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Os anestésicos locais, quando utilizados para o controle da dor, diferem de maneira importante da maioria dos outros fármacos comumente usados em medicina e odontologia. Praticamente todos os outros fármacos, independentemente da via pela qual sejam administrados, precisam entrar no sistema circulatório em concentrações altas o suficiente (p. ex., alcançar níveis sanguíneos terapêuticos em seus órgãos-alvo) antes de exercerem uma ação clínica. Os anestésicos locais, contudo, quando usados para controle de dor, param de oferecer um efeito clínico ao serem absorvidos do local de administração para a circulação. Um fator primário envolvido no término da ação dos anestésicos locais empregados para controle de dor é sua redistribuição da fibra nervosa para o sistema cardiovascular (SCV). A presença de um anestésico local no sistema circulatório significa que o fármaco será transportado para todas as partes do corpo. Os anestésicos locais têm a capacidade de alterar o funcionamento de algumas dessas células. Neste capítulo, serão demonstradas as ações dos anestésicos locais e sua capacidade de bloquear a condução nos axônios dos nervos da parte periférica do sistema nervoso. A classificação dos anestésicos locais é apresentada no Quadro 2.1.
- Quadro 2.1 Classi cação dos anestésicos locais.
Ésteres
Ésteres do ácido benzoico Butacaína Cocaína Etilaminobenzoato (benzocaína) Hexilcaína Piperocaína Tetracaína
Ésteres do ácido p-aminobenzoico Clorprocaína Procaína Propoxicaína
Amidas Articaína Bupivacaína Dibucaína Etidocaína Lidocaína Mepivacaína Prilocaína Ropivacaína
Quinolina Centbucridina
Farmacocinética dos anestésicos locais
Captação
Quando injetados nos tecidos moles, os anestésicos locais exercem ação farmacológica sobre os vasos da região. Todos os anestésicos locais apresentam
Lidocaína 1 25,8 7,
Mepivacaína 0,8 35,7 9,
Prilocaína 0,5 42,1 6,
Tetracaína ND 37,6 14
aCada agente injetado rapidamente na dose de 1 mg/0,1 mℓ de soro siológico.
ND, não disponível.
De Blair MR. Cardiovascular pharmacology of local anesthetics. Br J Anaesth.
1975; 47(suppl):247-252.
A cocaína é o único anestésico local que consistentemente produz vasoconstrição.^4 Sua ação inicial é de vasodilatação, seguida por intensa e prolongada vasoconstrição. É produzida por inibição da captação de catecolaminas (especialmente norepinefrina) para sítios de ligação no tecido. Isso resulta em excesso de norepinefrina livre, levando a um estado prolongado e intenso de vasoconstrição. Essa inibição da recaptação da norepinefrina não foi demonstrada com outros anestésicos locais, como a lidocaína e a bupivacaína. Um efeito clínico significativo de vasodilatação é o aumento na taxa de absorção do anestésico local para o sangue, o que diminui a duração e a qualidade (p. ex., profundidade) do controle da dor, ao mesmo tempo que aumenta a concentração de anestésico no sangue (ou no plasma) e seu potencial de superdosagem (reação tóxica). As taxas em que os anestésicos locais são absorvidos para a corrente sanguínea e chegam ao nível máximo no sangue variam de acordo com a via de administração (Tabela 2.2).
Via oral
Com exceção da cocaína, os anestésicos locais são pouco absorvidos ou sequer são absorvidos do trato gastrintestinal depois de administração oral. Além disso, a maioria dos anestésicos locais (especialmente a lidocaína) sofre um efeito
significativo de primeira passagem hepática depois da administração oral. Após a absorção da lidocaína do trato gastrintestinal para a circulação êntero- hepática, uma fração da dose do fármaco é levada ao fígado, onde aproximadamente 72% é biotransformada em metabólitos inativos.^5 Isso tem dificultado seriamente o uso da lidocaína como antiarrítmico oral. Em 1984, a Astra Pharmaceuticals e a Merck Sharp & Dohme introduziram um análogo da lidocaína, o cloridrato de tocainida, que tem efeito por via oral.^6 As estruturas químicas da tocainida e da lidocaína são apresentadas na Figura 2.1.
Tabela 2.2 Tempo até alcançar o nível sanguíneo máximo. Via Tempo (min)
Intravenosa 1
Tópica 5 (aproximadamente)
Intramuscular 5 a 10
Subcutânea 30 a 90
- Figura 2.1 A. Tocainida, uma modificação da lidocaína ( B ) capaz de atravessar o fígado depois da administração oral com mínimo efeito de primeira passagem
administrar o fármaco, como no caso de arritmias ventriculares pré-fatais (p. ex., extrassístoles ventriculares).^10
Distribuição
Uma vez absorvidos no sangue, os anestésicos locais são distribuídos por todo o corpo a todos os tecidos (Figura 2.2). Os órgãos (e áreas) altamente perfundidos, como cérebro, cabeça, fígado, rins, pulmões e baço, inicialmente terão níveis sanguíneos mais altos de anestésico do que os órgãos menos intensamente perfundidos. O músculo esquelético, embora não tão perfundido quanto aquelas áreas, comporta uma porcentagem de anestésico local maior que qualquer tecido ou órgão, por constituir a maior massa de tecido no corpo (Tabela 2.3). A concentração plasmática de um anestésico local em certos órgãos-alvo tem uma relação significativa com o potencial de toxicidade do fármaco. O nível sanguíneo do anestésico local é influenciado por:
Taxa em que o fármaco é absorvido no SCV. Taxa de distribuição do fármaco do compartimento vascular para os tecidos (mais rápida em pacientes saudáveis do que naqueles com algum comprometimento médico, [como insuficiência cardíaca congestiva], levando a níveis sanguíneos mais baixos em pacientes mais saudáveis). Eliminação do fármaco através de vias metabólicas ou excretoras. Os dois últimos fatores servem para diminuir o nível sanguíneo do anestésico local.
Tabela 2.3 Porcentagens do débito cardíaco distribuídas a diferentes sistemas de órgãos.
Região Porcentagem de débito cardíaco recebido
Rim 22
Sistema gastrintestinal, baço 21
Músculo esquelético 15
Cérebro 14
Pele 6
Fígado 6
Osso 5
Músculo cardíaco 3
Outra 8
De Mohman DE, Heller LJ. Cardiovascular physiology. 7th ed. New York: Lange
Medical Books/McGraw-Hill; 2010.
A taxa em que um anestésico local é removido do sangue é descrita como meia-vida de eliminação. Simplificando, a meia-vida de eliminação é o tempo necessário para uma redução de 50% no nível sanguíneo (uma meia-vida é equivalente a uma redução de 50%; duas meias-vidas são equivalentes a 75% de redução; três meias-vidas são equivalentes a 87,5% de redução; quatro meias-vidas são equivalentes a 94% de redução; cinco meias-vidas são equivalentes a 97% de redução; seis meias-vidas são equivalentes a 98,5% de redução; Tabela 2.4). Todos os anestésicos locais atravessam prontamente a barreira hematencefálica. Também atravessam facilmente a placenta e entram no sistema circulatório do feto em desenvolvimento.
Metabolismo (biotransformação, desintoxicação)
Uma diferença significativa entre os dois principais grupos de anestésicos locais, os ésteres e as amidas, é o meio pelo qual o corpo transforma biologicamente o fármaco ativo em um que seja farmacologicamente inativo. O metabolismo (também conhecido como biotransformação ou desintoxicação ) dos anestésicos locais é importante porque a toxicidade total de um fármaco depende do equilíbrio entre sua taxa de absorção no local da injeção para a corrente sanguínea e sua taxa de remoção do sangue por meio de processos de captação tecidual e metabolismo.
Ropivacaínab^ 1,
Etidocaínab^ 2,
Bupivacaínab^ 3,
Propoxicaínaa^ ND
aÉster.
bAmida.
ND, Não disponível.
Anestésicos locais ésteres
Os anestésicos locais ésteres são hidrolisados no plasma pela enzima pseudocolinesterase.^11 A taxa em que ocorre a hidrólise de diferentes ésteres varia consideravelmente (Tabela 2.5). A taxa de hidrólise tem impacto sobre a toxicidade em potencial de um anestésico local.* A clorprocaína, a mais rapidamente hidrolisada, é a menos tóxica, enquanto a tetracaína, hidrolisada 16 vezes mais lentamente do que a clorprocaína, tem maior potencial de toxicidade. A procaína sofre hidrólise a ácido para- aminobenzoico (PABA), que é excretado inalterado na urina, e a álcool dietilamina, que ainda sofre biotransformação antes da excreção (Figura 2.3). As reações alérgicas (raras) que ocorrem em resposta à administração de anestésicos locais ésteres geralmente se relacionam não com o composto de origem (p. ex., procaína), mas com o PABA, que é o produto metabólico principal de muitos anestésicos locais do grupo éster.
Tabela 2.5 Taxa de hidrólise de ésteres.
Fármaco Taxa de hidrólise (μmol/mℓ/h)
Clorprocaína 4,
Procaína 1,
Tetracaína 0,
A succinilcolina é um relaxante muscular de curta ação comumente usado durante a fase de indução da anestesia geral. Produz parada respiratória (apneia) por um período de aproximadamente 2 a 3 minutos. Depois, à medida que a pseudocolinesterase hidrolisa a succinilcolina, os níveis sanguíneos caem e se retoma a respiração espontânea. Pessoas com pseudocolinesterase atípica não conseguem hidrolisar a succinilcolina em uma taxa normal, resultando na duração prolongada da apneia. A pseudocolinesterase atípica é um traço hereditário. Qualquer antecedente familiar de eventos adversos durante anestesia geral deve ser cuidadosamente avaliado pelo médico antes de iniciar os cuidados odontológicos. História fortemente suspeita ou confirmada, no paciente ou na família biológica, de pseudocolinesterase atípica representa contraindicação relativa à administração dos anestésicos locais do tipo éster. Há contraindicações absolutas e relativas à administração de fármacos. Uma contraindicação absoluta significa que, sob circunstância alguma, o fármaco em questão deve ser administrado ao paciente, pois a possibilidade de reações potencialmente tóxicas ou letais é alta, enquanto uma contraindicação relativa significa que o fármaco em questão pode ser administrado ao paciente depois de se avaliar cuidadosamente o risco associado ao uso do fármaco versus o benefício em potencial a ser adquirido e se um fármaco alternativo aceitável não estiver à disposição. No entanto, sempre deve ser usada a menor dose clinicamente efetiva, porque a probabilidade de reação adversa ao fármaco é mais alta nesse paciente.
Anestésicos locais amidas
A biotransformação dos anestésicos locais amidas é mais complexa que a dos anestésicos locais ésteres. O local primário de biotransformação desses anestésicos é o fígado. Praticamente todo o processo metabólico ocorre no fígado quando se utiliza lidocaína, mepivacaína, etidocaína e bupivacaína. A prilocaína sofre metabolismo primário no fígado, parte podendo também ocorrer no pulmão.13,14^ A articaína, uma molécula híbrida contendo
biotransformação mais lenta que o normal resulta em níveis sanguíneos mais altos de anestésico e em aumento do risco de toxicidade. Disfunção hepática significativa – sistema de classificação do estado físico da American Society of Anesthesiologists (ASA) classe 4 ou 5 – ou insuficiência cardíaca (classe 4 ou
- representam contraindicação relativa à administração de anestésicos locais amidas (Tabela 2.6). A articaína tem meia-vida mais curta que outras amidas (27 minutos versus 90 minutos) porque uma parte significativa de sua biotransformação ocorre no sangue pela enzima colinesterase plasmática.^19 Os produtos de biotransformação de certos anestésicos locais apresentam atividade clínica significativa se for permitido que se acumulem no sangue. Isso pode ser visto na insuficiência renal ou cardíaca e durante períodos de administração prolongada de fármaco. Um exemplo clínico é a ocorrência de metemoglobinemia em pacientes que receberam grandes doses de prilocaína.20,21^ A prilocaína, o composto original, não desencadeia metemoglobinemia, mas a ortotoluidina, um metabólito primário da prilocaína, induz a formação de metemoglobina, que é responsável pela metemoglobinemia. Quando os níveis sanguíneos de metemoglobina se elevam, observam-se sinais e sintomas clínicos. A metemoglobinemia é discutida mais detalhadamente no Capítulo 10. Outro exemplo de metabólitos farmacologicamente ativos é o efeito sedativo ocasionalmente observado depois da administração de lidocaína. A lidocaína não produz sedação; entretanto, acredita-se que dois metabólitos – a monoetilglicinexilidida e a glicinexilidida – sejam responsáveis por essa ação clínica.^22 As vias metabólicas da lidocaína e da prilocaína são mostradas nas Figuras 2.4 e 2.5.
Tabela 2.6 Disposição da lidocaína em vários grupos de pacientes.
Grupo Meia-vida da lidocaína (h) Clearance corporal total médio (mℓ/kg/min)
Normal 1,8 10
Insu ciência cardíaca 1,9 6,
Doença hepática 4,9 6
Doença renal 1,3 13,
Dados de Thomson PD, Melom KL, Richardson JA et al. Lidocaine
pharmacokinetics in advanced heart failure, liver disease, and renal failure in
humans. Ann Intern Med. 1973;78:499-513.
DESENVOLVIMENTO DOS ANESTÉSICOS LOCAIS:
LINHA DO TEMPO
Excreção
Os rins são o órgão excretor primário para o anestésico local e seus metabólitos. Uma proporção de determinada dose de anestésico local é excretada inalterada na urina. Essa proporção varia de acordo com o fármaco. Os ésteres aparecem apenas como composto original em concentrações muito pequenas na urina porque são hidrolisados quase completamente no plasma. A procaína aparece na urina como PABA (90%), sendo 2% inalterados. E 10% de uma dose de cocaína são encontrados inalterados na urina. As amidas geralmente estão presentes na urina como composto original em maior porcentagem do que os ésteres, primariamente por causa de seu processo mais complexo de biotransformação. Embora as porcentagens de fármaco original encontradas na urina variem entre os estudos, menos de 3% de lidocaína, 1% de mepivacaína e 1% de etidocaína são encontrados inalterados na urina.
- Figura 2.5 Vias metabólicas da prilocaína. As porcentagens das frações encontradas na urina estão indicadas entre parênteses.
Sistema nervoso central
Os anestésicos locais atravessam a barreira hematencefálica com facilidade. Sua ação farmacológica sobre o SNC é de depressão. Em níveis sanguíneos baixos (terapêuticos, não tóxicos), não se observam efeitos de significância clínica sobre o SNC. Em níveis mais altos (tóxicos, superdosagem), a manifestação clínica primária é uma convulsão tônico-clônica generalizada. Entre esses dois extremos, existe um espectro de outros sinais e sintomas clínicos (Quadro 2.2). É importante observar que, individualmente, os pacientes podem reagir mais positiva ou negativamente a doses ou níveis sanguíneos de um fármaco considerados “normais” (p. ex., dentro de uma faixa aceitável). Essas reações se baseiam no ponto em que tal indivíduo se situa em uma curva de distribuição normal – comumente chamada curva em forma de sino ou curva de Gauss (ver Figura 4.1; a curva de distribuição normal é descrita inteiramente no Capítulo 4). No entanto, aproximadamente 15% das pessoas são “hiper-responsivas” a uma dose “média” de um determinado fármaco. Nesses 15% há uma curva de distribuição normal, de modo que ainda outros 15% dessas pessoas seriam consideradas “hiper-responsivas extremas”. Nesses indivíduos, uma dose “média” ou “normal” de um fármaco poderia resultar na manifestação de sinais e sintomas significativos de toxicidade (superdosagem).
Propriedades anticonvulsivantes
A “clássica” reação de superdosagem a um anestésico local é uma convulsão tônico-clônica generalizada. Alguns anestésicos locais (p. ex., procaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína e até a cocaína) têm demonstrado propriedades anticonvulsivantes.27,28^ Elas ocorrem em um nível sanguíneo consideravelmente abaixo daquele em que os mesmos fármacos produzem atividade convulsivante. Os valores dos níveis sanguíneos anticonvulsivos da lidocaína são mostrados na Tabela 2.7.^29 Procaína, mepivacaína e lidocaína têm sido usadas por via IV para encerrar ou diminuir a duração de crises de ausência e convulsões tônico-clônicas generalizadas.27,30^ Dos anestésicos locais testados, a lidocaína pareceu ser o anticonvulsivante mais promissor, pois exibe a faixa terapêutica mais ampla:
margem de três vezes entre as doses protetoras contra crises e indutoras de crises.27,31^ O nível sanguíneo anticonvulsivante de lidocaína (aproximadamente 0,5 a 4 mg/ml) é muito próximo de sua faixa cardioterapêutica. A lidocaína também demonstrou ser efetiva para interromper temporariamente a atividade convulsiva na maioria dos pacientes epilépticos humanos.^32 Foi especialmente efetiva para interromper o estado de mal epiléptico em doses terapêuticas de 2 a 3 mg/kg quando administrada por via IV em uma taxa de 40 a 50 mg/min. Em 1965, Bernhard e Bohm^27 analisaram em profundidade o uso anticonvulsivante dos anestésicos locais. Esse uso ficou essencialmente inativo desde então, pois outros anticonvulsivantes mais efetivos foram introduzidos na prática clínica.
- Quadro 2.2 Sinais e sintomas pré-convulsivos de toxicidade no sistema nervoso central.
Sinais (observáveis objetivamente) Fala indistinta Calafrio Contrações musculares Tremor dos músculos da face e das extremidades distais Atordoamento Tonturas Distúrbio visual (incapacidade de focalizar) Distúrbio auditivo (tinido) Sonolência Desorientação
Sintomas (sentidos subjetivamente) Adormecimento da língua e da região perioral Sensação de calor e rubor na pele Estado agradável de devaneio
Tabela 2.7 Níveis sanguíneos de lidocaína e atividade convulsivante.
Situação clínica Nível sanguíneo de lidocaína (μg/mℓ)
Nível anticonvulsivo 0,5 a 4
Sinais e sintomas pré-crise convulsiva 4,5 a 7
