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FUNDAMENTOS DE ELETROFISIOLOGIA:
POTENCIAIS DE MEMBRANA
ELETROPHYSIOLOGY FUNDAMENTALS: MEMBRANE POTENTIALS
Edson Delattre
Docente. Departamento de Fisiologia e BiofÌsica. Instituto de Biologia - UNICAMP C ORRESPOND NCIA: Edson Delattre ñ Departamento de Fisiologia e BiofÌsica do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas ñ Cidade Universit·ria Zeferino Vaz ñ Bar„o Geraldo ñ CEP 13 083-970 ñ Fax: (19) 37886185 ñ e-mail: delattre@unicamp.br
Delattre E. Fundamentos de eletrofisiologia: potenciais de membrana. Medicina (Ribeir„o Preto) 2007; 40 (3): 378-93, jul./set.
RESUMO: A eletrofisiologia È de fundamental import‚ncia para os profissionais da ·rea mÈdica, n„o obstante seja um dos temas de difÌcil compreens„o pelos estudantes. Com base em nossa experiÍncia did·tico-pedagÛgica, sentimos a necessidade de auxiliar o estudante que se inicia nesse assunto, ou que o retoma. Assim, elaboramos um instrumento auto-instrucional de ensino-aprendizagem, de f·cil utilizaÁ„o, onde o domÌnio seq¸encial dos conte˙dos favorece as novas aquisiÁıes cognitivas. O instrumento visa tratar dos princÌpios fÌsico-quÌmicos da bio- eletrogÍnese, fornecendo a base de estudo da neurofisiologia, da endocrinologia e da eletrofi- siologia cardÌaca inter alia. Precedido de uma introduÁ„o teÛrica e dos objetivos, apresenta uma seq¸Íncia lÛgica, articulada e hierarquizada de setenta questıes objetivas de m˙ltipla escolha, com trÍs alternativas, sendo cinq¸enta e nove questıes b·sicas e onze aplicadas. As questıes objetivam estimular o estudante a descobrir, por meio do raciocÌnio lÛgico-dedutivo, os funda- mentos bioelÈtricos da geraÁ„o e manutenÁ„o do potencial de membrana. Em paralelo com o conte˙do das proposiÁıes, foram dispostos v·rios insets reforÁadores dos conceitos essenci- ais ou que destacam aspectos relevantes e aplicados do tema. Na parte final, apresentou-se o gabarito das questıes. O instrumento foi utilizado em atividades de estudo em grupos, de alunos de cursos da ·rea biolÛgica, com resultados satisfatÛrios.
Descritores: Potenciais da Membrana. Eletrofisiologia. BiofÌsica. Ensino. Aprendizagem. Ins- truÁ„o Programada.
Medicina, Ribeir„o Preto, 2007; 40 (3): 378-93, jul./set. TEMAS DE ENSINO M…DICO
1- INTRODU«√O
Um importante objetivo de ensino da fisiologia È prover os estudantes com uma sÛlida compreens„o dos conceitos b·sicos que fundamentam os processos vitais de ordem superior, aumentando sua percepÁ„o dos conceitos unificadores (v.g. a dependÍncia que os sistemas vivos tÍm das leis fÌsico-quÌmicas) e melho- rando suas habilidades em resolver problemas^1. O estudo da fisiologia das membranas excit·- veis È de grande import‚ncia nas disciplinas de Neu-
rociÍncias e de Fisiologia, nos cursos de graduaÁ„o da ·rea mÈdica 2. Seria difÌcil exagerar o significado fisi- olÛgico da diferenÁa de potencial elÈtrico transmem- branar^3. Entretanto, a relev‚ncia do estudo da ativida- de elÈtrica dos seres vivos n„o se restringe ao seu car·ter acadÍmico, voltado apenas para o conheci- mento e a interpretaÁ„o das leis que regem o funcio- namento dos seres vivos. V·rias aplicaÁıes de car·- ter pr·tico, principalmente na ·rea mÈdica, podem ser enumeradas, tais como: a eletrocardiografia, a eletro- encefalografia e a eletromiografia 4.
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A an·lise dos fenÙmenos bioelÈtricos se cons- titui, muitas vezes, em importante ferramenta de estu- do dos fenÙmenos fisiolÛgicos. Longe de ser um pro- blema de ciÍncia pura, o estudo da bioeletrogÍnese È de singular import‚ncia e atualidade para o fisiologista, o biofÌsico e, particularmente, o mÈdico^4. Em raz„o do amplo papel do potencial de membrana nos processos fisiolÛgicos e da elevada fraÁ„o do suprimento ener- gÈtico dispendido na manutenÁ„o do potencial de mem- brana, È essencial que os estudantes iniciantes de fi- siologia tenham um bom entendimento de como os potenciais de membrana s„o gerados^5. No processo de ensino-aprendizagem de Fisio- logia e BiofÌsica, em cursos de graduaÁ„o, detecta- mos, freq¸entemente, grande dificuldade na compre- ens„o de conte˙dos da eletrofisiologia b·sica. Um dos aspectos centrais dessa dificuldade fica evidente quan- do se discutem as conseq¸Íncias, para o potencial de membrana, do aumento da concentraÁ„o extracelular de um sal de pot·ssio. Possivelmente, este È o aspec- to central deste instrumento de estudo, mormente quan- do se sabe que diversas condiÁıes fisiopatolÛgicas apresentam, como um dos dist˙rbios homeost·ticos, alteraÁıes da concentraÁ„o de pot·ssio nos lÌquidos extracelulares (v.g. insuficiÍncia renal crÙnica; dia- betes; lesıes musculares inter alia). Em concord‚n- cia, diversos autores destacam que a noÁ„o de poten- cial de repouso da membrana plasm·tica È um dos mais difÌceis conceitos fisiolÛgicos que os estudantes precisam dominar, sujeitando os alunos a v·rios mal- entendidos6/9^. Por essas razıes, È crÌtico que todos os estudantes de fisiologia tenham uma clara compreen- s„o das bases fÌsico-quÌmicas do potencial de repouso das membranas 3. A aplicaÁ„o de uma quest„o representativa des- se assunto, a estudantes que j· haviam cursado um semestre de Neurofisiologia, demonstrou que parte dos estudantes, aparentemente: (a) desconheciam a for- ma de distribuiÁ„o de Ìons, entre o extra e o intracelu- lar; (b) confundiam concentraÁ„o de equilÌbrio com potencial de equilÌbrio; (c) n„o entendiam o princÌpio da neutralidade elÈtrica; (d) confundiam os sentidos de variaÁ„o do potencial: potencial aumentado/dimi- nuÌdo e potencial mais positivo/mais negativo; (d) fo- ram incapazes de explicar o conceito de potencial de equilÌbrio eletroquÌmico de um Ìon^8. Esses dados, portanto, reforÁam nossas obser- vaÁıes. Assim, sentimos a necessidade de auxiliar o estudante que se inicia nesse assunto, ou que o reto- ma. A forma apresentada È um instrumento auto-
instrucional de ensino-aprendizagem, de f·cil utiliza- Á„o, onde o domÌnio seq¸encial dos conte˙dos serve de suporte ‡s novas aquisiÁıes cognitivas. O instru- mento foi elaborado, aplicado e aperfeiÁoado, nos ˙lti- mos anos, tendo sido utilizado em atividades de estudo em grupos, por alunos de cursos da ·rea biolÛgica, com resultados satisfatÛrios.
1.1- Conceitos b·sicos e suas aplicaÁıes Grande n˙mero de fenÙmenos biolÛgicos im- portantes È acompanhado de manifestaÁıes elÈtricas celulares. Em repouso, as cÈlulas vivas apresentam diferenÁa de potencial elÈtrico de v·rias dezenas de milivolts atravÈs da membrana plasm·tica, com o meio intracelular negativo em relaÁ„o aos lÌquidos extrace- lulares (LEC). A gÍnese desse potencial de membra- na est· associada a mecanismos de transporte de Ìons, que criam um meio iÙnico intracelular de composiÁ„o distinta daquela do meio iÙnico extracelular. Nesse particular, os processos de difus„o (potenciais de di- fus„o) e os transportes ativos (potenciais de bombas eletrogÍnicas) representam os mecanismos b·sicos respons·veis pela polarizaÁ„o da membrana plasm·- tica. A difus„o de Ìons a favor de gradientes de con- centraÁ„o È a mais importante causa de manifestaÁ„o elÈtrica em sistemas biolÛgicos^4. Uma not·vel caracterÌstica de todas as cÈlulas vivas È a diferenÁa de potencial existente entre os flui- dos intra e extracelulares. Essa diferenÁa de potencial usualmente varia entre 10 e 100 mV, com o interior da cÈlula sendo eletronegativo em relaÁ„o ao exterior^10. O potencial de membrana est· implicado em in˙meros processos celulares, tais como: (a) transportes iÙnicos e, conseq¸entemente, de ·gua atravÈs das membranas celulares e entre compartimentos org‚ni- cos; (b) transporte de numerosos nutrientes, para den- tro e para fora das cÈlulas; (c) transporte de nutrien- tes acoplados ao sÛdio, nos enterÛcitos; (d) secreÁ„o de cloreto, por epitÈlios; (e) sinalizaÁ„o celular; (f) si- nalizaÁ„o elÈtrica nas cÈlulas excit·veis; (g) geraÁ„o de potencial de aÁ„o pÛs-sin·ptico; (h) funÁ„o cere- bral, incluindo-se os processos cognitivos; (i) percep- Á„o sensorial; (j) contraÁ„o muscular; (l) secreÁ„o hormonal e (m) proliferaÁ„o e ciclo celular 3,5. Os trÍs principais Ìons (K+^ , Na+^ e Cl - ) partici- pantes da geraÁ„o do potencial de membrana, nas cÈ- lulas em geral, tambÈm desempenham outras impor- tantes aÁıes em m˙ltiplas cÈlulas, em tecidos e Ûrg„os humanos. Nas fibras nervosas e nas cÈlulas muscula- res a relaÁ„o entre o pot·ssio intra e extracelular de-
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o) Explicar, com base nos gradientes quÌmicos de pot·ssio, por que as alteraÁıes de concentraÁ„o desse c·tion, nos lÌquidos extra e intracelulares, provocam mudanÁas no potencial de membrana. p) Calcular os valores do potencial de membrana, si- mulando alteraÁıes das concentraÁıes do pot·s- sio. q) Simulando alteraÁıes da permeabilidade da mem- brana aos Ìons sÛdio e pot·ssio, calcular os poten- ciais de membrana resultantes. r) Explicar por que o potencial de membrana È um potencial dissipativo, ao contr·rio dos potenciais de equilÌbrio eletroquÌmico. s) Justificar a import‚ncia dos gradientes iÙnicos atra- vÈs da membrana plasm·tica, para a homeostase celular e org‚nica. t) Explicar a atuaÁ„o da bomba de Na +^ /K +ATPase na manutenÁ„o dos gradientes iÙnicos transmem- branares. u) Explicar os efeitos celulares da ativaÁ„o ou inibi- Á„o da bomba de Na+^ /K+ATPase , por diferentes fa- tores (v.g. Ìons, hormÙnios, baixas temperaturas, anÛxia, f·rmacos, venenos metabÛlicos). v) Aplicar os fundamentos da eletrofisiologia na ex- plicaÁ„o de: v 1 ) certas alteraÁıes fisiopatolÛgicas (v.g. no dia- betes mellitus; na insuficiÍncia renal crÙnica). v 2 ) determinados fenÙmenos celulares (v.g. inati- vaÁ„o de canais de K +ATP para a secreÁ„o de insulina pelas cÈlulas beta; ativaÁ„o farmacolÛ- gica desses canais).
4- PLANO GERAL DO INSTRUMENTO
O presente estudo consiste, basicamente, de uma seq¸Íncia lÛgica, articulada e hierarquizada de questıes objetivas de m˙ltipla escolha, de resposta ˙nica, que visam estimular o estudante a descobrir, por meio do raciocÌnio lÛgico-dedutivo, as bases fÌsi- co-quÌmicas da geraÁ„o e manutenÁ„o dos potenciais de membrana. Trata-se de uma proposiÁ„o delibera- damente elementar, mas que visa apresentar, precisa- mente, os fundamentos da Eletrofisiologia, de manei- ra a serem mais facilmente compreendidos. O instru- mento inclui questıes redundantes ou verificadoras, em ciclos, que permitem retomar, reavaliar e consoli- dar aspectos j· enfocados, em momentos anteriores. Na sua parte final, s„o apresentadas questıes especÌficas, de cunho pr·tico, em referÍncia a varia- dos setores da Fisiologia. S„o enfocados aspectos fi- siopatolÛgicos e farmacolÛgicos, visando demonstrar:
(a) o alcance deste estudo e (b) algumas das possÌveis aplicaÁıes dos conhecimentos obtidos na Eletrofisio- logia b·sica. Diversos insets s„o incluÌdos, visando reforÁar conceitos essenciais, bem como destacar aspectos interessantes sobre o tema. O gabarito das questıes e as referÍncias bi- bliogr·ficas encerram o estudo. Por se tratar de um instrumento de ensino-aprendizagem e, n„o, de uma simples avaliaÁ„o, cada resposta deve ser conferida e, eventualmente, reavaliada apÛs a an·lise de cada quest„o. Para efeitos did·ticos, s„o aqui consideradas padrıes as concentraÁıes extracelulares de K+^ = 4 mM; Na +^ = 140 mM e Cl- = 130 mM, bem como os valo- res intracelulares de K +^ = 140 mM; Na +^ = 15 mM e Cl- = 10 mM.
5- INSTRUMENTO CondiÁ„o I: Uma cÈlula teÛrica (I), cuja membrana plasm·tica È perme·vel unicamente ao K+, apresenta um gradiente transmembranar desse Ìon, de 140 mM (intracelular) para 4 mM (extracelular). Ambos os compartimentos s„o eletroneutros. Para simplificaÁ„o did·tica, os ‚nions (contra-Ìons) e os demais c·tions foram omitidos.
[K +^ ]i = 140 mM
[K +]e = 4 mM
Partindo-se da situaÁ„o hipotÈtica em que n„o h· diferenÁas de cargas elÈtricas entre o intra e o ex- tracelular a diferenÁa de potencial È zero , per- gunta-se: 1- O fluxo inicial resultante de K +^ para fora da cÈlula, por difus„o, È determinado, essencialmente, pelo gradiente do potencial: a) ElÈtrico. b) QuÌmico (i.e. gradiente de concentraÁ„o). c) EletroquÌmico. A difus„o de Ìons a favor de gradientes de concen- traÁ„o È a mais importante causa de manifestaÁ„o elÈtrica em sistemas biolÛgicos^4.
2- A carga elÈtrica resultante, no interior da cÈlula, com o passar do tempo ser·: a) Nula. b) Positiva. c) Negativa.
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Apesar da separaÁ„o de cargas capacit‚ncia da membrana plasm·tica, o princÌpio da neutralidade elÈ- trica n„o È violado, j· que o volume citoplasm·tico e o fluido extracelular s„o eletricamente neutros, com igual n˙mero de cargas positivas e negativas. A sepa- raÁ„o de cargas ocorre somente em uma regi„o muito estreita, com menos de 1 μμμμμm de espessura, em ambos os lados da membrana (nuvem iÙnica superficial). AlÈm disso, o n˙mero de cargas separadas representa uma fraÁ„o insignificante do total de cargas positivas e ne- gativas intracelulares^14.
3- A forÁa que se opıe ‡ saÌda de K +^ resulta do gra- diente de potencial: a) ElÈtrico b) QuÌmico c) EletroquÌmico A combinaÁ„o de gradientes iÙnicos transmembrana- res com permeabilidade diferencial a Ìons È a base para a geraÁ„o de diferenÁas de voltagem.
Potencial de difus„o È a diferenÁa de voltagem origi- nada da separaÁ„o de cargas resultante da difus„o de partÌculas carregadas em uma soluÁ„o.
Membranas biolÛgicas comportam-se como capacitores elÈtricos porque separam e acumulam cargas elÈtri- cas^5.
3a- FaÁa quatro esquemas semelhantes ‡quele da fi- gura acima (cÈlula teÛrica I). No 1∞ esquema, indi- que a situaÁ„o inicial (tempo = zero). No 4∞, indi- que a situaÁ„o de equilÌbrio. Em cada esquema, indique: (a) as alteraÁıes progressivas de carga elÈtrica, no intra e no extracelular; (b) usando ve- tores traÁados em diferentes padrıes ou cores, indique as forÁas dos dois gradientes, bem como a forÁa resultante, para difus„o do pot·ssio; (c) in- dique, para cada esquema, um valor arbitr·rio e coerente de potencial membranar resultante, no intervalo entre zero e −95 mV.
4- Na quest„o 3, o gradiente de potencial elÈtrico cres- ce, a partir do instante zero, porque: a) Parte dos ‚nions intracelulares ficam sem os seus contra-Ìons (princÌpio da eletroneutrali- dade). b) O gradiente de potencial quÌmico, i.e., gradien- te de concentraÁ„o, decresce rapidamente. c) O gradiente de potencial quÌmico decresce len- tamente.
Em conjunto, as forÁas dos gradientes de potencial quÌ- mico e de potencial elÈtrico somam-se algebricamente, resultando no que se conhece como gradiente eletro- quÌmico.
5- O gradiente de potencial elÈtrico crescer· atÈ que: a) As concentraÁıes de K+^ se igualem, atravÈs da membrana. b) Ocorra a invers„o das concentraÁıes de K +^ , atravÈs da membrana. c) A forÁa do gradiente de potencial quÌmico exis- tente seja contrabalanÁada pela forÁa do gradi- ente de potencial elÈtrico. O gradiente de potencial elÈtrico, criado pela difus„o do K+, impede a continuaÁ„o desse processo de difus„o, sendo atingido rapidamente um equilÌbrio, no qual a forÁa de difus„o, no sentido do meio extracelular, cria- da pela diferenÁa de concentraÁ„o, È equilibrada por uma forÁa elÈtrica, agindo no sentido oposto. A quanti- dade de Ìon que se move atravÈs da membrana iso- lante dielÈtrico È balanceada por uma quantidade igual do contra-Ìon, no outro lado da membrana. A mem- brana È literalmente carregada ao potencial de equilÌ- brio e age como um capacitor^15.
6- O estado atingido, quando a forÁa do gradiente de potencial elÈtrico chega ao seu m·ximo, denomi- na-se equilÌbrio: a) QuÌmico. b) ElÈtrico. c) EletroquÌmico.
A quantidade de K+^ que deixa a cÈlula, para produzir o potencial de equilÌbrio, È t„o pequena que n„o pode ser medida quimicamente, apesar do substancial efeito elÈ- trico que provoca. Assim, basta que apenas 1/100 000 (i.e., 0,001%) do K+^ intracelular se difunda atravÈs da membrana celular para estabelecer o potencial de equi- lÌbrio eletroquÌmico (EK+ ) (v.g. ñ 90 a −−−−−100mV). Para alterar o potencial de membrana em 100 mV, h· neces- sidade de um aumento de apenas cerca de 6000 cargas positivas em um lado da membrana e de 6000 cargas negativas do outro lado, por micrometro quadrado15,16.
7- Nesse equilÌbrio, medindo-se os fluxos de difus„o do pot·ssio atravÈs da membrana, constata-se que: a) A sua saÌda da cÈlula (efluxo) È maior que a entrada (influxo). b) Entrada e saÌda se equivalem. c) A entrada na cÈlula È maior que a saÌda.
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a) I. b) II. c) N„o haver· cÈlula com maior polaridade que a outra.
Torna-se evidente que, a um maior gradiente de poten- cial quÌmico corresponde um maior gradiente de po- tencial elÈtrico e, portanto, um maior potencial de equi- lÌbrio eletroquÌmico. Esse balanÁo de forÁas devidas aos gradientes de potencial elÈtrico e quÌmico È des- crito pela equaÁ„o de Nernst.
Os valores de potenciais de equilÌbrio eletroquÌ- mico de Ìons podem ser calculados por meio da Equa- Á„o de Nernst (Walther Hermann Nernst, 1864-1941).
Ec·tion = −2,303 (RT/zF). log [Ìon]i / [Ìon]e E‚nion = −2,303 (RT/zF). log [Ìon] (^) e / [Ìon]i
Assim, na temperatura de 37 ∞C:
EÌon = ñ 61,5. log [Ìon]i / [Ìon]e , para os Ìons
K+^ , Na +^ e outros c·tions.
EÌon = −61,5. log [Ìon]e / [Ìon]i , para o Ìon Cl - e outros ‚nions.
EÌon È a diferenÁa do potencial de equilÌbrio elÈ- trico que se opıe exatamente ‡ energia quÌmica do gradiente quÌmico. Na temperatura de 20 ∞C, o valor da constante È ñ 58 , ao invÈs de ñ 61,5.
Interpreta-se fisicamente a equaÁ„o de Nernst como a contraposiÁ„o entre duas forÁas: uma, a forÁa gerada pela tendÍncia que o Ìon tem de se difundir de uma soluÁ„o mais concentrada para outra menos concen- trada; outra, a oposiÁ„o do campo elÈtrico gerado na junÁ„o das duas soluÁıes. O sentido do campo elÈtrico È tal que anula o movimento resultante do Ìon.
14- Utilizando a equaÁ„o de Nernst, os valores calcu- lados do potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do K +^ , das cÈlulas teÛricas I e II, s„o respectivamen- te, (na temperatura de 37 ∫C): a) ñ 41,2 mV e ñ 33,2 mV. b) ñ 94,9 mV e ñ 76,4 mV. c) ñ 89,6 mV e ñ 72,1 mV. O potencial de qualquer cÈlula È medido usando-se o meio extracelular como referÍncia (neutro ou poten- cial zero).
15- A cÈlula teÛrica I mostra-se mais polarizada que a cÈlula II, por apresentar: a) Menor gradiente de potencial quÌmico. b) Maior gradiente de potencial quÌmico. c) Maior permeabilidade da membrana ao K +.
Quando potenciais celulares s„o comparados, conside- ram-se os valores absolutos. Portanto, v.g., o potencial de - 80 mV È menor que o potencial de ñ90 mV.
16- Excetuando-se os astrÛcitos, as cÈlulas vivas em geral est„o, constantemente, sofrendo uma perda lÌquida de K+^ por difus„o (efluxo maior que influ- xo) porque apresentam um potencial de membra- na: a) Menor que o potencial de equilÌbrio eletroquÌmi- co do K +. b) Maior que o potencial de equilÌbrio eletroquÌmi- co do K +. c) Igual ao potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do K +^.
Para um determinado Ìon, o potencial de membrana que faz cessar a difus„o resultante desse Ìon atravÈs da membrana È denominado potencial de equilÌbrio ele- troquÌmico (EÌon)^15.
17- Nos astrÛcitos, o potencial de membrana È igual ao potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do K+. Esse fato indica que: a) O gradiente de potencial quÌmico do K+^ È maior do que o gradiente do Na +^ e do Cl -. b) A permeabilidade da membrana ao K +^ È maior do que aos demais Ìons. c) A membrana dessas cÈlulas È perme·vel so- mente ao K+^.
Quando a membrana È perme·vel a um ˙nico Ìon, o potencial de membrana que se estabelece È um poten- cial de equilÌbrio eletroquÌmico (EÌon ) e que dever· se manter indefinidamente.
18- Como conseq¸Íncia dessa caracterÌstica mem- branar dos astrÛcitos, mencionada na quest„o 17, nessas cÈlulas: a) N„o h· fluxo resultante de K +^. b) Prevalece a entrada de K +^. c) Prevalece a saÌda de K +. Em uma cÈlula cuja membrana È perme·vel somente ao K+^ , nenhuma energia metabÛlica È necess·ria para manter os gradientes iÙnicos transmembranares^14.
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As questıes 19 a 26 referem-se ‡ proposiÁ„o abaixo: Considere um paciente portador de insuficiÍn- cia renal crÙnica, que manifesta hipercalemia (aumento da concentraÁ„o plasm·tica do K +). Assim, cada pa- r‚metro celular especificado abaixo sofrer·:
19- Gradiente de potencial quÌmico do K +: a) Aumento. b) ReduÁ„o. c) ManutenÁ„o.
20- SaÌda de K +^ por difus„o: a) Aumento. b) DiminuiÁ„o. c) ManutenÁ„o
21- ConcentraÁ„o intracelular de K +^ : a) Õnfima diminuiÁ„o. b) ManutenÁ„o. c) Õnfimo aumento.
22- N˙mero de cargas negativas, no meio intracelular, junto ‡ membrana plasm·tica: a) DiminuiÁ„o. b) Aumento. c) ManutenÁ„o.
M˙sculos esquelÈticos e fÌgado atuam destacadamente na funÁ„o de tamponar o K+, contribuindo para a manu- tenÁ„o da concentraÁ„o extracelular desse Ìon^17.
23- Negatividade intracelular: a) Aumento. b) DiminuiÁ„o. c) ManutenÁ„o.
24- Potencial de membrana: a) DiminuiÁ„o. b) Aumento. c) ManutenÁ„o.
25- Polaridade da cÈlula: a) Aumento. b) DiminuiÁ„o. c) ManutenÁ„o.
26- Concluindo: quando ocorre aumento da concen- traÁ„o extracelular de um sal de K+^ , a cÈlula: a) MantÈm o seu potencial de membrana
b) Sofre hiperpolarizaÁ„o. c) Sofre despolarizaÁ„o.
AtÈ a 2™ Grande Guerra Mundial, n„o se reconhecia que o aumento do K+ sÈrico (hipercalemia), associado com lesıes graves, podia provocar a morte, devido ‡ despolarizaÁ„o de cÈlulas cardÌacas, nas quais o K+^ È o Ìon permeante.
Hipercalemia pode provocar a morte por parada cardÌ- aca ou fibrilaÁ„o ventricular^17.
CondiÁ„o III. Considere agora uma cÈlula teÛrica (III), cuja membrana plasm·tica È perme·- vel unicamente ao Na+^ , como esquematizado abaixo:
[Na +^ ]i = 15 mM
[Na +^ ]e = 140 mM
Partindo-se da situaÁ„o hipotÈtica, em que n„o h· diferenÁa de cargas elÈtricas entre o intra e o ex- tracelular, pergunta-se:
27- O Na+^ entrar· na cÈlula atÈ que: a) As suas concentraÁıes se igualem. b) Seja atingido o seu equilÌbrio eletroquÌmico. c) Seja atingido o seu equilÌbrio elÈtrico.
28- Na quest„o anterior, o potencial que pode ser me- dido, na situaÁ„o de equilÌbrio, È denominado po- tencial de equilÌbrio: a) ElÈtrico do Na +^. b) QuÌmico do Na +^. c) EletroquÌmico do Na +.
Determina-se o potencial de equilÌbrio para um Ìon igua- lando-se a forÁa de difus„o sobre esse Ìon (proporcio- nal ao gradiente de concentraÁ„o) ‡ forÁa elÈtrica (pro- porcional ao campo elÈtrico) que age sobre ele. O re- sultado È o potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do Ìon (EÌon) (potencial de Nernst).
29- Utilizando a equaÁ„o de Nernst, o potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do Na+^ (E (^) Na +), calculado para a temperatura de 37 ∞C, ser·: a) 59,7 mV b) ñ 59,7 mV c) 56,3 mV
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V = _^ RT ln^
PK +[K +^ ]i + PNa +[Na +^ ]i + PCl-[Cl-]e F PK +[K +^ ]e + PNa +[Na +^ ]e + PCl-[Cl-]i
V = _ 61,5 log
PK+^ [K +^ ]i + PNa +^ [Na +]i + PCl-[Cl-]e , na temperatura de 37 ∞C. PK +^ [K +^ ]e+ PNa+^ [Na +^ ]e+ PCl-[Cl-]i Na temperatura de 20∞ C, o valor da constante È ñ 58 , ao invÈs de ñ 61,5.
A equaÁ„o de Nernst permite calcular a diferenÁa de potencial elÈtrico que determina o equilÌbrio de um Ìon atravÈs de uma membrana.
39- Quando a forÁa devida ao gradiente de potencial quÌmico, que promove a difus„o de um Ìon num sentido da membrana, È contrabalanÁada pela for- Áa devida ao gradiente de potencial elÈtrico, em sentido oposto, podemos afirmar que esse Ìon est· em equilÌbrio: a) QuÌmico. b) ElÈtrico. c) EletroquÌmico.
40- A diferenÁa de potencial que se pode medir nessa situaÁ„o È denominada potencial de equilÌbrio: a) EletroquÌmico b) QuÌmico. c) ElÈtrico.
A equaÁ„o do campo constante de Goldman- Hodgkin e Katz ou, mais tipicamente, equaÁ„o de Goldman È, essencialmente, uma vers„o expandida da equaÁ„o de Nernst, que leva em conta a permeabili- dade iÙnica individual (P Ìon).
CondiÁ„o V. Imagine que o ret‚ngulo abaixo represente uma cÈlula muscular, nas condiÁıes indi- cadas, e responda ‡s questıes subseq¸entes, consi- derando a temperatura de 37 ∞C.
41- Considerando que a permeabilidade relativa da membrana aos Ìons K +^ , Na+^ e Cl- seja igual a: 1: 0,04: 0,45, o potencial de membrana dessa cÈlu- la, a 37 ∞ C, È: a) ñ 70,7 mV.
b) ñ 66,7 mV. c) ñ 20,2 mV. Enquanto a permeabilidade È determinada pelo estado da membrana, a condut‚ncia depende, tambÈm, das con- centraÁıes iÙnicas 14.
42- Se a concentraÁ„o de K +^ nos lÌquidos extracelu- lares (LEC) subir para 8 mM, a 37 oC, mantidas as permeabilidades relativas a cada Ìon, o poten- cial de membrana dessa cÈlula ser·: a) ñ 60,4 mV. b) ñ 18,7 mV. c) ñ 64,0 mV. InjeÁ„o endovenosa de soluÁ„o concentrada de KCl È letal e tem sido utilizada em episÛdios de eutan·sia. Aumento de 10 vezes na concentraÁ„o de K+^ no LEC elimina o potencial de repouso e torna inexcit·vel o mioc·rdio. O coraÁ„o cessa seus batimentos, em di·stole.
43- Portanto, mais uma vez fica demonstrado que o aumento da concentraÁ„o extracelular de K+^ pro- voca: a) HiperpolarizaÁ„o. b) DespolarizaÁ„o. c) ManutenÁ„o do potencial.
Operando-se as equa- Áıes de Nernst e de Goldman pode-se cons- tatar que, enquanto o aumento da concentra- Á„o de K+^ no LEC pro- voca despolarizaÁ„o celular, sua reduÁ„o acarreta a hiperpolarizaÁ„o da cÈlula.
A capacitaÁ„o dos espermatozÛides bovinos e de camun- dongos È acompanhada de hiperpolarizaÁ„o da membrana plasm·tica, de ñ 33 para ñ 66 mV e de ñ 38 para ñ 55 mV, respectivamente^18.
44- Se alterarmos a permeabilidade relativa aos Ìons K+, Na+^ e Cl-^ para 1: 20: 0,45, o potencial de mem- brana dessa cÈlula, a 37 ∞ C, ser·: a) 46,2 mV
[K +^ ]i = 140 mM [Na +^ ] (^) i = 15 mM [Cl-]i = 10 mM
[K +^ ] (^) e = 4 mM [Na +^ ] (^) e = 140 mM [Cl-]e = 130 mM
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b) 49,7 mV c) 43,5 mV Pode-se concluir, portanto, que o aumento intenso da permeabilidade a um Ìon faz com que o valor do poten- cial de membrana se aproxime do potencial de equilÌ- brio eletroquÌmico desse Ìon. Esse conhecimento ser· fundamental quando se for estudar a geraÁ„o do poten- cial de aÁ„o pelas cÈlulas dotadas dessa capacidade (cÈ- lulas excit·veis).
45- Se alterarmos a permeabilidade relativa da mem- brana aos Ìons K +^ , Na+^ e Cl- para 1: 0: 0, o poten- cial de membrana dessa cÈlula, a 37 ∞C, ser· igual ao: a) E (^) Na + b) E (^) K + c) E (^) Cl -
SimulaÁıes feitas com as equaÁıes de Nernst e de Goldman demonstram que, enquanto o potencial de equi- lÌbrio eletroquÌmico de um Ìon depende da raz„o de con- centraÁ„o do Ìon atravÈs da membrana, o potencial de membrana, alÈm de depender dessa raz„o, depende dos valores de concentraÁ„o de cada Ìon, em cada um dos lados da membrana, alÈm de ser dependente das permeabilidades relativas a cada Ìon.
O valor do potencial de membrana, num dado instante, tende a aproximar-se do potencial de equilÌbrio eletro- quÌmico do Ìon para o qual a permeabilidade da mem- brana È maior. Quando apenas um Ìon transita atravÈs da membrana, seu gradiente de concentraÁ„o determi- na o potencial de membrana.
46- Considerando-se a mesma cÈlula da quest„o n∞ 41, agora submetida ‡ temperatura de 20 ∞C, o potencial de membrana ser·: a) ñ 19,1 mV. b) 66,7 mV. c) ñ 66,7 mV.
47- Conclui-se, portanto, que a reduÁ„o da tempera- tura determina: a) HiperpolarizaÁ„o celular. b) DespolarizaÁ„o da membrana. c) ManutenÁ„o do potencial de membrana. O valor do potencial de membrana celular È diferente, entre diferentes cÈlulas. Isto se deve tanto a diferenÁas de gradientes iÙnicos quanto a diferentes permeabili- dades relativas aos Ìons, entre as diferentes cÈlulas.
Enquanto nas hem·cias È de ñ 6 mV, nos hepatÛcitos È de ñ28 mV e nas cÈlulas cardÌacas est· em torno de ñ86 mV 15,19. Nas cÈlulas epiteliais humanas È de ñ mV^20. AdipÛcitos tÍm potencial de ñ58 mV^21. Nas cÈlu- las beta pancre·ticas em repouso, o potencial de mem- brana varia entre ñ45 mV e ñ60 mV 22. Em cÈlulas musculares e neurÙnios o potencial de membrana apro- xima-se do potencial de equilÌbrio eletroquÌmico do K+, enquanto em hem·cias aproxima-se do potencial de equi- lÌbrio do Cl-.
48- Em uma cÈlula que est· no seu potencial de re- pouso, existem gradientes atuantes para a entra- da de Na +^? a) Sim. b) N„o. c) Em parte.
Curiosamente, nas algas marinhas o potencial de mem- brana pode ser de ñ 170 mV (na Acetabul·ria) atÈ 17 mV (na Valonia ventricosa) 10.
49- A diferenÁa entre o potencial de repouso e o po- tencial de equilÌbrio eletroquÌmico do Na +, nas cÈ- lulas em geral, È: a) DesprezÌvel. b) Pequena. c) Muito grande.
50- Em uma cÈlula que est· no seu potencial de re- pouso, quais s„o os gradientes para a difus„o de Na +^? a) Gradiente de potencial quÌmico. b) Gradiente de potencial elÈtrico. c) Ambos os gradientes. Nas cÈlulas animais, o potencial de membrana desem- penha um papel vital em in˙meros processos fisiolÛgi- cos, tais como a sinalizaÁ„o elÈtrica em cÈlulas excit·- veis, transporte de nutrientes acoplado ao Na+^ , no in- testino delgado, contraÁ„o muscular, funÁ„o cerebral, percepÁ„o sensorial, secreÁ„o de neurotransmissores, geraÁ„o pÛs-sin·ptica de potenciais de aÁ„o, sinaliza- Á„o celular, secreÁ„o hormonal, secreÁ„o de Cl -^ pelo epitÈlio das vias aÈreas e o transporte iÙnico atravÈs das cÈlulas epiteliais do nÈfron3,^.
51- Afirma-se que o potencial de membrana (poten- cial de repouso) È um potencial dissipativo e, n„o, um potencial de equilÌbrio eletroquÌmico de Na + ou de K +^ porque, no potencial de membrana:
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c) Consome energia metabÛlica das cÈlulas. Diferentes cÈlulas podem apresentar comportamento diverso no tocante ‡ natureza eletrogÍnica ou n„o- eletrogÍnica da bomba de Na+/K+ATPase. Quando a bom- ba È eletrogÍnica, resulta um potencial de membrana ligeiramente mais negativo do que se esperaria da sim- ples difus„o de Ìons 14. Cerca de um terÁo do suprimento celular de ATP È gas- to na bomba de Na+/K+ATPase, que mantÈm a elevada con- centraÁ„o intracelular de K+^ , necess·ria para a gera- Á„o do potencial de membrana^5. Em cÈlulas muscula- res esquelÈticas e em hem·cias, cerca de trÍs Ìons Na+ s„o bombeados para cada ATP hidrolisado^15.
Estima-se que a bomba de Na+^ /K+ATPase gaste atÈ 70% da quantidade total de ATP utilizada pelo encÈfalo^23.
59- A inibiÁ„o da bomba de Na +^ /K+ATPase despolariza a cÈlula porque esse procedimento: a) Aumenta os gradientes dos potenciais quÌmi- cos do Na +^ e do K+^ , atravÈs da membrana. b) Reduz os gradientes dos potenciais quÌmicos do Na +^ e do K +^. c) Altera as permeabilidades da membrana ao Na+ e ao K +^. Baixas concentraÁıes de Na+^ intracelular e de K+^ ex- tracelular inibem a bomba de Na+/K+ATPase.
Uma soluÁ„o contendo glicose, insulina e K +^ solu- Á„o polarizante tem uso clÌnico em infartos do mio- c·rdio. A insulina e o K+^ ativam a bomba de Na+/K+ATPase. Essa bomba È energizada pelo ATP da oxidaÁ„o da gli- cose. O transporte da glicose nos tecidos musculares estriados È ativado pela insulina 24.
QUEST’ES PARA APLICA«√O DOS CONHE-
CIMENTOS B¡SICOS
Agora que vocÍ j· estudou os aspectos b·sicos de Eletrofisiologia, est· em condiÁıes de aplicar es- ses conhecimentos em situaÁıes novas, que fazem parte do estudo de diferentes ·reas da Medicina Ex- perimental (v.g. Endocrinologia, Neurologia, Cardio- logia, Gastroenterologia, Nefrologia inter alia).
60- Nas cÈlulas beta das ilhotas de Langerhans o metabolismo da glicose provoca aumento da ra- z„o ATP/ADP e determina o fechamento de ca- nais de K +ATP. Igualmente, sulfonilurÈias hipo-
glicemiantes orais determinam o fechamento desses canais. O efeito que essas subst‚ncias pro- vocam na membrana plasm·tica das cÈlulas beta È a: a) HiperpolarizaÁ„o. b) DespolarizaÁ„o. c) RepolarizaÁ„o.
61- Diazoxida È um f·rmaco utilizado no tratamento de hiperinsulinemias. Esse agente provoca, na membrana plasm·tica das cÈlulas beta pancre·ti- cas, a abertura de canais de K +ATP e, conseq¸en- temente: a) RepolarizaÁ„o. b) DespolarizaÁ„o. c) HiperpolarizaÁ„o.
62- DiabÈticos descompensados manifestam perda do K +^ intracelular, em especial nas cÈlulas da mus- culatura esquelÈtica. Em conseq¸Íncia, o que ocor- re com essas cÈlulas? a) DespolarizaÁ„o. b) RepolarizaÁ„o. c) HiperpolarizaÁ„o.
63- A administraÁ„o de insulina a um paciente com diabetes descompensado ativa a entrada de K + nas cÈlulas (v.g. cÈlulas musculares estriadas), por meio da bomba de Na +^ /K+ATPase. A conseq¸Íncia, para a membrana plasm·tica, È a: a) Maior despolarizaÁ„o. b) EstabilizaÁ„o do potencial de repouso. c) RepolarizaÁ„o.
64- OuabaÌna inibe e difenil-hidantoÌna ativa a bomba de Na +^ /K+ATPase. Nas cÈlulas em geral, as conse- q¸Íncias da utilizaÁ„o terapÍutica ou experimen- tal desses f·rmacos s„o, respectivamente: a) DespolarizaÁ„o; hiperpolarizaÁ„o. b) HiperpolarizaÁ„o; despolarizaÁ„o. c) DespolarizaÁ„o; estabilizaÁ„o do potencial de repouso.
65- Diversos hormÙnios ativam a bomba de Na+^ / K +ATPase (v.g. adrenalina, noradrenalina, insulina, T 3 /T 4 e corticosterÛides). O efeito desses hormÙ- nios na membrana plasm·tica È a: a) DespolarizaÁ„o. b) HiperpolarizaÁ„o. c) EstabilizaÁ„o do potencial de repouso.
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66- A explicaÁ„o de Prosser, para as ondas lentas (ritmo elÈtrico b·sico, com despolarizaÁıes periÛ- dicas) da musculatura lisa intestinal, baseia-se em uma flutuaÁ„o, determinada geneticamente, de pro- cessos de oxi-reduÁ„o, ligados ao Ciclo de Krebs, provocando reduÁ„o do ATP disponÌvel para a bomba de Na+^ /K+ATPase. O funcionamento dessa bomba eletrogÍnica altera o potencial de mem- brana, de tal maneira que: a) InibiÁ„o da bomba despolariza a membrana, atÈ gerar potenciais de aÁ„o (spikes). b) InibiÁ„o da bomba estabiliza o potencial de membrana, gerando spikes. c) ReativaÁ„o da bomba despolariza a membra- na, atÈ gerar spikes.
67- A insuficiÍncia renal crÙnica pode ser fatal, dian- te da menor excreÁ„o de pot·ssio na urina. A morte decorre da: a) HiperpolarizaÁ„o das cÈlulas do nodo sino-atrial. b) AtivaÁ„o da bomba de Na+/K+ATPase , provoca- da pelas alteraÁıes iÙnicas no LEC. c) DespolarizaÁ„o das cÈlulas do mioc·rdio.
Na dÈcada de 50, do sÈculo passado, quando ainda n„o se fazia hemodi·lise, tentava-se salvar o doente forne- cendo-lhe chicletes e aspirando-se o grande volume de saliva secretado.
68- ReduÁ„o da concentraÁ„o de K+^ no LEC (hipo- calemia) pode provocar fraqueza muscular, c‚im- bras e atÈ paralisia. Tal fato pode ocorrer durante o uso de certos diurÈticos (v.g. furosemida), caso n„o se reponha o K+, eliminado em excesso, na urina. Durante aquela reduÁ„o, as cÈlulas apre- sentam: a) DespolarizaÁ„o. b) HiperpolarizaÁ„o. c) EstabilizaÁ„o do potencial de repouso.
69- Em hemocentros, as bolsas de sangue s„o estoca- das em temperaturas entre 1∫ C e 6∫ C. Em con- seq¸Íncia, È razo·vel esperar-se que ocorra: a) DespolarizaÁ„o da membrana plasm·tica, nos elementos figurados (cÈlulas). b) ReduÁ„o da concentraÁ„o extracelular de K+^. c) HiperpolarizaÁ„o celular.
70- O aumento da temperatura das bolsas de sangue, antes de uma transfus„o, provoca: a) Aumento do Na+^ intracelular. b) Aumento do K+^ extracelular. c) RepolarizaÁ„o celular.
GABARITO
- b 11. b 21. c 31. a 41. a 51. a 61. c
- c 12. a 22. a 32. c 42. c 52. b 62. a
- a 13. a 23. b 33. b 43. b 53. c 63. c
- a 14. b 24. a 34. a 44. a 54. c 64. a
- c 15. b 25. b 35. b 45. b 55. b 65. b
- c 16. a 26. c 36. a 46. c 56. a 66. a
- b 17. c 27. b 37. c 47. b 57. b 67. c
- c 18. a 28. c 38. a 48. a 58. a 68. b
- b 19. b 29. a 39. c 49. c 59. b 69. a
- c 20. b 30. c 40. a 50. c 60. b 70. c
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Delattre E. Eletrophysiology fundamentals: membrane potentials. Medicina (Ribeir„o Preto) 2007; 40 (3): 378-93, july/sept. ABSTRACT: Electrophysiology is of fundamental importance for the professionals in the medical field. However, there are difficulties in its understanding by students.Based in our teaching experience, we feel the need to help the student who is getting started in this subject or that wants to review it. Thus, we have prepared an easy, useable auto-instructional tool of teaching-learning, where the sequential mastery of the contents favors new cognitive acquisitions. The current tool aims at handling the chemical-physical principle of bioelectrogenesis supplying the basis to study neurophysiology, endocrinology and cardiac electrophysiology inter alia. Preceded by a theoretical introduction and objectives it presents a logical, articulated and hierarchical sequence of seventy objective, multi-choice questions, being fifty nine in the basic domain and eleven in the applied domain. They aim to stimulate the student to discover, by means of a logical-deductive reasoning, bioelectrical fundamentals of the generation and maintainance of the membranane potential. Parallel with the proposition contents, several reinforcing insets are placed about the essential concepts, or that are considered relevant or special applications of the subject. At the end an answer list is presented. The tool was used in student group activities with the biology area students with satisfactory results.
Keywords: Membrane Potentials. Electrophysiology. Biophysics. Teaching. Learning. Programmed Instruction.
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