Psicofármacos e sua repercussão clínica, Notas de estudo de Psicologia

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MEDICAMENTOS:

INFORMAÇÕES BÁSICAS

SEÇÃO 1

Aristides Volpato Cordioli

Analuiza Camozzato de Pádua

Clarissa Severino Gama

Cristian Patrick Zeni

Daniela Zippin Knijnik

Edson Machado Cechin

Eugenio Horácio Grevet

Flávio Milman Shansis

Giancarlo Lucca

Luciano Rassier Isolan

Márcia Kauer Sant´Anna

Maria Inês Rodrigues Lobato

Nyvia Oliveira Sousa

Renata Rodrigues de Oliveira

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

Crianças

Esse medicamento não está liberado para uso em crianças.

Idosos

Em idosos, é contra-indicado pela falta de dados clínicos de uso nessa faixa etária.

LABORATÓRIO

Esse medicamento está contra-indicado em pacien- tes com creatinina sérica superior a 120 μmol/L (insuficiência renal). Não existem outras evidên- cias de interferência do acamprosato no resultado de exames laboratoriais, ou que altere funções hepáticas ou a função renal.

PRECAUÇÕES

1. Os alimentos podem retardar a absorção do acamprosato; portanto, este não deve ser ingerido junto com as refeições.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ÁCIDO VALPRÓICO/ VALPROATO DE SÓDIO

DEPAKENE (Lab. Abbott)

• Caixas com 25 cápsulas de 250 mg;
• caixas com 25 e 50 comprimidos de 300 mg de liberação entérica;
• caixas com 50 comprimidos revestidos de 500 mg de liberação entérica;
• frascos com 100 mL de xarope de 250 mg/5 mL.

DEPAKOTE (Lab. Abbott)

• Caixas com 20 comprimidos revestidos de 250 e 500 mg.

DEPAKOTE SPRINKLE (Lab. Abbott)

• Caixas com 30, 60 ou 100 comprimidos de 125 mg.

TORVAL CR (Lab. Torrent)

• Caixas com 30 comprimidos de 300 e 500 mg de valproato de sódio.

VALPAKINE (Lab. Sanofi-Sinthélabo)

• Embalagens com 40 drágeas com revestimento de liberação entérica de 200 ou 500 mg;
• frascos com 40 mL de solução para uso oral contendo 200 mg/mL.

VALPROATO DE SÓDIO – genérico (Lab. Apotex)

• Caixas em 30 cápsulas de 250 mg.

VALPROATO DE SÓDIO – genérico (Lab. União

Química)

• Frascos com 100 mL de xarope 50 mg/mL.

FARMACOCINÉTICA E MODO DE USAR

Em 1881, o químico norte-americano B. Burton sintetizou o valproato como um solvente orgâni- co; entretanto, suas propriedades anticonvulsi- vantes foram descobertas somente mais tarde, de forma inesperada, por Meunier. Este pesqui- sava vários fármacos em estudos experimentais de convulsões, ocasião em que o ácido valpróico estava sendo utilizado apenas como veículo sol- vente para esses fármacos. Lambert foi o primei- ro a fazer um relato sobre a eficácia do valproato no transtorno do humor bipolar (THB), em 1966, a partir de um estudo aberto com 141 pacientes. Nos 15 anos que se sucederam após esse estudo inicial, uma série de pequenos estudos tanto aber- tos como placebo-controlados cruzados mostrou resultados positivos, a maioria deles indicando al- tas taxas de resposta na mania aguda, e baixas no episódio depressivo. Além disso, foram relata- dos benefícios profiláticos com o uso do valproato

ÁCIDO VALPRÓICO

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

no THB.^1 Muito recentemente, Bowden e colabo- radores 2 realizaram o primeiro estudo controlado sobre manutenção no THB com lítio, valproato e placebo. Apesar de o valproato ser usado muito freqüentemente na clínica diária como fármaco de manutenção que apresenta bons resultados, o referido estudo apresentou uma série de limita- ções metodológicas (especialmente, viés de sele- ção da amostra) o que torna alguns de seus acha- dos sobre profilaxia questionáveis. Cabe ressaltar que as formas de valproato ou divalproato de só- dio parecem ser melhor toleradas do que a forma de ácido valpróico, sobretudo no que diz respeito a efeitos colaterais gastrintestinais.

Após a ingestão, é rapidamente absorvido, atin- gindo o pico de concentração sérica em 1 a 4 horas, dependendo do modo como foi ingerido (junto com alimentos, a absorção pode ser retar- dada). Liga-se intensamente às proteínas plasmá- ticas (90%), em especial à albumina, mas é a sua fração livre que atravessa a barreira hematoen- cefálica. As mulheres e os idosos tendem a apre- sentar níveis relativos de valproato livre um pouco aumentados até 15% maiores. Portanto, nesses dois grupos de pacientes, freqüentemente são in- dicadas doses um pouco mais reduzidas.^1 A bio- disponibilidade aproxima-se de 100%.

A maior parte do valproato é metabolizada em nível hepático, gerando alguns metabólitos ativos. Menos de 3% é excretado inalterado nas fezes e na urina. Sua meia-vida é de 8 a 17 horas, ficando reduzida se o paciente ingerir outras substâncias que aumentem a atividade das enzimas hepáticas (p.ex., carbamazepina).

A eficácia do ácido valpróico/valproato está bem- estabelecida no tratamento de episódios de mania aguda, e existem evidências, embora ainda não tão consistentes, de que seja efetivo no tratamen- to de episódios mistos, na prevenção de recaídas de episódios maníacos e depressivos do THB assim como em pacientes com ciclagem rápida. É utiliza- do ainda, com freqüência, associado aos demais estabilizadores em casos de mania não-responsi- vos à monoterapia.

A administração deve ser iniciada lentamente para minimizar seus efeitos colaterais. Pode-se iniciar com 250 mg uma vez ao dia, de preferência junto a uma refeição. A dose deve ser aumentada gra- dualmente até o total de 750 mg por dia, dividida em três doses diárias. Aumenta-se 250 mg a cada dois dias desde que os efeitos colaterais, tais como náuseas, vômitos e sedação, o permitam. Teorica- mente, a dose máxima é de 1.800 mg/dia; no en-

tanto, alguns pacientes, podem necessitar de até 3 g/dia para atingir os níveis terapêuticos. Portan- to, a dose máxima pode ficar na dependência da tolerância do paciente a doses maiores da subs- tância e de sua resposta clínica. No entanto, não se deve ultrapassar o limite de 60 mg/kg de peso. Para pacientes que não toleram doses maiores de ácido valpróico, a medida inicial mais adequa- da é reduzir a dose do medicamento, se possível, ou trocar a forma de ácido valpróico para val- proato de sódio ou divalproato de sódio. Os efeitos antimaníacos ocorrem dentro de 1 a 4 dias após o alcance dos níveis séricos terapêuticos. Costuma-se observar melhoras importantes ge- ralmente em torno de 21 dias após o início do tratamento. A manutenção deve ser feita com doses idênticas às usadas no episódio maníaco agudo e, dessa for- ma, os mesmos níveis séricos devem ser mantidos. Ao suspender o tratamento, a retirada deve ser bastante gradual para evitar sintomas de abstinên- cia ou mesmo o surgimento de um quadro epilépti- co que estava sendo controlado pelo valproato.

FARMACODINÂMICA E MECANISMOS DE AÇÃO

O mecanismo de ação do ácido valpróico não é totalmente conhecido. Acredita-se que ele atue tanto na mania quanto na epilepsia por mecanis- mos gabaérgicos. Modificaria o metabolismo do GABA inibindo seu catabolismo, aumentando sua liberação, diminuindo seu turnover, aumentando a densidade de receptores GABA B e, conseqüen- temente, a resposta neurogabaérgica. Parece ter efeitos neuronais diretos na membrana celular, al- terando a condutância para sódio e potássio. Além disso, a membrana neuronal possuiria um papel inibidor no chamado efeito kindling (disparo).

REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns : diarréia, ganho de peso (que é nível sérico-dependente) 2 , náuseas, queda de cabelo (maior em mulheres e nível sérico-dependente) 3 , sedação, tremores finos. Menos comuns ***** : agranulocitose, alopecia, altera- ção do tempo de coagulação, alteração da função

***** Redução na contagem de plaquetas e em leucócitos está diretamente relacionada a maiores níveis séricos de valproa- to^2 ; nesses casos, portanto, indica-se a redução da dose^1.

ÁCIDO VALPRÓICO

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

Crianças

Sua hepatotoxicidade é aumentada principalmen- te em crianças com menos de dois anos de idade e que estejam utilizando outros anticonvulsivan- tes (chama a atenção que não haja indicação psi- quiátrica razoável para usar valproato antes dos dois anos de idade) 1. Existem ainda evidências de hiperexcitabilidade e disfunção neurológica no desenvolvimento neuropsicomotor associadas ao uso de ácido valpróico.

Idosos

O valproato tem um perfil farmacocinético com- plexo, que envolve a sua ligação com as proteínas e o clearence. Em idosos, na medida em que au- mentam as doses, aumenta a fração de valproato não-ligado às proteínas e diminui o clearence , au- mentando as concentrações plasmáticas. Deve- se observar de perto os efeitos colaterais, assim como realizar mais freqüentemente dosagens sé- ricas do fármaco nessa população.

LABORATÓRIO

O ácido valpróico raramente interfere em exames de laboratório. No entanto, provoca um erro para mais na dosagem de ácidos graxos livres no soro, e seus metabólitos podem indicar um falso-positi- vo para cetonas na urina.

Os níveis séricos devem ser medidos 12 horas após a última dose, depois de o paciente estar usando o medicamento por, no mínimo, 5 dias. Níveis sé- ricos iguais ou superiores a 45 a 50 μg/mL estão associados com eficácia no tratamento da mania aguda. Níveis séricos acima de 125 μg/mL estão relacionados com maior índice de efeitos colaterais (p.ex., náuseas). Portanto, os níveis séricos para o tratamento de quadros maníacos agudos devem se situar entre 45 e 125 μg/mL. Por outro lado, para quadros de hipomania e para aquelas apre- sentações do chamado “espectro bipolar” (p.ex., transtornos do humor com alguns componentes de irritabilidade, hiperatividade, labilidade do hu- mor, impulsividade, grandiosidade, mas que não preenchem os critérios do DSM-IV para mania ou hipomania) 1 não estão bem-estabelecidos os ní- veis séricos adequados, assim como também não estão para a terapia de manutenção de transtornos do humor bipolar tipo I e II. Em um único estudo de manutenção feito com valproa- to 2 , os níveis séricos sugeridos são menores ( +/- 30 μg/mL) que os necessários para quadros agudos de mania. Da mesma forma, parece que,

nos quadros de ciclotimia, os pacientes responde- riam também a níveis séricos menores do que os da mania aguda^18. Cabe chamar a atenção ao fato de que as formas de liberação lenta de divalproa- to, que estão sendo recentemente introduzidas no mercado, necessitam de um aumento na sua dosagem uma vez que apresentam níveis séricos entre 10 a 15% inferiores aos níveis apresentados pelas formas tradicionais. Existem estudos acerca do uso de doses maiores de valproato na mania aguda para obter início de resposta rápido (“doses de ataque”) em até 2 dias (uso de 20 a 30 mg/kg de peso). Esses altos níveis parecem ser tão efica- zes quanto o uso de haloperidol em quadros agu- dos, sendo melhor tolerados que este antipsicó- tico 21, 22^.

Devem ser feitos hemograma com contagem de plaquetas e provas de função hepática prévias (o ácido valpróico é hepatotóxico e pode causar trombocitopenia) periodicamente durante o tra- tamento. Em 44% dos pacientes, há aumento das transaminases hepáticas (o que não significa he- patotoxicidade), sendo que este regride esponta- neamente.

Antes de um procedimento cirúrgico, o tempo de protrombina e a contagem de plaquetas de- vem ser medidos.

PRECAUÇÕES

1. Aumentos leves nas transaminases: não há necessidade de suspender o ácido valpróico.
2. Aumentos importantes nas transaminases (três vezes os valores iniciais): suspender tem- porariamente. Se houver normalização e o paciente responder ao tratamento, fazer no- va tentativa.
3. Lembrar que os efeitos colaterais mais comuns (gastrintestinais) desaparecem depois das pri- meiras semanas de uso.
4. Suspender o fármaco caso haja suspeita de gravidez ou desejo de engravidar.
5. Doses altas podem ser letais: tomar cuidado com paciente suicida.
6. Evitar o uso de álcool: há potencialização do efeito depressor do SNC.
7. Deve-se estar atento á presença de sinais de hepatotoxicidade, de pancreatite (vômitos e dor abdominal persistentes por mais de 6 se- manas) e de alterações do tempo de protrom- bina caso o paciente se submeta a uma cirur- gia ou apresente sangramentos.

ÁCIDO VALPRÓICO

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

8. Administrar junto com a alimentação e utili- zar preparações de liberação entérica (val- proato ou divalproato de sódio) para diminuir os efeitos colaterais (náuseas, irritação gástri- ca).
9. Realizar periodicamente os exames labora- toriais recomendados (hemograma, plaque- tas, provas de função hepática) nos 6 primei- ros meses, sobretudo em pacientes com al- gum comprometimento hepático. Após o pri- meiro semestre, realizar exames mínimos pe- lo menos uma vez por semestre. Também, pelo menos uma vez por ano, realizar exame de colesterol e triglícerídeos.
10. Toda mulher em idade fértil deve, antes de inciar o uso de valproato, submeter-se a uma ecografia abominal ou transvaginal para ob- tenção de imagem ovariana e repetir este exame uma vez ao ano para determinar a presença (ou ausência) de ovários policísticos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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    22. Hirschfeld R, Allen m, McEvoy J et al. Safety and tolerability of oral loading divalporoex sodium in acutely manic bipolar patients. J Clin Psychiatry 1999; 60: 815-8.

ALPRAZOLAM

ALPRAZOLAM (Lab. Apotex)

• Caixas com 20 comprimidos de 0,25, 0,5 e 1 mg.

ALPRAZOLAM (Lab. Biosintética)

• Caixas com 20 comprimidos de 0,25, e 0,5 mg.

ALPRAZOLAM (Lab. Eurofarma)

• Caixas com 20 comprimidos de 0,25, 0,5 e 1 mg.

ALPRAZOLAM (Lab. Novartis)

• Caixas com 20 comprimidos de 0,5, 1 e 2 mg;
• caixas com 30 comprimidos de 2 mg.

ALPRAZOLAM

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns : abstinência, ataxia, déficit de aten- ção, diminuição dos reflexos e da performance psicomotora, fadiga, sedação, sonolência.

Menos comuns : agitação, agressividade, alteração da função hepática, amnésia anterógrada, ano- rexia, anorgasmia, ansiedade de rebote, boca se- ca, bloqueio da ovulação, bradicardia, cefaléia, cólica abdominal, constipação, convulsões, déficit cognitivo, déficit de memória, dependência, de- pressão, desinibição, despersonalização, desreali- zação, diminuição do apetite, diminuição da libi- do, diplopia, disartria, disforia, distonia, dor nas articulações, ganho de peso, gosto metálico, hi- persensibilidade a estímulos, hiperacusia, hipo- tonia, ideação paranóide (em idosos), icterícia, impotência, inquietude, insônia de rebote, irrita- bilidade, letargia, náuseas, parestesias, perda do apetite, pesadelos, prurido, relaxamento muscu- lar, retenção urinária, sudorese, tonturas, verti- gens, visão borrada, vômitos.

INDICAÇÕES

Evidências consistentes de eficácia:

• transtorno de pânico 3-6;
• agorafobia 3 ;
• transtorno de ansiedade generalizada9,10;
• ansiedade situacional 11.

Evidências incompletas:

• estresse pós-traumático^1 ;
• fobia social;
• uso em conjunto com ISRSs para minimizar a “piora inicial” (ansiedade, irritação, agitação) dos pacientes em tratamento com esses fár- macos 13.

CONTRA-INDICAÇÕES

Absolutas

• Glaucoma de ângulo estreito;
• hipersensibilidade ao fármaco;
• miastenia gravis.

Relativas

• Glaucoma de ângulo aberto tratado;
• pacientes com DBPOC grave;
  • pacientes com fatores de risco para abuso de drogas.

INTOXICAÇÃO

Inclui sonolência, confusão mental, diminuição da coordenação, diminuição de reflexos e coma. Os óbitos por ingestão excessiva ocorrem quando associados a outras substâncias depressoras do SNC.

Manejo

O tratamento inclui lavagem gástrica, administra- ção de fluidos e manutenção de vias aéreas per- meáveis.

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Gravidez

Em estudos iniciais, o uso de benzodiazepínicos na gravidez ficou inicialmente relacionado com a ocorrência de fenda palatina e/ou lábio leporino em recém-nascidos. Mas as grandes diferenças metodológicas e de amostra desses estudos (in- cluindo a doença de base) tornam tais referências questionáveis 14.

O risco absoluto de tais malformações em decor- rência do uso de benzodiazepínicos no primeiro trimestre de gestação é inferior a 1%, de acordo com estudo de meta-análise 15. Deve ser levada em conta a relação entre o risco e o benefício do uso de benzodiazepínicos na gravidez, sobretudo no primeiro e no terceiro trimestre. Não ficou comprovado o efeito teratogênico do alprazolam em fetos de mães expostas ao fármaco no primei- ro trimestre de gestação. Entretanto, na gravidez, dentre os benzodiazepínicos, o diazepam e o clor- diazepóxido são, até o presente momento, os de uso mais seguro.

A concentração de benzodiazepínicos no cordão umbilical pode ser maior do que no plasma mater- no, e tanto o feto quanto o recém-nascido são muito menos capazes de metabolizá-los do que uma pessoa adulta. O uso por ocasião do parto deprime o SNC do recém-nascido, especialmente se prematuro, pois, devido à sua lipossolubilidade, cruzam rapidamente a barreira placentária. Ingestão materna continuada e em doses altas de alprazolam, no segundo e no terceiro trimestre, pode ocasionar sintomas neonatais de abstinên-

ALPRAZOLAM

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

cia: irritabilidade, tremores, diminuição do Apgar, diarréia e vômitos (Categoria D do FDA).

Lactação

É excretado no leite, podendo produzir sonolên- cia, hipotonia, apatia, letargia e dificuldade de sucção 1,2.

Crianças

Pelo menos um estudo realizado em crianças e adolescentes mostrou que o alprazolam é bem- tolerado, com poucos efeitos colaterais que foram leves e transitórios 16.

Idosos

Embora existam poucos estudos que empreguem o alprazolam em idosos, essa droga tem sido utili- zada no tratamento de curto prazo do transtorno de pânico, no qual eventualmente apresenta uma eficácia semelhante à da imipramina. Foram utili- zadas doses 50% menores do que as utilizadas em pacientes mais jovens portadores do transtor- no do pânico 17.

Recomenda-se usar sempre a dose mais baixa que controle os sintomas, pois o metabolismo é mais lento no idoso, e supõe-se que níveis plasmáticos mais altos sejam cumulativos e estejam associados a quadros de agitação. Pode-se iniciar com doses de 0,25 mg distribuídos em 2 ou 3 vezes ao dia. Deve-se estar atento para sintomas como tonturas e falta de coordenação motora, que podem re- presentar hipotensão em idosos tratados com es- se fármaco.

LABORATÓRIO

Atualmente, medidas de níveis séricos de BZDs não são de uso clínico geral, embora possam estar correlacionadas com efeitos colaterais. Deve-se levar em conta, entretanto, particularmente em benzodiazepínicos de curta ação, que níveis séri- cos elevados por longos períodos favorecem a de- pendência e possíveis reações de abstinência por ocasião da retirada. Os níveis séricos efetivos são de 20 a 40 μg/mL.

Os benzodiazepínicos interferem na captação do Iodo 123 e do Iodo 131.

Apesar de raros e destituídos de importância clíni- ca, podem ocorrer aumentos de transaminases hepáticas (TGP/TGO).

PRECAUÇÕES

1. O alprazolam compromete significativamen- te a capacidade de conduzir veículos, pois diminui o nível de alerta, a atenção e a con- centração, exigindo um esforço extra para di- rigir. Alertar o paciente para o perigo que re- presenta conduzir veículos ou operar máqui- nas perigosas, durante o uso do alprazolam^18.
2. Deve-se evitar o uso associado de álcool, o qual potencializa os efeitos sedativos.
3. Alcoolistas, usuários de drogas e portadores de transtornos graves de personalidade têm tendência a abusar de benzodiazepínicos; evi- tar prescrevê-los a tais pacientes.
4. O uso deve ser, sempre que possível, breve e intermitente para evitar ansiedade de rebote, suspendendo-se o medicamento assim que houver alívio de sintomas.
5. O alprazolam, por ser um benzodiazepínico potente de curta ação, desenvolve com facili- dade abuso e dependência, mas, após uso por curto período, pode ser rapidamente reti- rado (4 a 6 semanas).
6. Com benzodiazepínicos de curta ação, como o alprazolam, poderá ocorrer insônia de rebo- te nos intervalos entre as doses desse medica- mento como, por exemplo, no tratamento do distúrbio do pânico e após o uso crônico, retirar lentamente (3 meses) para evitar uma síndrome de abstinência.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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ALPRAZOLAM

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

• depressão maior em idosos 6 ;
• distimia 7.

Evidências incompletas:

• episódios depressivos do transtorno bipolar do humor 4 ;
• abstinência a anfetaminas 8.

CONTRA-INDICAÇÕES

• Alergia à amineptina;
• coréia de Huntington;
• associação com IMAOs;
• insuficiência hepática.

INTOXICAÇÃO

Não há relato de casos fatais de intoxicação. Os sintomas são: desinibição, taquicardia, hiperten- são, tremor de extremidades, hepatotoxicidade.

Manejo

• Interromper a o uso do fármaco.
• Fazer lavagem gástrica, caso não tenha trans- corrido muito tempo desde a ingestão.
• Monitorar e apoiar as funções cardiocirculató- rias, renal e respiratória.
• Monitorar a função hepática.
• Iniciar tratamento sintomático.

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Gravidez

Seu uso ainda é desaconselhado, apesar de estudos em animais não terem revelado qualquer efeito teratogênico. Não há estudos envolvendo humanos.

Lactação

Recomenda-se sua suspensão durante a amamen- tação, pois pode inibir a produção de prolactina. Não há informações acerca de sua excreção no leite materno.

Crianças

Seu uso não é recomendado: não há estudos en- volvendo essa população.

Idosos

A amineptina causa poucos efeitos colaterais anti- colinérgicos. Pode, portanto, ser utilizada em pa- cientes com hipertrofia de próstata, com doença

de Parkinson ou com problemas cardíacos. É uma boa alternativa para esse grupo de pacientes 6.

LABORATÓRIO

Pode provocar aumento de TGO, TGP, fosfatase alcalina, bilirrubinas, reversível com a suspensão do tratamento. A dosagem de níveis séricos não é utilizada para controle de dose eficaz.

PRECAUÇÕES

1. Há vários casos na literatura que dizem res- peito ao abuso e à dependência desse fár- maco, devido ao seu efeito estimulante de breve duração, o que exige várias doses ao dia. A abstinência não é intensa nem dura- doura, com períodos de hipersonia, depres- são e anergia, que se iniciam logo após sua suspensão.
2. Não administrar simultaneamente com IMAOs.
3. Evitar administração vespertina pelo risco de induzir insônia.
4. Evitar doses superiores a 200 mg/dia, devido ao maior risco de efeitos colaterais, sem maior eficácia antidepressiva.
5. Em caso de icterícia, dor abdominal, mialgias, febre inexplicada, anorexia ou náuseas persis- tentes, é aconselhável a dosagem de enzimas hepáticas. No caso de se encontrarem eleva- das, suspender o medicamento e não expor novamente o paciente à amineptina, pois tra- ta-se de reação imunoalérgica.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Garattini S. Pharmacology of amineptine, an antidepres- sant agent acting on the dopaminergic system: a review. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12 (3):15-19.
2. Mitchell PB. Novel French antidepressants not available in the United States. Phychopharmacol Bulletin 1995; 31(3):509-19.
3. Deniker P, Besancon G, Colonna L, Coudert AJ, Danion JM, Dufort H, et al. Extensive multicentric study of 1354 cases of depressed subjects treated with amineptin. Encephale 1982; 8(3):355-70.
4. Rampello L, Nicoletti G, Raffaele R, Drago F. Comparative effects of amitriptyline and amineptine in patients affect by anxious depression. Neuropsychobiology 1995;31(3):130-
6. Dalery J, Rochat C, Peyron E, Bernard G. The efficacy and acceptability of amineptine versus fluoxetine in major depression. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(3):35-38.

AMINEPTINA

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

6. Marconi PL, Brugnoli R, Bressa GM. Depression in elderly people treated with amineptine: a synopsis. Clin Neuropharmacol 1989;12(2):97-105.
7. Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobioilogy 1999; 39(1):25-32.
8. Jittiwutikan J, Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Aminepti- ne in the treatment of amphetamine withdrawal: a placebo- controlled, randomised, double-blind study. J Med Assoc Thai 1997; 80(9):587-92.

AMISULPRIDA

SOCIAN (Lab. Sanofi/Synthélabo)

• Caixas com 20 comprimidos de 200 mg;
• caixas com 20 comprimidos de 50 mg.

FARMACOCINÉTICA E MODO DE USAR

A amisulprida é um fármaco pertencente à classe das benzoamidas. Atinge uma concentração plas- mática máxima após 3 a 7 horas da administração por via oral. Sua biodisponibilidade é de 48%^1. É eliminada pela urina, principalmente sob forma inalterada. Apresenta uma baixa ligação às proteí- nas plasmáticas (17%)^1. Nas primeiras 24 horas, a eliminação é rápida, com uma meia-vida de 2 a 3 horas. Após esse período, a eliminação se torna mais lenta, com uma meia-vida de 12 a 19 horas.

Doses de 100 a 300 mg são usadas para o trata- mento de sintomas negativos de pacientes esqui- zofrênicos. Já as doses que atuam sobre os sinto- mas positivos da esquizofrenia variam de 600 a 1.200 mg/dia, podendo alcançar até 2.300 mg/dia^2.

FARMACODINÂMICA E MECANISMOS DE AÇÃO

A amisulprida é um antagonista dopaminérgico D2 e D3, com ação preferencial no sistema límbi- co. Em baixas doses, bloqueia preferencialmente os auto-receptores dopaminérgicos do córtex frontal; em altas doses, bloqueia os receptores dopaminérgicos pós-sinápticos do sistema límbi- co 1,3. Este último mecanismo de ação com doses maiores lhe confere eficácia como antipsicótico. O bloqueio dos receptores pré-sinápticos, em bai- xas doses, promove a liberação da dopamina na fenda sináptica, não ocorrendo bloqueio dos re- ceptores pós-sinápticos. Talvez esse mecanismo

de ação seja responsável pela ativação que provo- ca sob baixas doses e pela ausência de atividades catalépticas mesmo sob altas doses^4. É considera- do um antipsicótico atípico.

REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns : sedação, sonolência. Menos comuns : amenorréia, ataxia, crises oculó- giras, disartria, discinesia aguda, discinesia tardia, frigidez, galactorréia, ganho de peso, ginecomas- tia, hiperprolactinemia, insônia, náusea, hipoten- são, impotência, parkinsonismo, síndrome neu- roléptica maligna, taquicardia, torcicolo, trismo 5.

INDICAÇÕES

Evidências consistentes de eficácia:

• esquizofrenia (fase aguda e de manutenção)6- (^11) ;
• sintomas positivos da esquizofrenia (em doses entre 400 a 800 mg/dia) 8, 9^ ;
• sintomas negativos da esquizofrenia (em doses de até 300 mg/dia)8, 9, 11-16^ ;
• em esquizofrenia refratária, associado à clo- zapina e à olanzapina, pode trazer melhora dos sintomas 17,^.

Evidências incompletas:

• distimia 19 ;
• déficit de atenção com hiperatividade;
• Gilles de Tourette 20 ;
• transtorno obsessivo-compulsivo associado aos ISRSs^21.

CONTRA-INDICAÇÕES

Relativas

• Insuficiência renal (sua excreção renal é dimi- nuída);
• epilepsia (diminui o limiar convulsivante);
• feocromocitoma.

INTOXICAÇÃO

A superdosagem pode acarretar coma e grave sín- drome parkinsoniana.

AMISULPRIDA

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

23. Leucht S, Wagenpfeil S, Hamann J, Kissling W. Amisul- pride is an “atypical” antipsychotic associated with low weight gain. Psychopharmacology 2003; 28.
24. Marchese G, Ruiu S, Casti P, Bartholini F, Saba P, Gessa GL, Pani L. Carmoxirole is able to reduce amisulpride-induced hyperprolactinemia without affecting its central effect. Eur J Pharmacol 2002 ; 447(1):109-14.

AMITRIPTILINA

AMYTRIL (Lab. Cristália)

• Caixas com 20 ou 200 comprimidos de 25 mg;
• caixas com 20 comprimidos de 75 mg.

CLORIDRATO DE AMITRIPTILINA – genérico (Lab. Eu-

rofarma, Ranbaxy, Ratiopharm, Medley, Neoquímica)

• Caixas com 20 comprimidos de 25 e 75 mg.

LIMBITROL (Lab. ICN)

• Caixas com 20 cápsulas de clordiazepóxido 5 mg + amitriptilina 12,5 mg.

NEO AMITRIPTILIN (Lab. Neo Química)

• Embalagens com 20 ou 500 comprimidos de 25 mg.

PROTANOL (Lab. Teuto Brasileiro)

• Caixas com 20 comprimidos de 25 mg.

TRIPSOL (Lab. Cazi)

• Caixas com 20 comprimidos de 25 mg.

TRYPTANOL (Lab. Prodome)

• Caixas com 20 comprimidos de 25 ou 75 mg.

FARMACOCINÉTICA E MODO DE USAR

A amitriptilina é uma amina terciária do grupo dos tricíclicos. É bem-absorvida oralmente, com alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas (94,8%). É metabolizada em nível hepático, onde é desmetilada em nortriptilina. Sua excreção ocor- re basicamente por via renal 1. Para o tratamento da depressão, as doses variam entre 75 a 300 mg/dia, com média de 150 mg/ dia. Deve-se iniciar com 25 mg/dia e aumentar 25 mg a cada dois ou três dias até 150 mg. A meia-vida é de 21 horas (± 5h), aumentando com a idade. Pode, portanto, ser administrada em dose única, à noite, o que é interessante por seus efei- tos sedativos que aparecem já nos primeiros dias de uso, enquanto os efeitos antidepressivos, como nos demais tricíclicos, podem demorar de 4 a 6 semanas para ocorrer.

Em pacientes que sofrem seu primeiro episódio depressivo, usa-se o fármaco por cerca de 12 a 18 meses. Em depressões recorrentes, recomen- da-se que sejam mantidas doses elevadas pelo período de 3 até 5 anos, mesmo na ausência de crises. Depois desse período, deve-se tentar uma retirada gradual, 25 mg por mês, evitando-se reti- radas abruptas. Se por algum motivo houver a necessidade de uma interrupção abrupta, deve- se lembrar que é possível, embora rara, a ocorrên- cia de uma síndrome de retirada (irritabilidade, desconforto gástrico, insônia, ansiedade, inquie- tação). Por isso, se for possível, a retirada deve ser feita ao longo de 2 ou 3 dias.

No tratamento de dor crônica, fobias e enurese, a dose geralmente é menor. Inicia-se com 10 mg e vai-se aumentando lentamente até 150 mg se houver necessidade.

FARMACODINÂMICA E MECANISMOS DE AÇÃO

Causa inibição da recaptação de noradrenalina e serotonina, com ação importante também sobre receptores colinérgicos, α-1-adrenérgicos e hista- mínicos tipo H1. Como conseqüência, possui ação anticolinérgica (boca seca, visão borrada, taqui- cardia sinusal, constipação intestinal, retenção uri- nária, alterações da memória), anti-histamínica (sedação, ganho de peso) e bloqueio α-adrenér- gico (hipotensão postural, tonturas, taquicardia reflexa) 1.

Como os demais tricíclicos em altas doses, ela tem efeitos antiarrítmicos, atuando como um antago- nista do sódio, impedindo sua entrada nas células do miocárdio e a despolarização, bloqueando, com isso, a condução cardíaca. Como conseqüên- cia, ocorre um prolongamento no ECG dos inter- valos PR e QT, e um alargamento do complexo QRS, podendo agravar ainda mais bloqueios pree- xistentes, razão pela qual deve-se ter cuidado ao prescrevê-la para cardiopatas e para pessoas que possam ter problemas cardíacos (particularmente bloqueios de ramo), como os pacientes idosos 1.

REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns : boca seca, constipação intestinal, fadiga, ganho de peso, hipotensão postural, se- dação, tonturas e visão borrada.

AMITRIPTILINA

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

Menos comuns : acatisia, agranulocitose, alopecia, alteração do paladar, amenorréia, aumento do apetite, calorões, cefaléia, ciclagem rápida, confu- são, convulsão, coriza, delirium , desregulação da temperatura, diarréia, diminuição da libido, dis- tonia, déficit cognitivo, de atenção e de memória, dermatite esfoliativa, desrealização, edema, eosi- nofilia, eritema multiforme, fadiga, fissura por do- ces, fotossensibilidade cutânea, galactorréia, glau- coma (precipitação do), ginecomastia, hipercine- sia, hiperglicemia, hipoglicemia, icterícia, impo- tência, leucocitose, leucopenia, náuseas, pesade- los, prurido, queda de cabelo, rash cutâneo, redu- ção do limiar convulsivante, retenção urinária, sín- drome extrapiramidal, síndrome noradrenérgica precoce, prostatismo, sonhos bizarros, sonambu- lismo, sudorese, taquicardia, tiques, tremores finos, vertigens, virada maníaca, vômitos, xeroftalmia.

INDICAÇÕES

Evidências consistentes:

• depressão maior 1,2^ ;
• enurese noturna 3 ;
• fibromialgia 4 ;
• dor na neuropatia herpética 4 ;
• dor na neuropatia diabética 4 ;
• profilaxia de cefaléias 4,5,6.

Evidências incompletas:

• distimia 1 ;
• síndrome do cólon irritável 7 ;
• zumbido subjetivo 8.

CONTRA-INDICAÇÕES

• Hipersensibilidade ao fármaco;
• infarto agudo do miocárdio recente (3 a 4 se- manas);
• distúrbios de condução cardíaca;
• prostatismo ou retenção urinária;
• íleo paralítico;
• glaucoma de ângulo estreito.

INTOXICAÇÃO

Doses acima de 1 g de amitriptilina são usualmen- te tóxicas e podem ser fatais. A morte ocorre por arritmia cardíaca, hipotensão ou convulsões in-

controláveis. Em superdosagem aguda, todos os sintomas desenvolvem-se em 24 horas. Os efeitos antimuscarínicos são os principais e incluem dimi- nuição das secreções (salivares, lacrimais e brôn- quicas), pele quente e seca, midríase, visão bor- rada, diminuição da motilidade intestinal e reten- ção urinária. Freqüentemente ocorre depressão do SNC, variando da sonolência ao coma. Os pa- cientes também podem apresentar quadros de delirium : agitados, desorientados, delirantes e com confusão mental e, eventualmente, alucina- ções visuais. A cardiotoxicidade é muito perigosa, com hipotensão e arritmias (taquicardia supraven- tricular, taquicardia ventricular ou fibrilação e vá- rios graus de bloqueio cardíaco).

Manejo

• Internar o paciente em um serviço de emergên- cia. As primeiras 6 horas são as mais críticas. Se não ocorrerem alterações de consciência e do ECG, hipotensão ou convulsões, o paciente pode ser transferido para uma unidade psi- quiátrica.
• Interromper o uso do antidepressivo.
• Evitar uso de antipsicóticos concomitantemen- te (exceto para agitação grave, pois aumenta o estado de confusão em vez de atenuá-lo).

Medidas a adotar

1. Induzir o vômito ou realizar lavagem gástrica e usar carvão ativado em caso de ingestão recente.
2. Monitorar as funções vitais (incluindo ECG), adotando medidas para mantê-las. Completar o exame físico.
3. Realizar exames laboratoriais, incluindo dosa- gem sérica de tricíclicos. Monitorar os níveis de eletrólitos e fazer as correções necessárias.
4. A neostigmina (Prostigmine®) é contra-indica- da se houver coma. Seu uso é controverso, pois pode aumentar o risco de crises convulsivas ou arritmias cardíacas graves. Usar de 1 a 2 mg, EV, lentamente, a cada 30 a 60 minutos; ou de 1 a 2 mg, IM, a cada 60 minutos.
5. Se houver hipotensão, manter o paciente em decúbito, elevando as pernas. Levantar-se len- tamente.
6. Caso haja convulsões, usar diazepam EV.

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Gravidez

Alguns estudos retrospectivos e relatos de casos associaram o uso de tricíclicos no primeiro trimes-

AMITRIPTILINA

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

LABORATÓRIO

Efeitos favoráveis ocorrem, em geral, com níveis entre 93 a 140 μg/mL de amitriptilina total: ami- triptilina + nortriptilina. As dosagens devem ser feitas de 10 a 14 horas após a última dose ingeri- da. O paciente deve estar sob dose estável pelo menos há 5 dias. Níveis acima de 500 μg/mL podem representar risco de cardiotoxicidade. Podem re- velar ainda um paciente com metabolização lenta.

O monitoramento da concentração plasmática dos tricíclicos deve ser feito:

• sempre que a resposta terapêutica não tenha sido adequada;
• quando há suspeita de que o paciente não es- teja tomando o medicamento;
• em crianças e idosos;
• em pacientes com doenças físicas;
• quando ocorrem reações adversas graves, per- sistentes, ou efeitos colaterais indesejáveis (possibilidade de um metabolizador lento);
• em casos de overdose.

PRECAUÇÕES

1. Alertar o paciente para o fato de que a ami- triptilina pode causar hipotensão, que é mais grave ao levantar pela manhã. Orientá-lo para que levante devagar e em etapas: primeira- mente, sentando-se na cama durante 1 a 2 minutos; se estiver se sentindo bem, pôr-se de pé permanecendo parado por alguns se- gundos e, se de fato se sentir bem e não sentir nenhuma tontura, começar a movimentar- se lentamente, evitando movimentos bruscos como levantar-se ou baixar-se.
2. Da mesma forma, lembrar que a amitriptilina pode reduzir os reflexos e a atenção. Tomar cuidado com atividades que exijam reflexos rápidos (manejo de máquinas perigosas, con- dução de carro).
3. Esclarecer que, em geral, os efeitos colaterais mais comuns (boca seca, visão borrada, cons- tipação intestinal, hipotensão) desaparecem ou diminuem de intensidade depois de 2 a 4 semanas do início do uso. Ensinar como lidar com esses efeitos (ver “Efeitos colaterais e seu manejo”).
4. Evitar a exposição demasiada ao sol. Podem ocorrer reações de fotossensibilidade. 5. Fazer ECG sempre que houver necessidade de usar doses altas, sobretudo em idosos, em pessoas com suspeita de doença cardíaca e em crianças. 6. Pacientes com risco de suicídio devem ser hospitalizados. Quando tratados ambulato- rialmente, prescrever a menor quantidade possível, deixar sob os cuidados dos familia- res e alertá-los sobre os possíveis riscos. 7. Se houver reações maníacas ou hipomanía- cas, suspender a droga e iniciar a administra- ção de um estabilizador do humor. 8. A amitriptilina pode provocar um agravamen- to dos sintomas psicóticos em esquizofrêni- cos. Nesse caso, reduzir a dose e acrescentar ou aumentar a dose de um antipsicótico. 9. Não há consenso se os antidepressivos devem ser retirados antes do uso de ECT. Entretanto, há uma preferência pela retirada prévia do fármaco, o que poderia reduzir eventuais riscos e permitiria observar melhor os efeitos das duas terapêuticas. 10. Não há necessidade de suspender a amitrip- tilina antes de anestesia. 11. Informar ao paciente que o início dos efeitos terapêuticos pode demorar até 6 semanas. Evitar suspender ou substituir o fármaco pre- cocemente.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Frazer A. Antidepressants. J Clin Psychiatry 1997; 58(6):9-
3. Barbui C, Hotopf. Amitriptyline vs the rest: still the leading antidepressant after 40 years of randomized controlled trials. Br J Psychiatry 2001; 178:129-44.
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5. Bryson HM, Wilde ML. Amitriptyline. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in chronic pain states. Drugs aging 1996; 8(6):459-76.
6. Punay NC, Couch JR. Antidepressants in the treatment of migrainde headache. Curr Pain Headache Rep 2003; 7(1):51-
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9. Rajagopala M, Kurian G, John J. Symptom relief with amitriptyline in the irritable bowel syndrome. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13(7):738-41.
10. Bayar N, Boke B, Turan E, Belgin E. Efficacy of amitriptyline in the treatment of subjective tinnitus. J Otolaryngol 2001; 30(5):300-
11. Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, et al. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry 1996; 153. 592-606.

AMITRIPTILINA

MEDICAMENTOS: INFORMAÇÕES BÁSICAS

10. Wisner KL, Peral JM, Findling RL. Antidepressant treatment during breast-feeding. Am J Psychiatry 1996; 153(9): 1132-7.

APOMORFINA

UPRIMA (Lab. Abbott)

• Caixas com 2 comprimidos sublinguais de 2 ou 3 mg.

FARMACOCINÉTICA E MODO DE USAR

O cloridrato de apomorfina é um agonista dopa- minérgico de ação central, o qual tem sido recen- temente utilizado por via sublingual para trata- mento da disfunção erétil, inclusive em pacientes com graus leves de HAS, diabete, dislipidemia e doença arterial coronariana, tornando-se uma al- ternativa para os pacientes que não podem usar sildanefil ou similares1-4.

Após a administração sublingual, é rapidamente absorvido, atingindo pico de concentração plas- mática em 40 a 60 minutos, possuindo alta afini- dade pelas proteínas plasmáticas (90%). É exten- samente metabolizado pelo fígado e excretado principalmente por via renal. Não possui meta- bólitos ativos, e a meia-vida é de aproximadamen- te 3 horas. Pode ser usado a cada 8 horas; a ali- mentação não afeta a absorção sublingual 5. A apomorfina inibe as atividades dos citocromos CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A do sistema P450; entre- tanto, as baixas concentrações plasmáticas, a meia-vida curta e o padrão de uso tornam impro- vável que a apomorfina via sub-lingual iniba sig- nificativamnete o metabolismo de outros fárma- cos mediado por esses citocromos. A eficácia da apomorfina foi comprovada no tra- tamento da disfunção erétil.^6 No tratamento des- sa disfunção, são utilizados comprimidos sublin- guais.

O início do efeito de um comprimido sublingual ocorre em 18 a 19 minutos após o uso, embora o início real da ereção possa variar de acordo com cada paciente. Os comprimidos dissolvem melhor com umidade; assim, o paciente deve ser orienta- do a beber pequena quantidade de água antes de usar o comprimido sublingual. A dose inicial recomendada para tratamento de disfunção erétil é de 2 mg, podendo ser aumentada para 3 mg se não houver resposta terapêutica. Um estudo ran-

domizado duplo-cego com placebo demonstrou eficácia e tolerabilidade de uma dose de 4 mg (maior do que a aprovada)^2. Lembrar que a apo- morfina não age sobre a libido; logo, faz-se neces- sária a estimulação prévia para que o medicamen- to possa agir. Não é necessário ajuste de dose para os idosos 5.

A apomorfina ainda é utilizada por via sub-cutâ- nea no tratamento do fenômeno “ on-off ” das fa- ses mais adiantadas da doença de Parkinson 6-9. Utilizam-se doses intermitentes de 2 a 10 mg. A administração enteral da apomorfina é contra- indicada devido a seu extenso metabolismo de primeira passagem e à presença de náuseas exces- sivas, vômito e azotemia 10.

FARMACODINÂMICA E MECANISMOS DE AÇÃO

A apomorfina é um agonista dopaminérgico com afinidade sobre receptores D1 e D2, especialmen- te em receptores D2 do mesencéfalo e hipotálamo associados à ereção peniana. O estímulo pro-erétil é central, provavelmente através de uma melhor sinalização neural para a resposta vascular penia- na 5. Não age na libido.

REAÇÕES ADVERSAS E EFEITOS COLATERAIS

Mais comuns : náusea (dose-dependente), cefa- léia, tontura, hipotensão ortostática 1-5,^.

Menos comuns : bocejos, sedação, bradicardia, síncope, transpiração, movimentos involuntários (na administração sub-cutânea para doença de Parkinson), rinite, faringite.

INDICAÇÕES

Evidências consistentes:

• tratamento da disfunção erétil 1-4,10^ ;
• doença de Parkinson, fases mais adiantadas, fenômeno “on-off” , (períodos “ off ”) (2 a 10 mg) via subcutânea 6-9. Evidências incompletas:
• como teste de diagnóstico diferencial na doen- ça de Parkinson (segunda opção após a levo- dopa), via subcutânea11,^.

APOMORFINA