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IMUNOLOGIA
1. Introdução ao sistema imune.
ÓRGÃOS E TECIDOS LINFOIDES
● o Sistema Linfático transporta fluidos de volta ao coração, ajuda
moléculas grandes a entrarem no sangue, e atua na vigilância
imunológica
● Órgãos primários : onde os linfócitos surgem e onde os linfócitos B
atingem a maturidade ➡ medula óssea // mieloblasto ➡ basófilo,
neutrófilo, eosinófilo, monócito e macrófago // progenitor linfoide ➡
célula NK, linfócito pequeno —-> linfócito T e B
↪ timo : desenvolvimento das células T // córtex ➡ medula
conforme desenvolvem
● Órgãos secundários: linfonodos, baço e sistema imunológico cutâneo e
associado à mucosa.
ANATOMIA DO TIMO
- Órgão bilobado, fica no mediastino, entre o esterno e a aorta
- As trabéculas dividem-no em lóbulos
- Cada lóbulo consiste num córtex externo, bem pigmentado, e numa
medula central, menos pigmentada
- Córtex: células T e dendríticas, epiteliais e macrófagos espalhados
- Medula: células T mais maduras, células epiteliais, dendríticas e
macrófagos // corpúsculo de Hassal: algumas cél. epiteliais dispostas
em camadas concêntricas de células planas cheias de grânulos de
queratina e querato-hialina.
- Irrigação: Ramos intercostais anteriores e mediastinais anteriores das A.
Torácicas Internas.
- Drenagem: V. Braquiocefálica Esquerda, Torácica Interna e Tireoidea
Inferior.
ANATOMIA DO LINFONODO
ANATOMIA DO BAÇO
- POLPA BRANCA é tecido linfático, consistindo basicamente em linfócitos
e macrófagos em torno dos Ramos da artéria esplênica, chamados de
artérias centrais
- POLPA VERMELHA consiste em seios venosos cheios de sangue e de
cordões de tecido esplênico chamados de cordões esplênicos/ de
Billroth, onde tem eritrócito, macrófagos, linfócitos, plasmócitos e
granulócitos. As veias estão intimamente associadas à polpa vermelha.
ÓRGÃOS LINFOIDES PERIFÉRICOS
➡ Sua organização anatômica permite que as APC concentrem os antígenos
nesses órgãos e os linfócitos localizem e respondam aos microrganismos.
➡ Conforme a linfa passa pelos linfonodos, as APC localizadas nos linfonodos
podem identificar os antígenos dos patógenos que possam ter entrado nos
tecidos. Além disso, as células dendríticas capturam os antígenos dos
microrganismos do epitélio e outros tecidos e os transportam para os
linfonodos.
● Nos linfonodos, as células B se concentram em estruturas discretas -
folículos -, localizadas naperiferia ou córtex. Já os linfócitos T se
concentram fora, em regiões adjacentes, no paracortex.
● Os folículos contêm as FDC (células dendríticas foliculares), envolvidas
na ativação das células B, enquanto que o paracortex contém as
células dendríticas apresentadoras de antígeno aos linfócitos T.
● No baço, os linfócitos T estão concentrados na bainha linfoide
periarteriolar que circunda as pequenas arteríolas, enquanto as células
B residem nos folículos.
● Células Bvirgens ➡ CXCR
● Células Tvirgens ➡ CCR
Quando os linfócitos são ativados por antígenos, porém, eles alteram sua
expressão dos receptores de quimiocinas. As células B e T, então, migram em
direção umas às outras e se encontram na periferia dos folículos, onde as
células T auxiliares interagem e ajudam as células B a se diferenciarem em
produtoras de anticorpos.
A) INATO
- Componentes: barreiras físicas, fagócitos, células NK, Sistema
Complemento.
- 2 principais reações: inflamação e defesa antiviral.
OBS: na parte de receptores do tipo NOD, temos um complexo chamado inflamassoma (NLRP-3, um
adaptador, uma caspase-1). Quando há mutações de ganho de função nos componentes sensoriais desse
complexo, ocorrem síndromes autoinflamatórias, caracterizadas por inflamação descontrolada e espontânea.
- Na resposta inata, macrófagos são ativados por produtos microbianos
de ligação aos TLR e por citocina como o IFN-y derivado de célula NK.
Eles podem ser ativados por 2 vias diferentes: ativação clássica de
macrofagos -sinais imunológicos inatos, como os do TLR e pela IFN-y //
destruição de micróbios e ativação da inflamação; ativação alternativa
de macrofagos- acontece na ausência de sinais fortes do TLR e é
induzida pelas citocina IL-4 e IL-13 // reparação tecidual e controle da
inflamação.
- Células dendríticas ➡ produzem muitas citocinas que iniciam a
inflamação e que estimulam as respostas imunes adquiridas.
Componentes moleculares ● Sistema Complemento ↪ Coleção de ptn presentes na circulação e ligadas à membrana. ↪ Muitas dessas ptn são enzimas proteolíticas , cuja ativação envolve uma cascata enzimática (via alternativa / via clássica / via da lectina). O que é esse Sistema Complemento? Um conjunto de 30 ptn inativadas circulando na corrente sanguínea.
● Outras ptn plasmáticas ↪ MBL plasmática, surfactante pulmonar, proteína C-reativa (CRP)...
● Citocinas da imunidade inata ↪ São ptn solúveis que atuam como mediadoras nas reações imunológicas e inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre os leucócitos e as outras células. ↪ as células dendríticas, os macrófagos e outras células secretam citocina em resposta aos patógenos ↪ a maioria é chamada, por convenção, de interleucina ↪ o reconhecimento de componentes bacterianos, como o LPS, ou moléculas virais, como o dsRNA pelos TLR e outros sensores microbianos, estimula as células dendríticas e macrófagos a secretarem citocina. ↪ na imunidade adquirida, uma importante fonte de citocina são os linfócitos T auxiliares
- TNF, IL-1 e quimiocinas são as principais citocinas envolvidas no recrutamento de **neutrófilos no sangue e de monócitos aos locais de infecção.
- Redundância: ações semelhantes podem ser desencadeadas por citocinas** **diferentes
- Pleiotropia: diferentes tipos de célula produzem a mesma citocina, e uma única** citocina pode atuar em diferentes tipos de células.
- O sinal inicial da citocina é amplificado por sistemas do tipo segundo mensageiro, **em que se incluem o AMP-c, a fosfocinase A, as fosfolipases e outros.
- Citocinas são classificadas como pró ou anti-inflamatórias.** ↪ ANTI : IL-10 e TGF-beta ↪ PRÓ : IL-1, IL-2, IL-12, IL-18, IFN-γ e TNF-α.
Receptores ● Tipo Toll (TLR, do inglês Toll-like receptors) ↪ São homólogos a uma ptn da Drosophila , essencial para a proteção das moscas contra as infecções. ↪ Muitos TLR estão na superfície da célula, onde reconhecem os produtos dos microrganismos extracelulares; já outros estão nos endossomas, para dentro dos quais os microrganismos são ingeridos. Os TLR endossomais respondem apenas aos ácidos nucleicos. ↪ Diferentes receptores para diferentes componentes dos microrganismos // exemplo: TLR-2 reconhece vários lipoglicanos bacterianos, e os TLR-3, 7 e 8 reconhecem ácidos nucleicos virais ↪ Esses receptores tipo Toll, quando se ligam aos produtos dos microrganismos, geram sinais que ativam fatores de transcrição os quais estimulam a produção de genes importantes para a expressão de citocinas, de enzimas e de outras ptn envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos e das outras células. ● Tipo NOD (NLR, do inglês Noll-like receptors) ↪ Família de receptores citosólicos que detectam PAMPs e DAMPs no citoplasma. ↪ NLRP-3: detecta a presença de produtos microbianos, de substâncias que indicam dano e morte celulares, incluindo o ATP liberado, os cristais de ácidos úrico derivados de ácidos nucleicos e as alterações no íon K+ intracelular; de substâncias endógenas que são depositadas em quantidades excessivas nas células e nos tecidos, por exemplo, cristais de colesterol. → Inflamassoma: complexo citosólico de NLRP-3 + um adaptador + caspase-1 // gerar a citocina Interleucina-1B biologicamente ativa. A IL-1B induz inflamação aguda e causa febre.
● Tipo RIG (RLR, do inglês RIG-like receptor) ↪ Reconhece o RNA viral
● de Lectina ↪ Reconhecem carboidratos ↪ São específicos para glicanos fúngicos (dectinas) e resíduos de manose terminal (receptores de manose)
Sistema complemento
● É um conjunto de ptn presentes na circulação e ligadas à membrana
● Via clássica: anticorpo // C1 inicia.
● Via alternativa: microrganismos
● Via das lectinas: manose (PAMPs)
● Etapas comuns a todas as vias: síntese de C3-convertase para formar,
ao fim, C5-convertase. A ptn final nas vias é a C9, que se polimeriza para
formar um poro na membrana celular, permitindo a passagem de água
e íons, o que causa a morte do microrganismo. Esse poli-C9 é o
componente-chave do complexo de ataque à membrana , MAC, e sua
formação é o resultado final da ativação do complemento.
● Funções:
- Opsonização e fagocitose: os microrganismos revestidos por C3b são fagocitados, porque C3b pode ser reconhecida peloreceptor do complemento tipo 1, expresso pelos fagócitos. Assim, C3b funciona como opsonina.
- Citólise mediada por complemento
- Estimulação das reações inflamatórias
- Estimulação para o desenvolvimento de respostas imunes humorais: quando C3 é ativado por um microrganismo na via alternativa, um de seus produtos de ruptura, o C3d, é identificado pelo receptor do complemento tipo 2 (CR2) nos linfócitos B. Os sinais enviados por esse receptor estimulam as respostas das células B contra os microrganismos.
Via clássica
1. A IgM ou algumas subclasses de IgG se ligam aos antígenos
2. As regiões adjacentes à porção Fc, que se ligou ao antígeno,
ficam acessíveis e ligam a proteína do complemento C
3. O C1 ligado torna-se ativo enquanto enzima, e cliva C
4. C4a induz a inflamação e sai da via. Já o C4b cliva C2.
5. C4b e C2a formam a C3-convertase
6. A C3-convertase cliva C
7. Algumas moléculas de C3b opsonizam os microorganismos, já
outras se juntam ao complexo da C3-convertase pra formar
C5-convertase, que cliva C5.
Via alternativa
1. C3 é hidrolisado, e um produto dessa ruptura é o C3b.
2. C3b se deposita na superfície de um microrganismo, formando
ligações covalentes estáveis com ptn microbianas ou com
polissacarídeos
3. Essa C3b ligada ao microrganismo se liga ao Fator B, uma
proteína
4. O Fator B é quebrado e origina o fragmento Bb
5. Bb permanece ligado à C3b, formando o complexo C3bBb
6. Esse complexo se rompe em mais ptn C3, sendo a via da
C3-convertase alternativa
7. Algumas moléculas de C3bBb ligam uma molécula adicional C3b,
e esse complexo C3bBb3b atua como C5-convertase, que cliva C
Via da lectina
● Semelhante à via clássica, a diferença é a forma como essa via é
ativada: o reconhecimento dos microrganismos se dá pela lectina
ligadora de manose, por causa da manose presente na parede
celular do patógeno.
1. A lectina ligadora de manose (MBL) reconhece os resíduos de
manose na superfície da bactéria.
2. As MASP1 e MASP2 clivam as ptn do complemento
- o resto ocorre igual à via clássica.
REAÇÕES IMUNES INATAS
- Fagocitose e destruição de microrganismos
→ Os neutrófilos predominam nos estágios iniciais da inflamação, mas morrem rápido. À medida que a resposta inflamatória continua, monócitos seguem os neutrófilos para a área infectada. Esses monócitos, uma vez no tecido, se transformam em macrófagos móveis que aumentam a atividade fagocítica dos macrófagos fixos já presentes. Lembre que os macrófagos são fagócitos mais fortes que os neutrófilos, e são grandes o bastante para engolfar o tecido danificado, neutrófilos desgastados e micróbios invasores. Dentro de alguns dias, uma bolsa de fagócitos mortos e tecidos danificados se forma - isso é o pus.
- Microrganismos se ligam a receptores de fagocitose na membrana da célula fagocítica. Lembre que os principais receptores fagocíticos são alguns receptores de reconhecimento de padrões e receptores para anticorpos e complemento.
- A membrana plasmática do fagócito se estende ao redor da partícula, para fagocitá-la.
- A membrana se fecha e a partícula é internalizada em uma vesícula ligada à membrana, chamada de fagossoma.
- Já no interior da célula, o fagossoma se funde com o lisossoma, formando o fagolisossoma. Dentro dessa estrutura, diversas enzimas microbicidas são produzidas e agem destruindo a partícula, sem danificar o fagócito.
→ Os neutrófilos também utilizam outras formas de exterminação de microrganismos, como: liberação de grânulos microbicidas no ambiente extracelular.
● Defesa antiviral
- Quando IFN tipo I secretados de células dendríticas ou outras células infectadas se ligam ao receptor IFN em célulasnão infectadas adjacentes, são ativadas vias de sinalização que inibem a replicação viral e destroem genomas virais.
- IFN tipo I também aumenta a capacidade das células NK de matar células infectadas.
- Maior apoptose de células infectadas.
LINFÓCITOS T
↪ ao contrário dos linfócitos B, os linfócitos T não conseguem reconhecer antígenos solúveis, precisando que esses antígenos tenham uma característica proteica, e os peptídeos sejam reconhecidos e apresentados pelo MHC. ↪ têm receptores TCR-CD
SUBGRUPOS
➡ inflamação ➡ microrganismo intracelular ➡ ativar classicamente os macrófagos
➡ helmintos e reações alérgicas ➡ microrganismo extracelular ➡ independe de fagocitos; depende de mastócito e eosinófilos ➡ ativar macrófagos alternativamente
➡ bactérias extracelulares ➡ atua nas doenças inflamatórias autoimunes
como esses subgrupos são ativados?
- Células T CD4+ imaturas entram no órgão linfoide e sofrem indução pelas citocinas
- A citocina age sobre a célula T, estimulando determinados padrões de transcrição
- Tais padrões comprometem a diferenciação da célula T segundo uma via
- Amplificação, acúmulo de células do subgrupo que foi diferenciado.
Resposta imune celular
- como é induzida apenas por causa de um antígeno proteico, é a única resposta capaz de gerar memória imunológica.
- erradica os patógenos intracelulares
- etapas:
- Reconhecimento de antígeno : as células T virgens reconhecem os antígenos peptídicos associados ao MHC na superfície das APCs 2. Ativação: as células T produzem citocinas, como a IL-2, e expressam receptores para essas citocinas. >>>>>> via autócrina 3. Expansão clonal 4. Diferenciação: umas viram células efetoras, e outras, de memória. 5. Migração : as células T efetoras migram para o local de infecção, onde reconhecem novamente o antígeno e são ativadas para a execução de suas tarefas.
O papel da imunidade inata na estimulação das respostas da imunidade adquirida
A resposta inata gera moléculas que emitem sinais, além dos antígenos, tão
importantes para ativar os linfócitos T e B virgens. O antígeno pode ser chamado de sinal 1
e a resposta imune inata pode emitir o sinal 2. Os microrganismos estimulam as células
dendríticas e os macrófagos a produziremdois tipos de segundo sinal que podem ativar
os linfócitos T.
As células dendríticas aumentam a expressão de moléculas de superfície -
coestimuladores -, as quais se ligam a receptores nas células T virgens e ajudam a
ativá-las, junto com o reconhecimento do antígeno. Além disso, as células dendríticas e os
macrófagos liberam citocinas, como a IL-12, IL-1 e IL-6, que estimulam a diferenciação das
células T virgens em células efetoras da imunidade adquirida celular.
CAPTURA E APRESENTAÇÃO DOS ANTÍGENOS AOS LINFÓCITOS
● A combinação de citocinas com a sinalização direta do TLR ativa a célula dendrítica, resultando em diversas alterações fenotípicas, de migração e de função. ● Durante a migração, a célula dendrítica amadurece, passando de cél. projetada para a captura de antígenos para APC capaz de estimular os linfócitos T. ↪ esse amadurecimento se reflete no aumento da síntese e na expressão estável de moléculas do MHC e de coestimuladores. ● Os antígenos solúveis na linfa são capturados pelas células dendríticas residentes nos linfonodos; os antígenos no sangue, pelas do baço. ● O CCR7 é o cupido entre as células dendríticas e os linfócitos T.
→ MHC apresenta antígenos proteicos para os linfócitos.
MHC é um complexo proteico capaz de apresentar antígenos associados às células do hospedeiro para o linfócito T. Funciona como uma fechadura, e o antígeno proteico é a chave. Um MHC pode se ligar a vários peptídeos diferentes, mas só um linfócito T pode reconhecer o complexo peptídeo-MHC.
● MHC-I:tem um sulco de ligação a peptídeos (em torno de 8 aminoácidos) fechado em ambas as extremidades, que são ancorados nas extremidades da molécula. As MHC-I são polimórficas, por isso, podem apresentar peptídeos que têm diferentes aminoácidos nas suas extremidades. Todas as células nucleadas. É estimulada por resposta contra vírus (IFN-alfa, beta e gama). Tem um local de ligação específico ao linfócito TCD8+. B2m (beta-2-microglobulina), que é a cadeia invariante, é crucial para a estabilização do MHC-I, sem essa molécula, não é possível formar MHC-I e, conseq. , não é possível ativar os TCD8+. ● MHC-II:o sulco é aberto nas extremidades, de forma que os peptídeos que se ligam a essa molécula são maiores que os da classe I. Só as APCs. Tem um local de ligação específico ao TCD4+.
Como se dá o processamento dessas proteínas antigênicas?
Primeiro, o MHC se liga a peptídeos.
LINFÓCITO B
↪ diferentemente do T, que precisa do MHC pra apresentar o antígeno, a célula B pode reconhecer o antígeno sozinha, por meio de seu BCR (B cell receptor)
- Células B foliculares: residem e circulam nos folículos dos órgãos linfoides. O que fazem? → a maioria das mudanças de classe dependentes de T; respostas de anticorpos de ALTA afinidade a antígenos proteicos; originam as células plasmáticas de longa vida.
- Células B da zona marginal: localizadas na região periférica da polpa branca esplênica. O que fazem? → respondem a antígenos polissacarídeos no sangue;
as células B-1 respondem a antígenos não proteicos nos tecidos mucosos e no peritônio.
Resposta imune humoral
- os anticorpos reconhecem antígenos produzidos pelos microrganismos extracelulares
- células B e anticorpos são capazes de reconhecer muitos tipos diferentes de antígenos além dos proteicos
- Princípio da Seleção Clonal : os linfócitos B fabricam anticorpos que têm só um tipo de Fab - região de ligação ao antígeno - e, consequentemente, cada linfócito B é específico pra um antígeno, chamado de antígenocognato. Esses anticorpos estão na superfície, avisando a célula do que acontece, logo, atuam como receptores, os quais podem reconhecer e se ligar a diferentes moléculas. Quando o reconhecimento com o antígeno cognato é feito, esse linfócito B será selecionado para se proliferar e fabricar um clone de linfócitos B, todos com a mesma especificidade.
Ativação dependente de linfócito T ↳ os antígenos proteicos, sem a ajuda do Th, induzem respostas fracas ou sem anticorpos. Portanto, chamamos essa resposta dependente de Th, para que se produza uma resposta eficiente!
● Para ativar um linfócito B virgem, são precisos dois sinais: 1) Específico - o reconhecimento de um antígeno cognato por BCRs (B cells receptors) na superfície do linfócito B e o agrupamento desses BCRs e de suas moléculas sinalizadoras ● Esse agrupamento envia uma mensagem para o núcleo da célula, que não é suficiente para ativá-la ● Outro sinal é necessário: 2) Co-estimulante - contato direto entre o B e o Th → na superfície dos Th ativados, estão ptn CD40L , as quais se ligam a uma ptn CD40 na superfície do B, enviando um sinal co-estimulante ● Ao serem ativados, os B expressam novas ptn em suas superfícies, por exemplo, a IL-2, que estimula a proliferação dos B. Essa união entre ativação e proliferação forma a base da seleção clonal.
Ativação independente de linfócito T ↳ polissacarídeos, lipídios e outros antígenos não proteicos estimulam a produção de anticorpos sem o comprometimento do Th. Portanto, dizemos que essa resposta não depende de Th! ● O agrupamento de vários BCRs parece substituir a co-estimulação por CD40L
Maturação do linfócito B
● Uma vez ativados, os B proliferam para aumentar em número e ficam prontos para a maturação. Essa etapa pode ser dividida em 3: 1) alternância de isotipo, quando se decide qual classe de anticorpo irá produzir 2) maturação de afinidade, na qual o BCR rearranjado passa por mutação e seleção 3) decisão de carreira, quando o B decide tornar-se ou não um plasmócito (fábrica de anticorpos!) ou se virará um linfócito B de memória.
