PERIGOS QUÍMICOS DE ANTIBIÓTICOS NA PRODUÇÃO DE LEITE: REVISÃO DE LITERATURA, Trabalhos de Farmácia

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FACULDADE BEZERRA DE ARAÚJO

CURSO FARMÁCIA

Walace da Cruz Brasilisio

PERIGOS QUÍMICOS DE ANTIBIÓTICOS NA PRODUÇÃO DE LEITE:

REVISÃO LITERARIA

Rio de Janeiro

Walace da Cruz Brasilisio

PERIGOS QUÍMICOS DE ANTIBIÓTICOS NA PRODUÇÃO DE LEITE:

REVISÃO LITERARIA

Projeto apresentado à Faculdade Bezerra de Araújo, como requisito parcial para obtenção do grau de Bacharel em farmácia. ORIENTADORA: Profª Dra: Sabrina da Silva Dias Rio de Janeiro 2019

O objetivo deste trabalho é mostrar os principais perigos químicos do leite, os antibióticos, os tipos, e as consequências para o consumo, nos humanos. E na indústria de alimentos. 3 - METODOLOGIA O presente trabalho trata-se de uma revisão bibliográfica e abrange as informações disponíveis em bibliografia pública. O conteúdo apresentado neste trabalho foi obtido por meio de artigos publicados em revistas indexadas, obtidas pelas bases SciELO, LILACS e dissertações de mestrado, documentos eletrônicos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), Ministério de Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA), livros e trabalhos apresentados em eventos. As informações foram escolhidas a partir das palavras – chave: Resíduos de Antibióticos, leite, controle sanitário no Brasil, métodos utilizados para a detecção de substância químicas do leite e a cromatografia. Após a identificação e análise dos documentos foram realizadas interpretações de dados para posteriormente serem utilizado no presente estudo. 4 REFERENCIAL TEÓRICO 4.1 Leite O leite é produto oriundo da ordenha completa e ininterrupta de vacas sadias bem- alimentadas e descansadas, sendo descrito como produto da secreção das glândulas mamárias das fêmeas dos mamíferos. O leite fluido pasteurizado é classificado quanto ao seu teor de gordura em: pasteurizado integral com teor mínimo de 3%, leite pasteurizado semidesnatado com 0,6 a 2,9% e desnatado com no máximo 0,5% de teor de gordura (BRASIL, 2011). O leite e um produto com alto valor nutritivo e considerado um dos mais completos alimentos in natura. Seu equilíbrio de nutrientes resulta e um elevado valor biológico, principalmente de proteínas, gorduras, sais minerais, vitamina e água. (NASCIMENTO, G. G. F.; MAESTRO, V.; 2001).

O leite e produzido durante a lactação na glândula mamária da vaca, a partir de elementos que passam do sangue para as células especializadas da Glândula (WALSTRA, 2006). Durante esse processo podem passar também medicamentos ou drogas veterinárias que foram administrados, às vacas para o controle de alguma doença (GUEDES, 2009). Na Saúde pública, ocupa lugar de destaque como alimento, pois é um alimento essencial para todas as idades, principalmente recém-nascidos, na forma de leite materno. (OLIVEIRA, C. A. F.; GERMANO, P. M. L, 2000). Porem sua composição química, pode alterar uma série de fatores, tais como raça, idade e alimentação do animal, ou por infecções do úbere da vaca. (WALSTRA, 2006). O Brasil é o quinto maior produtor de leite do mundo, devido à produção de 30, bilhões de litros/ano, ocupando posição de destaque no cenário mundial. Enquanto, a produção de leite inspecionado em estabelecimentos controlados é apenas 20, bilhões de litros/ano. No Nordeste a produção total de leite foi de aproximadamente 4 bilhões 19 de litros de leite em 2010, destes mais de 1,2 bilhões de litros foi inspecionado. O volume interno produzido tem aumentado, em parte graças aos diversos programas de incentivo à produção e a adoção de medidas visando à estruturação da agricultura familiar no Brasil (SIQUEIRA & CARNEIRO, 2012). Conforme levantamento do instituto brasileiro de Geografia e estatística (IBGE) de 2017, a produção leiteria chegou à marca de 33,5 bilhões de litros, a produção apresentou uma queda de 0,5 % em relação a 2016. Sendo a região Sul a maior produtora do país, representando 35,7%, do total nacional mantendo a liderança do ranking, posição que ocupa desde 2014 quando ultrapassou a Região Sudeste. A Região Sudeste, na segunda posição, representou 34,2% da produção total, seguida pelas Regiões Centro-Oeste (11,9%), Nordeste (11,6%) e Norte (6,5%). As quedas ocorreram nas Regiões Sudeste (-0,1%), e Sul (-1,3%). O gráfico 1 apresenta a importância dos estados na produção de leite no brasil no ano de 2016 e 2017. Mostrando a variação entre os dois períodos. Destacando a queda da região Sul, que mesmo assim se manteve com a maior parcela de produção de leite no cenário nacional.

se necessário uma maior especialização e adaptação às novas necessidades de mercado. Devido à exigência dos consumidores, os produtores devem assumir um maior compromisso com a higiene e qualidade dos alimentos (MONARDES, H, 2004). No Brasil, diferentes autores têm se preocupado em determinar parâmetros de qualidade no leite convencional quanto à presença de resíduos de antibióticos. Isto indica que deve haver maior controle da mastite, priorizando medidas voltadas aos microrganismos contagiosos, incluindo noções de higiene do ordenhado, manejo adequado na ordenha, adoção de pós-dipping e descarte de animais com mastite crônica. É necessária também a padronização das práticas voltadas à ordenha higiênica, garantindo melhor qualidade do leite comercializado ou mesmo da matéria-prima utilizada na elaboração de derivados lácteos (RIBEIRO, M. G et al, 2009). 4.3 Legislação do Leite A qualidade do leite e influenciada, principalmente, pelo estado sanitário do rebanho, pelo manejo dos animais e equipamentos durante a ordenha, genética animal e pela ausência de microrganismo, resíduos de drogas e odores estranhos (BRASIL, 2012). Com o avanço da produção de leite no Brasil, o crescimento deste produto no mercado mundial, com isso o setor agropecuário, ficou preocupado em relação a sua qualidade, de modo que este passou a ser o foco de discursão pelos órgãos fiscalizadores do governo (Magnavita, 2012). Em 1998, a Portaria 46 do ministério da Agricultura, pecuária e Abastecimento (MAPA), fez a implantação gradativa, em todas as indústrias de produtos de origem animal, do sistema APPCC (RIBEIRO-FURTINI,2006). Instrução Normativa nº. 51, de 18 de setembro de 2002, exige a pesquisa periódica de antibióticos em leite, os quais não devem ser superiores aos Limites Máximos de Resíduos (LMRs) previstos para cada grupo químico específico. (ANVISA, 2003) conforme Tabela 2. A presença destas substâncias pode interferir na fabricação de diversos produtos lácteos, além de diminuir a produção de ácidos e compostos

responsáveis pelo sabor na produção de queijo, manteiga e iogurte. (SANTOS, A. F. R.; RODRIGUES, M. A. M, 2003). Em 2011, foi publicada a Instrução Normativa N° 62, que alteraram os anexos I, IV, V e VI da Instrução Normativa nº 51 do MAPA, se refere ao regulamento técnico de produção, identidade e qualidade de leite. Apesar dessas alterações, foram mantidos os parâmetros de composição para avaliação da qualidade do leite e pesquisa de resíduos de antibióticos no leite (BRASIL, 2011). O quadro 1 mostra as Legislações no Brasil, sobre o controle do leite. Quadro 1: - Legislações em vigência no Brasil visando o controle de resíduos de antimicrobianos no leite bovino LEGISLAÇÃO EMENTA IN SDA nº42/1999 Altera^ o^ Plano^ Nacional^ de^ Controle^ de^ Resíduos Contaminantes em Produtos de Origem Animal - PNCRC/Animal IN SDA Nº 51/2002 Regulamentos Técnicos de Produção, Identidade e Qualidade do Leite tipo A, do Leite tipo B, do Leite tipo C, do Leite Pasteurizado e do Leite Cru Refrigerado e o Regulamento Técnico da Coleta de Leite Cru Refrigerado e seu Transporte a Granel. IN SDA nº 9/2003 Proíbe^ o^ uso^ de^ Cloranfenicol^ e^ Nitrofuranos^ e^ os produtos que contenham estes princípios ativos para uso veterinário e suscetível de emprego na alimentação de todos os animais e insetos Anvisa – RDC nº253/2003 Institui^ o^ Programa^ Nacional^ de^ Análise^ de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos Expostos ao Consumo (PAMVet) IN SDA nº11/2004 Proíbe o uso da substância Olaquindox como aditivo promotor de crescimento em animais produtores de alimentos. IN SDA nº 35/2005 Proíbe^ o^ uso^ de^ produtos^ destinados^ à alimentação animal contendo a substância química denominada Carbadox. IN SDA nº26/2009 Regulamento Técnico para fabricação, controle, comercialização e emprego de produtos antimicrobianos de uso veterinário. Os Anfenicóis, Tetraciclinas, Beta-Lactâmicos (Benzilpenicilâmicos e Cefalosporinas), Quinolonas e Sulfonamidas sistêmicas são de uso exclusivo em produtos antimicrobianos de uso veterinário, sendo vedada a sua utilização como

permeabilidade da membrana citoplasmática, inibição da síntese proteica (RNA – polimerase) e atuação nos ácidos nucléicos (DNA - girasse) (BASTOS, 2012) A administração de antibióticos em vacas leiteiras por via intramamária, intramuscular, intrauterina, oral, através da dieta ou de uso tópico, resultar em resíduos no leite. Isso pode ocorrer, devido ao uso incorreto de antibióticos utilizados em animais produtores. Estes resíduos podem ter efeitos tóxicos diretos aos consumidores, como reações alérgicas em indivíduos hipersensíveis, ou podem ainda causar problemas indiretamente pela indução de cepas de bactérias resistentes (MAGNAVITA, 2012). As que mais se destacam são as tetraciclinas, pois são antibióticos produzidos pelo metabolismo de actinomicetos e possuem considerável utilidade terapêutica. Elas possuem amplo espectro de ação, tanto em bactérias Gram-negativas com em bactérias Gram-positivas, clamídias, e até sobre alguns protozoários. Estas atuam inibindo a síntese de proteínas dos microrganismos sensíveis, ligando-se à subunidade 30S dos ribossomos, impedindo que o RNA transportador se fixe ao mesmo (TENORIO, 2007). Figura 1 – Estrutura química de alguns antibióticos usados no tratamento de mastite bovina β-Lactâmicos: Ampicilina Aminoglicosídeos: Estreptomicina

Lincosamidas: Lincomicina Macrolídeos: Eritromicina Quinolonas: Enrofloxacina Lincosamidas: Lincomicina Sulfas: Sulfadiazina Polimixinas: Colistina Macrolídeos: Eritromicina Fonte: Revista de Ciências Agroveterinarias, (2017) Além das tetraciclinas, outras classes de antimicrobianos podem ser utilizadas em vacas em leiteiras como, os aminoglicosídeos (estreptomicina, neomicina, gentamicina), βlactâmicos (penicilinas e cefalosporinas), tetraciclinas (oxitetraciclina, tetraciclina e clortetraciclina), macrolídeos (eritromicina), sulfonamidas (sulfametazina) e quinolonas (MAGNAVITA, 2012). 4.5 Resíduos de antimicrobianos no leite

and Drug Administration (FDA), órgão ligado ao governo americano (FAO/OMS, 2002). A tabela mostra o LMR estabelecidos por alguns países. No Brasil, o Ministério da Saúde (MS), por meio da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), estabelece os limites máximos de resíduos de medicamentos veterinários, pesticidas, contaminantes e aditivos em alimentos, seguindo padrões estabelecidos pelo Codex Alimentarius. De modo que foi desenvolvido um programa com o objetivo de operacionalizar sua competência legal de controlar e fiscalizar resíduos de medicamentos veterinários em alimentos, conforme determina a lei n° 9.782 de 26/01/1999 (ANVISA, 2006). Tabela 2 – Limite Máximo de Resíduo permitidos de diferentes classes de antibióticos em leite bovino cru em alguns países. Classes Analitos Brasil China Estados Unidos Japão União Europeia Beta- Lactâmicos Penicilina G 4 4 5 4 4 Penicilina V 4 Ceftiofur 100 100 100 100 100 Cloxacilina 30 30 10 20 30 Oxacilina 30 30 30 Dicloxacilina 30 10 30 Tetraclicinas Clortetraciclina 100 100 300 100 100 Doxiciclina 100 Tetraciclina 100 100 300 100 100 Oxitetraciclina 100 100 300 100 100 Quinolonas Ácido Oxolínico Ácido Nalidíxico Flumequina 50 100 50 Difloxacina Ciprofloxacina 100 100 100 Enrofloxacina 100 100 50 100 Norfloxacina Sarafloxacina Sulfonamidas Sulfadimetoxina 100 100 10 20 100 Sulfaquinoxalina 100 100 10 100 Sulfadiazina 100 100 70 100 Sulfatiazol 100 100 90 100 Sulfapiridina 100 100 10 100 Sulfametoxazol 100 100 100 Sulfametazina 100 25 25 100 Sulfaclorpiridazin a

Sulfizoxazol 100 100 100 Sulfadoxina 100 100 60 100 Sulfamerazina 100 100 100 Trimetoprim 50 50 PICININ (2013). Valores em μg/Kg. : Valores não especificados. Foram estabelecidos níveis máximos para resíduos antimicrobianos no leite, no Brasil, por meio do PAMVet e o MAPA. Os limites estabelecidos, para as tetraciclinas (oxitetraciclina, tetraciclina e clortetraciclina) a concentração máxima permitida é de 100 ng/L ou 100 ppb de leite, individualmente. 4.7 Impacto na saúde publica Os resíduos de antibióticos em alimentos em geral levantam a preocupação quanto a saúde humana, em decorrência dos graves problemas que podem provocar (FELTRIN, 2007). A presença destes resíduos pode ocasionar grandes efeitos na saúde do consumidor, entre os quais hipersensibilidade, choque anafilático, teratogênica, resistência microbiota e desequilíbrio da microbiota intestinal (MACEDO e FREITAS, 2009). Os resíduos de antibióticos no consumo de leite, apresentam riscos à saúde humana, podendo causar reações alérgicas em indivíduos sensíveis. Aproximadamente 10 % da população e muito sensível a penicilina, ao ingerirem concentração de 1 ppb dessa substância, pode apresentar reações alérgicas. Além disso, ao consumir pequenas quantidades de antibióticos corre - se o risco de desencadear um processo de resistência crônica de microrganismo presentes no trato intestinal (COSTA,1996). Outro risco a ser considerado é o consumo de leite com altos níveis e resíduos de antibiótico por gestantes, como: Nitrofuranos e Tetraciclinas, podem levar a alterações no desenvolvimento ósseo fetais, reações alérgicas e de indução de quadros patológicos, pois possuem efeitos teratogênicos (PEZZA, 2006). Demais efeitos adversos que determinados antimicrobianos podem causar em gestantes e fetos relatados na (Tabela 3).

A presença destas substâncias em leite pode causar também a inibição na multiplicação de sua microbiota, interferindo de forma fraudulenta nos resultados de análises laboratoriais de controle de qualidade. Antibióticos são usualmente utilizados de forma ilegal como agentes na preservação e redução da carga microbiana do leite (NERO et al, 2007) 4.9 Métodos de triagem e quantificação de resíduos de antimicrobianos no leite Existem vários métodos utilizados como teste de triagem, que atuam inibindo o crescimento microbiano, como receptores de medicamentos, que promovem a ligação a proteínas, teste de ELISA, enzimáticos e outros que promovem aglutinação em látex (SANTOS et al., 2011). Conforme tabela 4 abaixo. Tabela 4. Kits para pesquisa de resíduos de antimicrobianos no leite Princípio do Teste Nome do Teste Inibição do crescimento microbiano Teste do Disco BR-Test (Brilliant Black Reduction Test); BR- Test Charm Farm Test, Charm inhibition assay Delvotest-P, Delvotest-SP Copan® ATK P & S Microplate; Copan® ATK P & S Receptor (^) Charm Cowside Test; Charm I Test, Charm II Test Ligação à proteína (^) CITE Probe (β-lactâmico) ELISA (^) CITE Probe® (Tetraciclinas); CITE Probe® Lactek (Beta-lactâmicos); Lactek (sulfametazina); Signal (gentamicina); Signal (sulfametazina); Signal Enzima Penzyme ® Snap ™ (Beta-lactâmicos); Snap ™ (tetraciclina) Método de bioluminescência Fonte: Cullor (1992), Costa (1996) apud Silva, Silva e Ribeiro (2012) 4.9.1 Delvotest O Delvotest é um teste muito utilizado nas usinas de beneficiamento de leite e tem como princípio a inibição da multiplicação do microrganismo Bacillus

stearothermophilus sensível a antibióticos do grupo beta-lactâmicos, principalmente à penicilina. O agente é semeado em meio de crescimento ágar e incubado à 64 ºC por um período três horas. Neste período, a amostra se difunde pelo meio e a presença de substância inibidora impede ou reduz o crescimento do microrganismo, e o meio, que contém indicador de pH, não muda de cor (SILVA e RIBEIRO, 2012). 4.9.2 Teste Copan Possui as versões Microplate e Single. Baseia-se no crescimento do Bacillus stearothermophilus var. calidolactis, que promove mudança de pH detectada como uma alteração da cor do meio-teste de violeta para amarelo, por produção de ácido no meio e consequente diminuição do pH (TENÓRIO, 2007). São adicionados 100 μL de leite ao tubo contendo a matriz (cultura bacteriana e indicador púrpura deL de leite ao tubo contendo a matriz (cultura bacteriana e indicador púrpura de bromocresol) e incubados a 64,5ºC por três horas e avaliada a cor desenvolvida (MACEDO e FREITAS, 2009). Quando as substâncias inibitórias estão presentes, não há crescimento do microrganismo e o pH não se altera, assim a cor do meio permanece a mesma (violeta) (TENÓRIO, 2007). 4.9.3 BL Snap - Test É um teste qualitativo e possui as versões SNAP Tetraciclinas e SNAP Beta- lactâmicos. Estes detectam substâncias inibitórias no leite por reação imunoenzimática, que poderão alterar a intensidade da cor no círculo de ativação da amostra e do controle, de azul escuro em ambos os orifícios (Teste negativo) a azul claro ou ausência de coloração no círculo teste (teste positivo). (RUGGED..., 2012). 450 μL de leite ao tubo contendo a matriz (cultura bacteriana e indicador púrpura deL da amostra de leite é adicionada ao dispositivo do conjunto reativo e incubada em estufa a 45ºC por cinco minutos. Como etapa seguinte, o conjunto reativo contendo a alícota da amostra era submetido à etapa de ativação a 45ºC durante quatro minutos. A leitura do resultado é feita conforme a seguinte interpretação: resultado negativo - coloração da mancha da amostra igual ou mais

O sucesso dos programas de controle do uso de medicamentos veterinários depende de mudanças de atitude e de manejo, em que o produtor e os funcionários desempenham um papel primordial (consciência). O que pode ser corrigido através de informações (treinamento) aos usuários, veiculados por cooperativas e empresas de apoio técnico, ou seja, a difusão de boas práticas veterinárias. Embora vários estudos sejam realizados com o intuito de detectar rapidamente a presença de antimicrobianos no leite, estes são isolados e eventuais, o que impede o reconhecimento confiável da situação do país. Assim, é necessária maior atenção por parte dos serviços oficiais de inspeção no controle sanitário desde a ordenha até a comercialização do leite, além de maior intensificação na pesquisa e identificação de amostras positivas. O uso racional destes fármacos baseado no conhecimento dos agentes infecciosos (isolamento bacteriano), das medicações em doses corretas por tempo adequado e respeitando o período de carência de cada produto utilizado nos animais produtores de alimentos ainda é a melhor atitude a ser tomada

EFERÊNCIAS

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Programa Nacional de Análise de Resíduos de Medicamentos Veterinários em Alimentos Expostos ao Consumo – PAMVet. Brasília, 2003. Disponivel em http://www.anvisa.gov.br/alimentos/pamvet/pa. Acessado em 14 Outubro 2019. AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA). Programa de análise de resíduos de medicamentos veterinários em alimentos de origem animal- PAMVet. Relatório 2004/2005 - Monitoramento de resíduos em leite exposto ao consumo. Brasília: ANVISA, 2006 BANSAL, B. K.; BAJWA, N. S.; RANDHAWA, S. S.; RANJAN, R.; DHALIWAL, P. S. Elimination of erythromicynin in milk after intramammary administration in cows with specific mastitis: relation to dose, milking frequency and udder heakth. Tropical Animal Health and Production , v. 43, p. 323-329, 2011. BASTOS, L. P. F.; Avaliação da capacidade de detecção de resíduos de antimicrobianos no leite por um método de inibição microbiana. 2012. Dissertação (Mestrado em Ciência Animal, na área de concentração: Tecnologia e Inspeção de Produtos de Origem Animal) – Escola Veterinária, UFMG. Belo Horizonte, 2012. Disponível em: https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUOS97CFJR/1/disserta__o_final_lui z_paulo.pdf. Acessado em 11 Outubro 2019. BRASIL. Instrução Normativa IN n° 09, de 27de junho de 2003. Proíbe a