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O DESENVOLVIMENTO PUBERAL NORMAL
Márcia Neves de Carvalho
Introdução A puberdade é o período de transição biológica entre a infância e a vida adulta e tem como objetivo final a aquisição da maturidade sexual. É caracterizada pelo amadurecimento dos caracteres sexuais primários (genitais e gonádicos), pelo surgimento e amadurecimento dos caracteres sexuais secundários (mamas, pêlos pubianos e axilares) e pelo estirão de crescimento. Fisiologicamente, a puberdade pode ser definida não como um evento isolado e sim como uma fase no continuum do desenvolvimento do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG), que tem sua função iniciada durante a vida fetal, entra em quiescência durante a infância e sofre uma reativação com o início da puberdade^1. Cronologia da puberdade A puberdade é considerada normal quando iniciada após os oito anos de idade em meninas^2. Entretanto, esse conceito vem sendo questionado após a publicação de um grande estudo americano que observou que um número significante de meninas normais inicia o desenvolvimento puberal antes dos oito anos de idade. Foi também observada uma diferença no desenvolvimento puberal quanto à raça, sendo que meninas da raça negra apresentaram desenvolvimento numa idade mais precoce que meninas da raça branca. Assim, o desenvolvimento de mamas e/ou pêlos pubianos em meninas negras a partir dos seis anos de idade e em meninas brancas a partir dos sete anos de idade poderia ser considerado normal^3.
As conclusões desse estudo geraram muita polêmica na literatura, principalmente pela preocupação de alguns autores de que o não encaminhamento de pacientes com sinais de puberdade antes dos oito anos de idade pode resultar na omissão diagnóstica de importantes doenças^4. Um estudo brasileiro evidenciou desenvolvimento puberal mais precoce no nosso país nos últimos anos. Foi observada uma tendência a redução na idade da menarca, de 13,07 para 12,40 anos, em mulheres brasileiras nascidas entre 1920 e 1979, e a essa tendência foram atribuídos fatores ambientais, como melhora das condições de vida e acesso mais fácil aos serviços de saúde^5. Entretanto, um estudo dinamarquês observou que naquele país a idade para investigação de puberdade precoce em meninas deveria ser elevada de 8 para 8,7 anos, e não diminuída como sugerido pelo estudo americano^6. Essa diferença pode ser justificada pelo estilo de vida e dieta americanos, que estariam favorecendo o início mais precoce da puberdade naquela população^7. Vários fatores estão envolvidos na cronologia da puberdade, sendo o principal deles o fator genético. No entanto, pouco se conhece a respeito dos genes envolvidos nesse processo. Tanner em 1962 já havia observado uma correlação direta entre as idades da menarca de mães e filhas e entre irmãs. Quanto à etnia, um estudo realizado recentemente nos EUA observou que meninas negras entram na puberdade mais cedo que meninas de origem latina, que por sua vez entram mais cedo que meninas brancas^8. Um fator associado ao desencadear da puberdade que vem sendo bastante estudado nos últimos anos é o fator nutricional. A obesidade tem sido associada ao início fisiológico mais precoce da puberdade em várias sociedades. Observa-se a ocorrência de menarca mais precoce em meninas com obesidade leve a moderada, enquanto condições
Os ciclos menstruais, inicialmente, são anovulatórios, associados a menstruações irregulares. Cerca de um a dois anos após a menarca, os ciclos menstruais tornam-se ovulatórios e regulares^13 (Quadro 1).
- Estirão de crescimento A taxa de crescimento ósseo é acelerada na puberdade, sendo que 45% da massa esquelética total do adulto é desenvolvida entre os 11 e 18 anos de idade. A duração total da fase de crescimento puberal é o principal fator determinante da estatura final do adulto. Importante também é o tempo de início da puberdade. O início mais precoce leva a uma menor estatura final, enquanto o início mais tardio leva a uma maior estatura no adulto. Essa correlação dá-se pela fase em que ocorre o fechamento das epífises ósseas. O estirão de crescimento puberal foi dividido em três estágios por Tanner^14 : a) estágio inicial: velocidade mínima de crescimento (peripuberal); b) pico da velocidade de crescimento (PVC): aceleração rápida do crescimento; c) estágio final: diminuição da velocidade e interrupção do crescimento, por ocasião da fusão epifisária. O estirão de crescimento constitui a primeira manifestação da puberdade na maioria das meninas, apesar do aparecimento do broto mamário ser o primeiro sinal notado. Contribui para isso o fato da fase inicial do estirão ser de crescimento lento. O PVC, fase clinicamente mais visível, ocorre entre os estadios M2 e M3, cerca de 1,3 anos antes da menarca, o que limita o potencial de crescimento após esse evento. Após a menarca, a maioria das meninas cresce apenas 2,5cm de altura (1 a 7 cm)^15. Tanner observou uma média de crescimento de 25 cm nas meninas entre o início e o final do estirão de crescimento (Figura 1).
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6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Idade em anos
Ganho de altura em cm
Figura 1. Ganho de altura durante a puberdade – dados de Tanner^14
- Caracteres sexuais secundários O desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários se constitui em dois diferentes fenômenos: o desenvolvimento das mamas (telarca) e o crescimento dos pêlos pubianos (pubarca), que foram cuidadosamente estudados e classificados por Tanner e Marshal^16 (Anexo 1). A classificação de Tanner para a mama inicia-se no estágio 1, no qual observa-se apenas uma elevação da papila (fase pré-puberal). No estágio 2 ocorre uma elevação da mama e da papila como um pequeno montículo chamado de broto mamário, além de um aumento do diâmetro areolar. No estágio 3 há um aumento adicional da mama e da aréola, sem separação dos contornos. O estágio 4 caracteriza-se por uma elevação secundária da aréola e da papila acima do nível da mama, enquanto no estágio 5 observa- se uma projeção apenas da papila e uma recessão da aréola ao contorno geral da mama. O estágio 1 de Tanner para os pêlos pubianos corresponde à ausência de pêlos (fase pré-puberal). No estágio 2 aparecem pêlos pigmentados, longos, escassos,
Quadro 1. Desenvolvimento puberal
Crescimento acelerado Telarca (10-11anos) 6-12m após Pubarca Menarca (11-13 anos) Esse processo leva 4,5 anos (1,5-6 anos)
M2 a M5: 3 a 4 anos P2 a P5: 3 anos M2 até a menarca: média de 2,6 anos M2-3: pico da velocidade de crescimento (1,3 anos antes da menarca) M4: Menarca (em 75% dos casos) Menarca: 12,8 anos (média) Menarca: idade óssea de 12-13anos Crescimento após a menarca: 2,5cm (1-7cm)
Regulação hormonal
- Regulação hormonal do crescimento O estirão de crescimento ocorre pela ação de três principais fatores hormonais: estrogênio, hormônio de crescimento (GH) e fator de crescimento insulina-símile 1 (IGF- 1). O estrogênio atua no processo do crescimento através de dois efeitos: aumenta a secreção de GH e, conseqüentemente, a produção de IGF-1; e têm um efeito direto na cartilagem e no osso estimulando a produção de fatores locais como o próprio IGF-1. Além dos efeitos promotores do crescimento, o estrogênio também leva à maturação dos condrócitos e osteoblastos, sendo essa ação responsável pela fusão das epífises ósseas e consequente parada do crescimento linear. A secreção de GH é estimulada principalmente pelo hormônio liberador de GH (GHRH) produzido no hipotálamo. Com o início da puberdade, ocorre um aumento
gradual da secreção de GH, que exerce a sua ação através do IGF-1. O GH pode também estimular diretamente o crescimento da cartilagem epifiseal. O GH estimula a produção de IGF-1 não só na cartilagem, mas também em outros tecidos, especialmente no fígado, que é a principal fonte de IGF-1 circulante^20. Os hormônios tireoidianos e os glicocorticóides também participam da regulação do crescimento, tendo um papel secundário nesse processo.
- Regulação hormonal dos caracteres sexuais secundários O desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários resulta do aumento da secreção de esteróides sexuais pelo ovário (gonadarca) e pela adrenal (adrenarca). Apesar da adrenarca e da gonadarca serem processos temporalmente relacionados, eles parecem ser independentemente regulados, sendo que um pode ocorrer na ausência do outro. 2.1) Gonadarca - Os fatores que induzem a gonadarca no período pré-puberal final incluem a reativação do pulso gerador de GnRH a nível hipotalâmico, a progressiva responsividade da hipófise anterior ao GnRH e a reatividade folicular ao FSH e LH. Como resultado final, temos a produção dos esteróides sexuais ovarianos. A capacidade hipotálamo-hipofisária de induzir ativação gonadal desenvolve-se na vida fetal. Durante a fase de lactância, o eixo HHG permanece ativado, entrando em quiescência após esse período, até que se inicie a puberdade (“pausa pré-puberal”). Com o desencadear da puberdade ocorre um aumento constante na amplitude dos pulsos de gonadotrofinas, inicialmente à noite, levando a um aumento dos níveis diurnos de estradiol. Esse aumento da secreção pulsátil de gonadotrofinas à noite é o principal marcador neuroendócrino do início da puberdade^15 (Figura 2).
Os principais androgênios secretados pelo córtex adrenal são androstenediona, deidroepiandrosterona (DHEA) e sua porção sulfatada (SDHEA), sendo o último o melhor marcador bioquímico da adrenarca^15. Mecanismos postulados no desencadeamento da puberdade A reativação do eixo HHG consiste no principal evento neuroendócrino associado ao desencadeamento da puberdade, porém os mecanismos que levam a essa reativação permanecem desconhecidos. Algumas hipóteses têm sido propostas para explicar esse processo:
- Hipótese do gonadostato humoral ( feedback negativo dos esteróides sexuais) Essa teoria baseia-se na observação de que o eixo HHG apresenta uma alta sensibilidade ao feedback negativo dos esteróides ovarianos na fase pré-puberal. Sendo assim, esses esteróides, mesmo em níveis mínimos, são capazes de manter o eixo bloqueado no período compreendido entre o final da lactância e os 8 anos de idade aproximadamente. Com a proximidade da puberdade, ocorre uma diminuição dessa sensibilidade, de forma que os baixos níveis dos esteróides sexuais não são mais capazes de inibir a secreção de GnRH, havendo então o desencadeamento da puberdade. Todavia, estudos em crianças agonádicas e macacos rhesus castrados questionam a validade dessa teoria, pois nesses casos não há produção alguma de esteróides ovarianos e mesmo assim os níveis de gonadotrofinas encontrados são baixos na pré- puberdade. Conclui-se então que a sensibilidade do eixo HHG ao feedback negativo dos esteróides sexuais não seria o único mecanismo responsável pelo desencadeamento da puberdade.
- Hipótese da inibição neural (mecanismo inibitório intrínseco do SNC)
Segundo essa teoria, a secreção de GnRH é suprimida durante o período da infância devido a atividade de fatores inibidores de origem central, que quando têm a sua atividade diminuída levam ao desencadeamento da puberdade. Essa teoria poderia explicar a ocorrência de puberdade precoce em crianças com lesão cerebral ou hidrocefalia. Nesses casos, haveria um comprometimento da via neural inibitória com conseqüente desinibição e reativação do pulso gerador de GnRH^23. Vários estudos têm tentado identificar esse fator inibidor, mas até o momento nada de definitivo foi estabelecido. O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório conhecido no cérebro primata. Estudos em macacos observaram que a infusão de um bloqueador do receptor GABA na eminência média levou à liberação de GnRH na pré puberdade, mas não na puberdade. Ao contrário, a infusão do próprio GABA suprimiu a liberação de GnRH na puberdade, mas não na pré-puberdade, provavelmente devido aos altos níveis locais de origem endógena^24. Além disso, a liberação do GABA endógeno é maior e a do GnRH é menor nos macacos pré- puberais em comparação aos puberais. Esses estudos sugerem que no primata o GABA é um potente inibidor hipotalâmico na pré-puberdade, provavelmente por um efeito direto no neurônio gerador do pulso de GnRH^15. O neuropeptídeo Y (NPY) é outro neurotransmissor inibitório que tem uma possível participação no desencadeamento da puberdade^25. Interação entre os mecanismos 1 e 2: Dentre os mecanismos inibidores do pulso gerador de GnRH, o feedback negativo exerce um papel primordial no início da infância, enquanto o fator inibidor central torna-se funcionalmente dominante do meio da infância até o início da puberdade. Com a aproximação da puberdade, o mecanismo inibitório central tem a sua função gradualmente diminuída e o eixo HHG torna-se menos sensível
mostraram que o KiSS-1 é um gene supressor de metástases que produz uma série de peptídeos denominados kisspeptinas (kisspeptina -54, 14, 13, 10), que inibem a progressão tumoral. Por esse motivo, a kisspeptina-54 foi também chamada de metastina^29. Em 2003 estudos em camundongos e humanos identificaram mutações do receptor GPR54 em casos de hipogonadismo hipogonadotrófico, sugerindo que o sistema kisspeptina-GPR54 tem um papel fundamental na regulação do desenvolvimento puberal30,31,32. Os camundongos machos GPR54 -/- apresentavam falha na espermatogênese e as fêmeas não apresentavam o ciclo estral, alterações atribuídas aos níveis séricos reduzidos de FSH e LH. Entretanto, foi observado que o retardo puberal podia ser corrigido com a administração exógena de GnRH. Foi então sugerido que o GPR54 tem um papel sinalizador no hipotálamo, regulando o processamento ou a secreção de GnRH^31. Estudos subseqüentes demonstraram que a kisspeptina é um potente estimulador de gonadotrofinas quando administrada perifericamente ou centralmente a roedores, carneiros e macacos e esse efeito é provavelmente mediado via liberação de GnRH^33. Em humanos, uma série de mutações inativadoras do gene GPR54 foi identificada em casos de hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI)30,31,34,35,36. A administração exógena de gonadotrofinas ou GnRH, nesses casos, levou à maturidade sexual, sugerindo que, assim como nos camundongos, a inativação do GPR54 em humanos leva a secreção deficiente de GnRH, provavelmente pela falta de um fator regulador num nível acima do neurônio GnRH^31. Assim como as mutações inativadoras do gene GPR54 causam HHI, foi proposto que as mutações ativadoras desse gene poderiam causar puberdade precoce. Essa
proposição foi confirmada pelo achado de mutações que levavam a sinalização aumentada do GPR54 em crianças com puberdade precoce verdadeira^37. Em resumo, o sistema kisspeptina-GPR54 parece ter um papel fundamental na regulação do eixo HHG em humanos, particularmente no desencadeamento da puberdade. Interação entre os mecanismos 2 e 3: Com o início da puberdade, ocorre a reativação do pulso gerador de GnRH; como resultado de uma queda na neurotransmissão inibitória e um concomitante aumento dos neurotransmissores excitatórios. Atualmente, essa é a teoria mais aceita para explicar o desencadeamento da puberdade.
- Hipótese somatométrica Segundo essa hipótese, o início da puberdade seria determinado por um mecanismo sinalizador do crecimento ou somatometro, que seria o sinal necessário para a ativação do sistema neuronal GnRH. A existência de um sinal metabólico que levaria ao desencadeamento dos eventos puberais é uma hipótese postulada há alguns anos. A leptina é um hormônio secretado pelos adipócitos^38 que provê informação para o SNC acerca do estado nutricional e da massa gordurosa corpórea^39. Sendo um bom indicador do desenvolvimento somático, a leptina emergiu no final da década de 90 como uma forte candidata para ser o tão buscado fator desencadeador da puberdade. O papel da leptina na puberdade humana começou a ser elucidado a partir da realização de estudos clínicos e da identificação de alterações do gene da leptina (gene ob) em humanos. Em 1997, realizou-se o primeiro estudo longitudinal da leptina plasmática em meninos e foi sugerido que existia um leve aumento da leptina circulante
Em conclusão, a reativação do eixo HHG consiste no principal evento neuroendócrino associado ao desencadeamento da puberdade, porém os mecanismos que levam a essa reativação permanecem desconhecidos. A teoria melhor aceita atualmente para explicar esse processo inclui a diminuição da atividade de neurotransmissores inibidores do neurônio GnRH, como o GABA e o aumento da atividade de neurotransmissores estimuladores do neurônio GnRH, como o glutamato e a kisspeptina.
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