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Este documento discute as terapias para actinic keratosis (ak), divididas em focais, que alvo lesões individuais, e de campo, que eliminam lesões clínicas e subclínicas em áreas fotossensibilizadas. A multifocalidade da doença, a imprevisibilidade da evolução e a recente aparição de novas terapias tornam a escolha do regime terapêutico uma tarefa complexa. Além disso, a dieta pobre em gorduras e a utilização de anti-inflamatórios não esteróides (aines) foram associadas a melhoria na taxa de regressão de lesões existentes e na redução da incidência de novas lesões. O documento também aborda a utilização de diferentes terapias, como a curetagem, a excisão, a tfd, o laser de dióxido de carbono e o 5-fluorouracilo, e a combinação de modalidades focais e de campo.
Tipologia: Notas de estudo
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Trabalho final do 6º ano médico, na área da Dermatologia, com vista à atribuição do grau de Mestre no âmbito do ciclo estudos do Mestrado Integrado em Medicina
Coimbra, 2015
As queratoses actínicas (QAs) são lesões cutâneas comuns que surgem em áreas cronicamente expostas à radiação ultravioleta (UV). Podem regredir espontaneamente, permanecer estáveis ou progredir para carcinomas espinhocelulares (CECs). Dados recentes acerca da patogenia vieram alterar a abordagem desta patologia. Atualmente, a evolução de QA a CEC é vista como um continuum, o que se reflete na classificação da QA de acordo com sistema neoplasias queratinocíticas intraepidérmicas (KIN, do inglês). Para além disso, o conceito de cancerização de campo teve um importante impacto na terapia. De facto, a agressão pela radiação UV ocorre não só nos locais onde surgem as lesões individuais, como também em toda a área de pele foto-exposta, que representa o “campo”. Nestas zonas, é possível encontrar múltiplas QAs, lesões subclínicas e queratinócitos com alterações genéticas. Com base nesta teoria, as terapias foram divididas em focais, dirigidas a lesões individuais clinicamente identificáveis, e de campo, direcionadas a lesões clínicas e subclínicas presentes no campo de cancerização. Existem diversas opções terapêuticas disponíveis e novos agentes encontram-se em estudo. A combinação entre terapias tem também tido bons resultados. Contudo, não há consenso quanto à decisão de tratar ou não todas as lesões, nem quanto à escolha da modalidade terapêutica. Esta artigo de revisão tem como objetivo abordar a epidemiologia, patogenia, clínica, diagnóstico e terapia da QA, dando particular relevância aos recentes avanços na área da patogenia e suas implicações na terapêutica.
Palavras-Chave : Queratose actínica; cancerização de campo; patogenia; terapia focal; terapia de campo
ADN- Ácido desoxirribonucleico AINEs – Anti-inflamatórios não esteroides ALA - Ácido 5-aminolevulínico AS - Ácido salicílico CBC – Carcinoma basocelular CEC – Carcinoma espinhocelular COX – Ciclo-oxigenase 5-FU - 5-Fluorouracilo IQ - Imiquimod KIN - Keratinocytic intraepidermal neoplasias MAL - Metil-aminolevulinato MI - Mebutato de ingenol QA – Queratose actínica TFD – Terapia fotodinâmica UV - Ultravioleta
As queratoses actínicas (QAs) são lesões cutâneas que ocorrem em áreas cronicamente expostas à radiação solar (1), encontrando-se mais frequentemente na face, pescoço, região peitoral, dorso das mãos, ombros e couro cabeludo (2). Histologicamente, correspondem a displasias queratinocíticas intraepidérmicas. As estimativas acerca da prevalência desta doença variam consideravelmente de país para país e de acordo com a idade e sexo da população em estudo. Na Grã-Bretanha, foi registada uma prevalência de 15% nos homens e de 6% nas mulheres com mais de 40 anos de idade (3). Contudo, quando considerados apenas indivíduos com mais de 70 anos, a prevalência aumentou para 34% nos homens e 18% nas mulheres (3). Já na Austrália, a prevalência da QA é de 55% nos homens e 37% nas mulheres entre os 30 e os 70 anos de idade (4). As QAs podem seguir uma de três evoluções possíveis: regressão espontânea, persistência ou progressão para carcinoma espinhocelular (CEC) invasivo (5). É estimado que aproximadamente 26% das QAs regridam e que 0,025% a 16% progridam para CECs num prazo de 1 ano (6,7). Apesar de as taxas de progressão por lesão serem relativamente baixas, o risco cumulativo de progressão aos 10 anos é de 6,1 a 10,2%, devido à habitual multifocalidade das lesões (1). A multifocalidade da doença, a imprevisibilidade da evolução das lesões e o recente aparecimento de novas terapias tornam a seleção do regime terapêutico uma tarefa difícil. Para além disso, o aumento da incidência e, consequentemente, dos custos económicos associados (1), e o impacto na qualidade de vida (2) têm fomentado o interesse no estudo desta patologia.
O objetivo deste artigo de revisão é abordar a epidemiologia, patogenia, clínica, diagnóstico e terapia da QA. Tendo como base os conhecimentos mais recentes acerca da sua patogenia, pretendem-se elucidar as atuais opções terapêuticas e novos agentes em estudo, bem como as indicações para a sua utilização.
Foi efetuada uma seleção de artigos na base de dados PubMed, a partir dos seguintes termos em inglês, combinados entre si: actinic keratosis, field cancerization, therapy, lesion-directed e field-directed therapy. A pesquisa foi restrita aos artigos publicados nos últimos 6 anos, embora, quando oportuno, artigos mais antigos tenham sido selecionados.
A dieta parece ter um papel importante na prevenção das QAs. Foi demonstrado que uma dieta com elevado conteúdo em óleos de peixe ricos em ácidos gordos ómega-3 e o consumo moderado de vinho tinto podem prevenir o desenvolvimento de QAs, provavelmente devido à sua ação anti-inflamatória e antioxidante (11). Uma dieta pobre em gorduras foi também associada a uma maior taxa de regressão de QAs pré-existentes e à redução da incidência de novas lesões em doentes com antecedentes de cancro cutâneo (12). A utilização sistémica de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) provou ser eficaz na prevenção das lesões de QA e de CEC através da inibição da ciclo-oxigenase (COX) 2, cuja expressão se encontra aumentada em ambas as patologias (13). Ainda assim, os inibidores sistémicos da COX-2 não têm indicação formal no tratamento preventivo da QA ou do CEC (14).
7.1 Carcinogénese cutânea A radiação UV é considerada um carcinogéneo completo, uma vez que atua na iniciação e promoção de neoplasias epiteliais, como a QA (2). A radiação UV-A (320-400 nm) é mais abundante e penetra na pele mais profundamente do que a UV-B. Através da produção de radicais livres de oxigénio, causa alterações oxidativas nos ácidos nucleicos, lípidos membranares e proteínas celulares e interrompe vias de transdução celular e sinalização intercelular, causando proliferação celular anormal (10). A radiação UV-B (290-320 nm) promove diretamente a formação de dímeros de timidina no ADN, levando a mutações críticas em oncogenes e em genes onco-supressores, como os genes da telomerase e da proteína p53 (2,15). A mutação do TP53, o gene codificador do p53, é um passo crucial no desenvolvimento de queratinócitos geneticamente instáveis (10) e está presente em cerca de 80% das QAs (16). Esta mutação, que ocorre numa fase inicial da carcinogénese, cria um ambiente permissivo para a proliferação celular e acumulação de mutações adicionais noutras proteínas desta via, como o p16 e o H-ras, verificadas em lesões mais avançadas (2,15). A radiação UV absorvida aumenta também a produção de ácido araquidónico e outras citocinas pró-inflamatórias (10) e atua como imunossupressor, inibindo a apresentação antigénica pelas células de Langerhans (17). Os principais mecanismos envolvidos na formação das QAs são assim o stress oxidativo, a mutagénese, a inflamação, a imunossupressão e a desregulação da apoptose, do crescimento e proliferação celulares e da remodelação tecidular (18). Estes mecanismos fisiopatológicos constituem o alvo da intervenção terapêutica atualmente disponível (10).
Estudos genéticos também apoiam a conversão de QA em CEC (21), identificando a mutação do TP53 como um evento inicial na carcinogénese, verificada tanto nas QAs como nos CECs (21), e a mutação do gene do p16 como um passo mais avançado, presente apenas no CEC (23). A relação entre as duas patologias levou a que atualmente sejam vistas como um espectro contínuo de doença provocada pela radiação solar, desde a QA, a manifestação inicial, ao CEC (1,24). De facto, a maioria dos CEC invasivos têm origem em lesões de QA (25), embora seja importante considerar que a QA é uma doença dinâmica e que a conversão para CEC não é inexorável (5) e ocorre numa minoria das lesões (6,7).
As QAs apresentam-se frequentemente sob a forma de placa ou pápula eritematosa e hiperqueratósica (1). São secas, pigmentadas e apresentam telangiectasias, sendo quase sempre cobertas por escamas amarelas ou castanhas aderentes com pouca ou nenhuma infiltração (2) (Figuras 1 e 2). Têm habitualmente uma textura áspera e podem ser descritas pelos doentes como hipersensíveis ou pruriginosas (1). As dimensões variam de apenas alguns milímetros a 2 ou mais centímetros de diâmetro e têm crescimento lento (2). Uma vez que o desenvolvimento das lesões está relacionado com a exposição cumulativa à radiação UV, as áreas cronicamente mais expostas como a face, pescoço, região peitoral, dorso das mãos, ombros e couro cabeludo são os locais mais frequentemente afetados (2). A classificação das QAs com base nas características clínicas pode ser feita em 4 variantes (Tabela 1) (8).
Infelizmente, não existem características clínicas que permitam identificar quais as lesões irão progredir para CEC invasivo. Contudo, foram identificados alguns factores associados a um maior risco (Tabela 2) (26).
Figuras 1 e 2 – Queratoses actínicas da face e da região peitoral (Fonte: Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra)
Tabela 2 – Factores associados a um maior risco de progressão de QA para CEC [Adaptado de (26)] Factores associados a maior risco de progressão para CEC Características da lesão
Histologicamente, a QA corresponde a uma displasia queratinocítica intraepidérmica. A sua extensão é variável, começando por afetar a camada basal e estendendo-se progressivamente às outras camadas da epiderme (1). Os queratinócitos apresentam núcleos grandes, hipercromáticos e pleomórficos e um citoplasma eosinofílico pálido ou vacuolizado (15,27) e são indistinguíveis dos presentes no CEC (27). A epiderme inter-anexial está habitualmente comprometida, enquanto a que rodeia os folículos pilosos e ductos écrinos é poupada (2). Superficialmente, é visível uma ortoqueratose junto aos ostia anexiais, alternada com uma paraqueratose interanexial (21). Na derme estão geralmente presentes elastose solar e um infiltrado inflamatório linfocítico de predominância perivascular ou, por vezes, com distribuição liquenóide (15). Por definição, as alterações epiteliais presentes nas QAs estão confinadas à epiderme, estendendo-se progressivamente da camada basal para as camadas mais superficiais (19). Quando todas as camadas da epiderme apresentam alterações, a lesão pode ser classificada como CEC in situ. Caso a membrana basal seja ultrapassada e a derme também se encontre afetada, a lesão passa a denominar-se CEC invasivo (19). A evolução progressiva das lesões levou a que fosse proposta uma nova classificação histológica, semelhante à utilizada para as neoplasias do colo do útero (21). Este novo sistema, o KIN (do inglês Keratinocytic Intraepidermal Neoplasias), classifica as QAs em 3 categorias de acordo com as camadas da epiderme que se encontram envolvidas e apresenta uma correlação com as características clínicas (Tabela 3) (21). Esta classificação poderá permitir uma previsão do risco de malignização de cada lesão, com impacto nas medidas terapêuticas (15), embora ainda persistam questões acerca da sua aplicabilidade (1). Para além do Sistema KIN, existe a classificação histológica clássica das QAs (Tabela 4) (1,15), que embora mais antiga, tem poucas implicações na decisão terapêutica (21).
