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Estudos sobre o efeito do bloqueio de receptores histamínéricos do tipo h1 e h2 no núcleo medial da amigdala (mea) em animais submetidos a estresse de restrição, e suas consequências na pressão arterial média e frequência cardíaca. Os autores hipotetizam que a ativação desses receptores no mea modula as respostas cardiovasculares ao estresse.
Tipologia: Notas de estudo
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Salvador – Bahia – Brasil 2012
UFBA
Orientadora: Josmara Bartolomei Fregoneze
Dissertação apresentada ao Colegiado do Curso de Pós- graduação em Patologia Humana, como pré-requisito obrigatório para obtenção do grau Mestre.
Salvador – Bahia – Brasil 2012
UFBA
FIOCRUZ
- Apóstolo Paulo, em O Livro dos Espíritos -
6 Resultados 47 6.1 Análise Histológica 47 6.2 Efeito do bloqueio farmacológico dos receptores histaminérgicos do tipo H 1 presentes no MeA sobre a resposta hipertensiva e taquicárdica evocada pelo estresse de restrição 48 6.3 Efeito do bloqueio farmacológico dos receptores histaminérgicos do tipo H 2 presentes no MeA sobre a resposta hipertensiva e taquicárdica evocada pelo estresse de restrição 52 6.4 Comparação do efeito anti-hipertensivo da mepiramina e cimetidina administradas no MeA em ratos submetidos ao estresse de restrição 55 6.5 Efeito do bloqueio farmacológico dos receptores histaminérgicos do tipo H 1 e H 2 presentes no MeA sobre a pressão arterial e a frequencia cardíaca em animais sob condições basais e livre movimento (não estressados) 57 6.6 Efeito na pressão arterial média e frequência cardíaca após microinjeção de mepiramina e cimetidina em áreas circunvizinhas ao MeA em ratos submetidos ao estresse de restrição 61
7 Discussão 63
8 Perspectivas de Trabalhos Futuros 71
9 Conclusão 73
Referências Bibliográficas 74
TABELA 1. Efeito da microinjeção bilateral de mepiramina e cimetidina em diferentes doses sobre a PAM em diferentes momentos do período experimental.............................. 51
TABELA 2. Efeito da microinjeção bilateral de mepiramina e cimetidina em diferentes doses sobre a FC em diferentes momentos do período experimental.................................. 51
TABELA 3. Efeito da microinjeção de mepiramina e cimetidina na dose de 200 nmol ou salina 0,9% na PAM e na FC em áreas circunvizinhas ao MeA (MGP, BMA, CoA e LH) em animais submetidos ao estresse de restrição.......................................................... 62
ALMEIDA, D.O. Participação dos receptores histaminérgicos do tipo H 1 e H 2 presentes no núcleo medial da amígdala na resposta cardiovascular ao estresse. Dissertação (mestrado) – Universidade Federal da Bahia/ FIOCRUZ, Salvador, 2012.
Situações de estresse repetido ou prolongado podem resultar em vários estados patológicos, como hipertensão arterial, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio e até mesmo morte súbita. Embora se tenha muita informação sobre o controle cerebral da pressão arterial, as respostas cardiovasculares ao estresse não são totalmente compreendidas. Dados da literatura mostram a importância do núcleo medial da amigdala (MeA) e da neurotrasmissão histaminérgica no controle autonômico das funções cardiovasculares, no entanto, não há estudos evidanciando o papel das vias histaminérgicas no MeA nas adaptações cardiovasculares evocada pelo estresse emocional. Desta forma, o objetivo desta pesquisa foi estudar a participação dos receptores H 1 e H 2 no MeA sobre as respostas cardiovasculares em ratos estressados e não-estressados. Ratos Wistar (280-320g) foram submetidos à cirurgia estereotáxica para canulação bilateral do MeA. Passado cinco dias da estereotaxia, os animais foram submetidos a cateterização da artéria carótida esquerda. Vinte e quatro horas após a inserção do cateter, foram iniciados os experimentos com a gravação do registro da pressão arterial pulsátil (PAP) dos animais em condições basais e em livre movimento em suas respectivas caixas de forma continuada. As drogas utilizadas para a microinjeção central foram a mepiramina (antagonista dos receptores H 1 ) nos grupos experimentais I e III e a cimetidina (antagonista dos receptores H 2 ) nos grupos experimentais II e IV. Nos grupos experimentais I e II, 15 min após microinjeção central bilateral de mepiramina ou cimetidina respectivamente, em diferentes doses, os animais foram submetidos a estresse de restrição de movimentos em tubos de polietileno, e a PAP foi registrada continuamente durante 45 min. Após o período de estresse, os animais foram realocados em suas caixas e a PAP foi registrada por mais 30 min. Nos grupos experimentais III e IV, após as microinjeções centrais bilaterais no MeA, a PAP continuou sendo registrada por 75 min em animais sob condições basais e em livre movimento (não estressados). Os animais controles de todos os grupos experimentais receberam microinjeções de salina 0,9%. Os experimentos foram realizados entre 7h00min às 13h00min e os animais não tiveram acesso à água ou ração durante o experimento. Os dados estão expressos como média±E.P.M das variações da PAM e FC. Microinjeções de mepiramina nas doses de 50, 100 e 200 nmol promoveu bloqueio dose- dependente da resposta hipertensiva evocada pelo estresse de restrição. A cimetidina (100 e 200 nmol) atenuou a resposta hipertensiva ao estresse apenas na maior dose utilizada. A resposta anti-hipertensiva ao estresse foi maior nos animais que receberam microinjeções de mepiramina do que de cimetidina nas mesmas doses. Nenhuma das drogas alterou a resposta taquicárdica típica do estresse. Mepiramina ou cimetidina foram incapazes de alterar a PAM ou a FC de animais não estressados. Os dados sugerem que as vias histaminérgicas presentes no MeA medeiam a resposta pressora sem alterar a taquicardia evocadas pelo estresse de restrição, ativando preferencialmente os receptores do tipo H 1. Além disto, os dados confirmam a hipótese de que a via histaminérgica no MeA não exerce modulação tônica do sistema cardiovascular. A obtenção de dados adicionais relativos ao papel fisiológico dos receptores histaminérgicos centrais no controle das funções cardiovasculares se reveste de grande importância para as ciências biológicas e para a clínica médica, principalmente quando vinculada à variável estresse. Os resultados deste trabalho contribuem para o esclarecimento da participação destes receptores no controle das funções cardiovasculares.
Palavras-chave: núcleo medial da amígdala; histamina; pressão arterial; estresse.
É de consenso geral que, durante a evolução, circuitos neurais específicos foram surgindo e permitiram ao organismo responder rápida e estrategicamente às ameaças ambientais. Vias específicas do sistema nervoso central são ativadas durante o estresse e induzem várias respostas comportamentais, autonômicas e endócrinas, facilitando a sobrevivência dos seres em seu meio (DIMICCO et al, 2006; FONTES et al, 2001; HORIUCHI; WAKABAYASHI, DAMPNEY, 2005; SZCZEPANSKA-SADOWSKA, 2008). Dentre as estruturas envolvidas com as respostas ao estresse, a amígdala tem se mostrado a região encefálica de extrema importância na detecção e processamento de estímulos externos e na coordenação de sinais para outras regiões cerebrais, de forma a integrar as respostas adaptativas necessárias à sobrevivência do organismo frente às adversidades (DOLAN; VUILLEUMIER, 2003). As respostas comportamentais ao estresse envolvem aumento do estado de alerta e da reatividade do organismo, enquanto que as respostas biológicas incluem aumento da perfusão sanguínea para músculo esquelético, cérebro e coração, permitindo melhor performance do organismo para combater ou se esquivar das adversidades do meio externo (POWLEY, 1999). A amígdala é essencial para as respostas metabólicas e comportamentais imediatas frente ao estressor. Conexões desta área com o hipocampo permitem a consolidação da memória que envolve componente psicológico: a memória emocional (ROOZENDAAL; McEWEN; CHATARJI, 2009; SAH et al, 2003). Quando uma experiência vivenciada promove uma resposta emocional, seja ela aversiva ou hedônica, a mesma é memorizada e servirá para promover reações a experiências semelhantes futuras. Isto tem um importante valor na sobrevivência, visto que o indivíduo pode evocar respostas comportamentais compatíveis para melhor desempenho funcional frente a desafios previamente vivenciados. Além disto, a memória emocional evita o gasto energético frente a situações que não põe a vida em risco. Muitos estudos têm mostrado a participação da histamina neuronal na modulação do estado comportamental, nos ritmos circadianos, na locomoção, no metabolismo energético, no controle cardiovascular, e, finalmente, nas respostas adaptativas ao estresse (HAAS; SERGEEVA; SELBACH, 2008). Fibras histaminérgicas provenientes dos núcleos tuberomamilares do hipotálamo se projetam amplamente para as estruturas envolvidas com emoção, memória e controle autonômico e neuroendócrino, em especial, para a amígdala, o
hipocampo e o próprio hipotálamo (INAGAKI et al, 1988). Observa-se liberação de histamina em diversas regiões cerebrais após condições estressantes. Além disto, dados da literatura mostram que a liberação de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e vasopressina (AVP), hormônios estes liberados no plasma tipicamente em resposta a situações de estresse, é mediada pela ação histaminérgica central (HAAS; SERGEEVA; SELBACH, 2008). Entretanto, nenhum estudo verificou o papel das vias histaminérgicas nos núcleos amígdalóides sobre controle das funções cardiovasculares em situações de estresse. Drogas anti-histaminérgicas são utilizadas na clínica como antialérgicos e no tratamento de distúrbios do sistema digestivo, como úlceras gastro-esofágicas. Muitas destas drogas são capazes de passar pela barreira hemato-encefálica, promovendo efeitos sedativos indesejados (HAAS; SERGEEVA; SELBACH, 2008; PASSANI; BLANDINA, 2011). Visto a ampla gama de funções que a histamina exerce no sistema nervoso central, é de se questionar se as drogas anti-histaminícas podem afetar colateralmente os sistemas neurais responsáveis em efetuar as respostas adaptativas frente aos estressores. A vida em sociedade propicia situações de estresse de forma cotidiana, exigindo constante ativação das vias neuronais e dos sistemas compensatórios de adaptação, além de aumentar o risco dos seres humanos de desenvolverem diversos distúrbios, principalmente cardiovasculares (LOURES et al, 2002; SZCZEPANSKA-SADOWSKA, 2008). Entretanto, apesar do extenso volume de trabalhos existentes, o circuito neural envolvido com as respostas hipertensivas e taquicárdicas ao estresse ainda não estão totalmente esclarecidos. Dessa forma, torna-se importante a realização de estudos que auxiliem a compreensão das respostas cardiovasculares e da participação de áreas cerebrais específicas envolvidas com as alterações evocadas pelo estresse emocional. Visto a importância clínica das drogas anti- histaminérgicas, a freqüência das vivências das situações de estresse e os crescentes índices de morbidade e mortalidade por doenças cardiovasculares na atualidade, o presente estudo pode contribuir com o avanço médico, científico e tecnológico.
praticamente nulo, no período inativo (BROWN; STEVENS; HAAS, 2001). Isso reflete a importância da histamina na manutenção dos estados que dependem dos ciclos circadianos como o sono-vigília, alimentação e metabolismo energético. Graças a métodos de imunohistoquimica de alta sensibilidade e especificidade à enzima histidina-descarboxilase (HDC), foi possível detectar a distribuição e a densidade de fibras histaminérgicas em diversas áreas do sistema nervoso central. Áreas que recebem densas projeções de fibras histaminérgicas são: hipotálamo (principalmente os núcleos supraóptico, paraventricular e ventromedial), bulbo olfatório, córtex cerebral, área septal e complexo amigdalóide. Vale salientar que dos núcleos amigdalóides, o núcleo medial da amígdala (MeA) é o que possui maior densidade de fibras histaminérgicas oriunda dos TMN. Projeções para o bulbo e medula espinhal também foram visualizadas (BEN-ARI et al, 1977, INAGAKI et al, 1988; PANULA et al, 1989; WADA et al, 1991). Estas regiões que recebem as projeções histaminérgicas estão intrinsecamente envolvidas, não apenas com os estados comportamentais e ciclos circadianos previamente citados, mas também com o controle simpático e parassimpático, e com a produção e liberação de hormônios hipotálamo/hipofisário – sistema este intensamente ativado sob situações de estresse (HAAS; PANULA, 2003; PHILIPPU; PRAST, 2001). Dessa forma, é possível compreender o papel da histamina na modulação destes sistemas e sua participação nas respostas comportamentais, autonômicas e neuroendócrinas frente a estressores. A figura 1 ilustra o desenho esquemático das projeções histaminérgicas e a distribuição dos receptores histaminérgicos em diversas regiões do cérebro.
FIGURA 1. Principais projeções histaminérgicas e distribuição de receptores histaminérgicos no cérebro de ratos. As formas marcam os principais sítios onde cada subtipo de receptor está localizado. Em áreas que possuem mais de um subtipo de receptor (●= H 1 ; ■= H 2 ; e ▲= H 3 ), a forma que possui maior tamanho indica qual é o receptor predominante. Acc : núcleo acumbens; Amy : amígdala; Hipot : hipotálamo; Str : striatum; SN : substância negra. Adaptado de Köhler et al, 2011.
A histamina é um composto imidazoletilamínico, sintetizada a partir do aminoácido L- histidina. Para a síntese da histamina nas células nervosas, é necessário que a L-histidina seja transportada para o neurônio através da proteína transportadora de L-aminoácidos presente na membrana celular. No citoplasma, a L-histidina é descarboxilada pela enzima HDC transformando-se em histamina, a qual é transportada para o interior de vesículas através da proteína vesicular transportadora de monoaminas tipo 2 (VMAT-2) presente na membrana vesicular. A VMAT-2 age transportando ativamente monoaminas presentes livremente no citosol (dentre elas, a serotonina, dopamina, noradrenalina e histamina) para o interior das vesículas sinápticas. A energia para tal processo é oriunda do gradiente de prótons, mantidos por toda membrana vesicular sináptica graças a ação da Próton/ATPase, que permite o antiporte 2H+/monoamina pela VMAT- 2 (EIDEN et al, 2003). Assim, VMAT- 2 tem importante função na neurotransmissão e na atividade funcional do neurônio monoaminérgico, pois retira do citosol essas aminas que, ali presentes, são neurotóxicas. As vesículas histaminérgicas encontram-se especialmente nas varicosidades axônais (ALBERTS et al, 2004; CRIADO et al, 2010; SURRACATA, 1993). Quando o neurônio histaminérgico é despolarizado, as vesículas histaminérgicas liberam seu conteúdo na fenda sináptica (SURRACATA, 1993). Como não foi relatado nenhum mecanismo de alta afinidade que permita a recaptação da histamina por neurônios pré-sinápticos, o término da ação da histamina na fenda sináptica depende de sua inativação através do processo de metilação. A enzima que metila a histamina
