efetuar anestesias locais, alguns tipos de vacinas e testes alérgicos (intradermorreação). Vantagens: O efeito provocado pela medicação ocorre mais rápido e com segurança; Desvantagem: Não permite administração de grandes volumes na derme: o líquido fica retido e surgem pápulas locais, pois distende muito. Via muito limitada (0,5 ml) Via Subcutânea: limite máximo de administração de drogas nesta via é de 2 mL, caso a terapêutica consta doses maiores, deve-se distribuir as soluções para aplicação. A agulha deve formar um ângulo de 45º com a pele (aplicando na primeira camada antes de chegar aos músculos); As injeções administradas devem ter veículo aquoso, não irritante; não podem ser nem muito ácidas nem muito alcalinas. Se possível, dever sem isotônicas como o plasma. É utilizada para administrar pellets de contraceptivos, insulina e algumas vacinas. Vantagens: absorção lenta e ação prolongada (preparação de deposito); Imediata (soluções aquosas). Minimiza riscos de hemólise/trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e prolongado
de reposição estrogênica.
- a pele mais hidratada é mais permeável que a pele seca. Cinética da droga no organismo Para que uma droga tenha efeito ao ser administrada a um organismo, é necessário que ela atinja concentrações suficientes em seu local de ação. A partir da via de administração, ela deverá ultrapassar uma série de “barreiras”, ou camadas celulares (barreiras físicas, químicas e biológicas) para alcançar seus locais de ação moleculares e celulares. O revestimento epitelial do trato gastrintestinal e de outras membranas mucosas é um tipo de barreira; são também encontradas outras barreiras após a penetração do fármaco no sangue e nos vasos linfáticos. Embora algumas substâncias possam movimentar-se através de poros ou espaços existentes entre as células, a maior parte das drogas necessita locomover-se através das diferentes células do organismo. Para isso, as drogas deverão ser capazes de ultrapassar uma “barreira comum”, que é a membrana celular. A membrana celular é atualmente compreendida como estrutura dinâmica, composta de uma camada dupla de fosfolípideos, na qual se inserem proteínas intrínsecas e extrínsecas. Essas proteínas, que incluem receptores, canais iônicos e transportadores de moléculas, determinam as características funcionais da célula. Boa parte das drogas comporta-se como bases ou ácidos fracos e, portanto, existem sob forma ionizada e não ionizada. A razão entre as duas é determinada pelo pH do meio, e descrita pela equação de Henderson-Hasselbalch. Para uma base fraca, a equação é a seguinte: pKa = pH + log10 [BH+]/[B], onde pKa = constante de dissociação iônica; [BH+] = concentração da forma ionizada da base; e [B] = concentração da forma não ionizada da base. Já para um ácido fraco, temos: pKa = pH + log10 [AH]/[A–], onde [AH] = concentração da forma não ionizada do ácido; e [A– ] = concentração da forma ionizada do ácido. A relação entre as duas formas do fármaco (carregada e não-carregada) depende do pH local e da força do ácido ou da base, que é representada pelo pKa. O aumento do pH favorece a absorção da base e a diminuição do pH favorece a absorção do ácido. Quando pH < pKa, o que prevalece é a forma protonada (AH ou B H+^ ). Isso tem importantes consequências na determinação da cinética da droga, pois a forma não ionizada apresenta lipossolubilidade muito maior que a ionizada. A observação das equações permite antever que a fração não ionizada de drogas ácidas é maior em meio ácido, e o inverso é verdadeiro para drogas básicas. É possível, assim, influenciar a passagem de drogas através das membranas celulares modificando o pH do meio. Por exemplo, a acidificação da urina aumenta a excreção de anfetamina, uma base fraca, pois aumenta a porção ionizada da droga, impedindo sua reabsorção passiva do filtrado glomerular para a circulação sanguínea, através das membranas das células tubulares renais. ABSORÇÃO Conceito: é a transferência do fármaco do local da administração para a circulação sistêmica. A absorção de um fármaco por via oral está relacionada à sua permeabilidade através das membranas do TGI. Principais propriedades moleculares que afetam, e às vezes limitam, a passagem de um fármaco através de uma dada membrana são: tamanho molecular, lipofílicidade e carga ou grau de ionização. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI Transporte sem gasto de energia (ATP) Transporte Passivo Acompanha o gradiente de concentração (se move da região do mais concentrado (hipertônica) para o menos concentrado (hipotônica)) depende de potenciais químicos Difusão passiva ou simples : passagem do soluto através da membrana. Não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade estrutural. Fármacos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos , e moléculas pequenas, não-polares e lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas devido à sua solubilidade na bicamada lipídica, ex: O 2 , CO 2 , NO, esteróides, glicerol, ácidos graxos, entre outras moléculas enquadradas nesse sistema. Transporte / Difusão facilitada : Os fármacos entram na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas que facilitam a passagem de grandes moléculas. Não requer energia , pode ser saturado e inibido por compostos que competem pelo transportador. Ex: glicose, íons, água, alguns aminoácidos, certas vitaminas, entre outros
e elétricos. Osmose : Em vez da passagem do soluto, como acontece na difusão, ocorre à passagem de solvente O transporte tende a cessar quando as soluções chegam ao equilíbrio (isotonicidade). Transporte com gasto de energia Transporte Ativo transporte de substâncias contra seu gradiente de concentração. Requer o gasto de energia , ATP, e proteínas integrais especiais (bombas).
- Primário: necessita de uma proteína carreadora, a qual consegue fracionar uma molécula de trifosfato de adenosina (ATP) para gerar energia e deslocar a molécula. Ex: transporte bomba de sódio-potássio (Na+/K+-ATPase). - Secundário ou transporte acoplado: a energia é derivada do armazenamento energético oriundo da atividade do transporte ativo primário, também necessita de uma proteína carreadora. Há dois tipos deste transporte: 1º co-transporte ou simporte. : a medida que uma molécula entra na célula por sua proteína carreadora tende a arrastar outra molécula consigo (mesmo sentido). 2º contra-transporte ou antitransporte: os íons/moléculas se movimentam em sentidos opostos. Transporte em Bloco Endocitose: as moléculas do fármaco são engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (fagocitose (partículas sólidas) e pinocitose (partículas liquidas)) Exocitose : é o inverso da endocitose, após a fusão com a membrana, há liberação do conteúdo vacuolar para o exterior. Fatores que influenciam a Absorção e a Biodisponibilidade: Área da superfície. determina a velocidade do processo de absorção e depende da via de administração do medicamento. As vias oral e pulmonar são consideradas vias de extensa área para absorção de fármacos e com uma superfície rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície cerca de 1. vezes maior do que a do estômago. Estomago Intestino Área restrita. Área ampla. Camada de muco. Vilosidade (alto contato da droga). Enzimas digestivas. Alta vascularização. Peso Molecular: tamanho da molécula da droga; quanto menor o PM, mais rápida será a absorção da droga. Formas Farmacêuticas (solubilidade): sequência do tempo e velocidade para ação do medicamento por via oral do maior para o menor (solução, cápsula, grânulos, comprimido e drágea). Circulação local : afeta a passagem do fármaco para os líquidos de distribuição do organismo. Alguns recursos podem ser empregados para aumentar a absorção devido ao aumento da circulação local pela vasodilatação (massagem ou compressa quente) ou para reduzi-la, prolongando, por exemplo, o efeito anestésico ou reduzindo efeitos sistêmicos indesejados pela aplicação de um vasoconstritor na intenção de reduzir a absorção de um fármaco. Como o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.) Concentração da droga no local de absorção, concentração essa que depende de: a. Constante de dissociação iônica da droga (pK ); b. pH do meio; pH: um ácido fraco será mais bem absorvido em locais com pHs mais baixos, enquanto a absorção de uma base fraca será favorecida em pHs mais elevados. Outro ponto a ser considerado é que a absorção de um fármaco depende de um equilíbrio entre os parâmetros solubilidade (em água) e lipossolubilidade. Assim, um fármaco deve estar solúvel em água (considerando o pH do meio), bem como apresentar um certo grau de lipossolubilidade para ser absorvido. c. Coeficiente de distribuição ou de partição gordura/água (Solubilidade): o resultado baseia-se em quanto esse composto é lipossolúvel. Quanto maior o coeficiente de partição, maior será a lipossolubilidade da droga. Quanto maior sua lipossolubilidade, maior será sua absorção. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., causado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinérgicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será absorvido mais lentamente.)
excretado. À medida que o organismo consome a fração livre, parte da fração ligada se desliga ficando livre para ser utilizadas no organismo. Isso ocorre até que o organismo consuma toda a dose da droga. Fármacos de caráter ácido ou neutro ligam-se principalmente à albumina^1 , enquanto que os de caráter básico têm maior afinidade pela alfa1-glicoproteína ácida. A afinidade do fármaco pela proteína determina a extensão da ligação. As proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas, mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou ácidos nucléicos. Estes reservatórios tissulares podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, podem causar toxicidade local. Hidrofobicidade : fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas, podem se dissolver nas membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a distribuição hidrofóbica de um fármaco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e devem passar através de junções com fendas. Barreiras Orgânicas: Hematoencefálica: seletiva para drogas que atingem o SNC; inexistência de poros nos capilares; penetração de drogas: somente drogas apolares, lipossolúveis (em condições normais), de tamanho molecular reduzido. Enquanto as drogas polares. ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas, mas em casos de inflamação como por exemplo meningite, há penetração também de drogas hidrossolúveis. Hematoplacentária (Barreira Placentária): restrição de passagem das drogas para o feto; existência de poros pequenos, levando a penetração de drogas lipossolúveis e hidrossolúveis com baixo peso molecular. Foram propostos vários modelos farmacocinéticos para descrever o processo de distribuição das drogas no organismo. O mais empregado é o modelo dos dois compartimentos , que considera o organismo como sendo formado por um compartimento central, aonde a droga chegaria mais rapidamente, e um periférico, com o qual a droga atingiria estado de equilíbrio após certo tempo. De forma simplificada, podemos considerar órgãos com elevada taxa de perfusão, como cérebro, coração, pulmões, rins e fígado, como pertencentes ao primeiro compartimento. Já o tecido muscular e adiposo, responsáveis por grande parte da massa corporal, mas com reduzida perfusão sanguínea, comporiam o segundo compartimento. REDISTRIBUIÇÃO: é a passagem da droga dos tecidos mais irrigados ou dos tecidos de deposição seletiva, de volta a circulação para ser novamente distribuído. É um fator muito importante para a cessação do efeito farmacológico, verificado em fármacos muito lipossolúveis com ação no SNC e músculo cardíaco e cuja administração se dá por vias de grande biodisponibilidade (IV e pulmonar). Ocorre rápido acumulo naqueles órgãos com redução da concentração sanguínea na medida em que ocorre distribuição a outros tecidos. Para aumentar o sistema de equilíbrio, o fármaco é novamente colocado em circulação (redistribuído). Volume de distribuição : o volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C 0 ):
V d =
quantidade de farmaco no organismo
C 0
METABOLIZAÇÃO ou BIOTRANSFORMAÇÃO O termo biotransformação geralmente é utilizado no caso de xenobióticos (moléculas exógenas), enquanto metabolismo refere-se às mesmas reações que ocorrem com substâncias endógenas. Conceito: mudança estrutural em determinada molécula para torná-la mais susceptível a excreção. Ocorre em duas fases no tecido hepático, sendo a primeira fase (fase I) corresponde a reações não sintéticas catalisadas por enzimas microssômicas que envolvem oxidação, redução e hidrólise, responsável por transformar essa molécula ou fármaco, tornando-o mais solúvel; e a fase dois (fase II) reações sintéticas intermediadas por enzimas citosólicas envolvendo síntese ou conjugação, que conjuga a molécula ou fármaco com um grupo funcional inativo (por exemplo, ácido glicurônico). Essa etapa que envolve as vias metabólicas, normalmente enzimáticas, objetivando tornar os fármacos mais hidrossolúveis e, os metabolitos formados nas reações sintéticas são mais polares, portanto, mais facilmente excretados pela urina e bile. A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis, ou seja, menos hidrofóbicos e com menor (^1) É a mais abundante no plasma, compondo cerca de 50 a 60% das proteínas plasmáticas circulantes
atividade biológica. O que é importante, já que os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Fase Característica Enzimas Fase I (não sintética)
- reações de oxidação, redução ou hidrolíticas.
- introdução de grupos –OH, –COOH, SH–O ou NH2 no composto original, que o preparam para a Fase 2.
- normalmente promove a inativação do composto original.
- pode transformar drogas inativas em drogas ativas (pró-drogas).
CYP
FMO
EH
Fase II (sintética)
- reações de conjugação.
- Necessita que o substrato possua “O”, “N” ou “S”.
- Inativação de metabólitos ativos.
- produz metabólitos hidrossolúveis e de alto peso molecular.
- ocorrem no citosol (exceção para glicuronidação que ocorre na superfície luminar do RE).
GST
UGT
SULT
NAT
MT
Fase I Enzima Reação Citocromo P450 (CYP ou P450) Monooxigenase contento flavina (FMO) Hidrolases do epóxido (mEH, sEH) Oxidação do C ou O. Oxidação do N, S ou P Hidrólise de epóxidos Fase II Enzima Reação Sulfotransferase (SULT) UDP-glicuronosiltransferase (UGT) Glutationa-S-transferase (GST) N-acetiltransferase (NAT) Metiltransferase (MT) Adição de sulfato Adição de ácido glicurônico Adição de glutationa Adição de acetila Adição de metila
