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Mídia Cinemática:
O Óleo de Lorenzo
Sinopse do filme
Lorenzo’s Oil (129 min), ou o O óleo de Lorenzo, trata-se de um filme produzido em 1992, do gênero drama, dirigido por George Miller, cujos atores principais são Nick Nolte (Augusto Odone - pai de Lorenzo) e Susan Sarandon (Michaela Odone – mãe de Lorenzo). O filme é baseado em uma história real (década de 80) e relata a vida de Lorenzo Odone, um menino que levava uma vida completamente "normal" até apresentar uma série de problemas comportamentais e mentais a partir dos cinco anos de idade. A vida do menino Lorenzo se
altera significativamente, uma vez que ele começa a apresentar vários sintomas, como hiperatividade, dificuldades de percepção auditiva e visual, seguidos por irritabilidade e dificuldades de relacionamento com outras crianças. Preocupados com a saúde do menino, seus pais, Augusto e Michaela Odone, iniciam uma busca para o diagnóstico dos sintomas de Lorenzo e possíveis tratamentos. Após alguns exames de radiografia, tomografia e de sangue, Lorenzo é diagnosticado com uma doença de caráter terminal e incurável, com origem genética e degenerativa, chamada de adrenoleucodistrofia (ALD). Mesmo que pouco conhecida pelos médicos na época, descobriu-se que a doença desenvolvida por Lorenzo provocava o acúmulo de ácidos graxos saturados de cadeia longa (principalmente ácidos com 24 e 26 carbonos) no sistema nervoso central. Este acúmulo de ácidos graxos de cadeia longa se integram aos lípidos da bainha de mielina, provocando degenerações cerebrais através da desmielinização dos axônios dos neurônios. A mielina, como é dito no filme “é uma substância lipóide que envolve os nervos” e sem ela a condução dos impulsos nervosos fica cada vez mais lenta. Sendo assim, enquanto o cérebro vai se degenerando, o corpo vai perdendo suas funções, podendo levar o paciente à morte em um período máximo de dois anos após o aparecimento dos sintomas iniciais, sem tratamento adequado. Em uma das consultas de Lorenzo, Augusto e Michaela Odone descobrem que a doença apresentada por seu filho tem um caráter hereditário, sendo relacionada ao cromossomo sexual X e transmitida exclusivamente de mãe para filho. Isso faz com que Michaela se sinta extremamente culpada, já que as mulheres são apenas portadoras da doença e não a desenvolvem. Lorenzo, porém, possuía 50% de chance de herdar a doença, sendo a mesma considerada uma “loteria”. Apesar disto, seus pais resolvem, então, lutar contra a doença e iniciar um tratamento experimental com base na retirada dos ácidos graxos da dieta de Lorenzo. Após alguns meses de tratamento seguindo a dieta sem ácidos graxos na alimentação, um novo exame constatou que não houve diminuição no nível dessas gorduras no organismo de Lorenzo. Inconformados com a falta de resultados positivos e com o pouco conhecimento demonstrado pelos médicos acerca da ALD, os pais de Lorenzo iniciam por sua própria conta, uma busca por conhecimento científico para tentar salvar seu filho. Sendo assim, começam a fazer visitas ao acervo da biblioteca do Instituto Nacional de Saúde a fim de estudar e pesquisar sobre temas-chave que possam ajudá-los a compreender melhor a doença de Lorenzo e procurar novas maneiras de tratar a mesma. Neste sentido, os Odone entram em contato com uma ONG (Organização não governamental), formada por pais de filhos com ALD. Porém, Augusto e Michaela constatam que os membros desta ONG estavam mais preocupados em aceitar e lidar com a doença do que em pressionar a comunidade científica
Sugestão de aplicação no ensino:
O filme “O óleo de Lorenzo” aborda conceitos de fisiologia, bioquímica, biofísica e genética. Neste sentido, pode ser utilizado como material didático para explicar o sistema nervoso e os mecanismos envolvidos na condução dos impulsos nervosos; a biossíntese e digestão de ácidos graxos; e conceitos de genética como mecanismos de herança e herança ligada ao sexo.
Direcionamento na aplicação do filme como
recurso didático - passagem úteis:
Logo nos primeiros minutos do filme, Lorenzo começa a apresentar os sintomas de hiperatividade e irritação. Posteriormente, seus pais notam a deficiência auditiva — Lorenzo ouve, mas o cérebro não associa o som. Por volta de 11 min, são introduzidas as principais abordagens conteudistas. Trata-se de uma passagem que se ambientaliza no consultório médico, onde Augusto e Michaela Odone recebem o diagnóstico da doença de Lorenzo como sendo uma adrenoleucodistrofia, constatada através de níveis aumentados (anormais) de gorduras com cadeias longas saturadas em seu sangue. O médico também explica as características da enzima ALD e sua importância na metabolização de gorduras. Sendo assim, um defeito na ALD causaria degeneração do cérebro. Esse ponto do filme, possibilita ao professor trabalhar com a abordagem bioquímica, onde ele pode falar sobre os lipídios e seus papéis essenciais para os organismo. Ainda neste momento, o médico descreve o caráter degenerativo da doença, explicando que ocorre acumulação de gordura nas células nervosas, implicando no "derretimento" da massa branca do cérebro, ou seja, degeneração da bainha de mielina dos neurônios. Sem a bainha de mielina, a condução dos impulsos nervosos fica mais lenta e nervos não conseguem conduzir os impulsos de maneira eficiente, fazendo com que o corpo vá perdendo as suas “habilidades” neurológicas. Esta abordagem possibilita ao professor trabalhar a anatomia dos neurônios e a importância da bainha de mielina na transmissão do impulso nervoso. O médico também introduz a característica genética da ALD, dizendo que
essa doença afeta apenas pacientes do sexo masculino, porém, essa questão é melhor tratada posteriormente no filme. Por volta de 18 min, na tentativa de reduzir o avanço dos sintomas, o médico sugere um tratamento para Lorenzo baseado em uma dieta sem gorduras de cadeias longas saturadas, pois são os tipos de gorduras que se acumulam no cérebro do paciente. Esta é uma passagem importante para abordar o mecanismo de compensação através da biossíntese de gordura que será observado, posteriormente (em 23 min de filme), no aumento de C24 e C no sangue de Lorenzo. Nesta passagem também é aprofundado o caráter genético da ALD, quando o médico explica que trata-se de uma doença transmitida apenas pela mãe, que é portadora do gene, mas não apresenta a doença, possibilitando a abordagem dos conceitos de genética clássica e hereditariedade. Por volta de 36 min, o pai de Lorenzo faz a analogia da pia da cozinha com duas torneiras, sendo que uma torneira despeja na pia as gorduras saturadas obtidas através da alimentação e a outra despeja as gorduras sintetizadas pelo corpo. O ralo representa as enzimas que fazem a digestão das gorduras. Os portadores de ALD apresentam problemas no “ralo”, ocasionando um acúmulo de gordura na pia. Ele questiona que ao fechar a torneira de gorduras saturadas que provém da alimentação, o esperado seria que os níveis de gordura diminuíssem, entretanto, não é esse o resultado observado no exame de Lorenzo. Mais adiante, a mãe de Lorenzo descreve o que pode estar acontecendo a partir de um estudo realizado com ratos. Ela explica que ao fechar a torneira de gordura da dieta, as células do corpo compensam com uma super biossíntese de gordura. Desta forma, essa passagem possibilita a abordagem do mecanismo de biossíntese de gordura. Por volta de 1 h e 12 min de filme, ocorre a passagem em que o pai de Lorenzo aborda a questão da inibição competitiva das enzimas, quando utiliza a analogia de cadeia de gorduras monoinsaturadas e saturadas com diferentes clipes representando os carbonos de tais cadeia. Para o pai de Lorenzo, existiam duas diferentes enzimas para formar esses dois tipos de cadeias, assim era esperado que essas enzimas trabalhassem na mesma velocidade para sintetizar as diferentes cadeias. Entretanto, com a ajuda do Dr. Nicolás, os Odones entenderam que apenas uma enzima metaboliza os dois tipos de cadeias de gorduras, então quando ela estava “ocupada” com as cadeias monoinsaturadas, não havia síntese das saturadas, que eram prejudiciais para Lorenzo. A partir disso, os Odones buscaram um novo tratamento para o caso de Lorenzo, com a ideia de deixar a enzima ocupada com as monoinsaturadas, impedindo a síntese de gorduras saturadas. Nos minutos finais do filme, a mãe de Lorenzo fala para ele “mandar o cérebro mandar o braço mandar a mão mexer o dedo mínimo”, o que abre a possibilidade de uma abordagem
3. Em um organismo saudável, os neurônios são responsáveis pela condução dos impulsos nervosos e pela comunicação entre o sistema nervoso central e o periférico. Como a adrenoleucodistrofia (ALD) afeta a transmissão do impulso? Os neurônios são as unidades básicas do sistema nervoso e podem ser encontrados de diferentes formas, como por exemplo, podem ou não ser envolvidos pelas bainhas de mielina. No caso da condução dos impulsos nervosos, eles podem ocorrer de forma mais rápida e eficiente quando os neurônios que são mielinizados. Entretanto, em portadores da ALD a bainha de mielina é “dissolvida”, interrompendo a condução eficiente dos impulsos nervosos, e consequentemente afetando a regulação das diversas funções do corpo, podendo levar os portadores da ALD à morte. 3. Durante o filme são discutidas algumas características em relação à estrutura das gorduras, mais especificamente dos ácidos graxos. Descreva a estrutura e diferencie os ácidos graxos saturados e insaturados e qual a importância para nosso organismo. Os lipídios são biomoléculas insolúveis em água. Os ácidos graxos, que são os principais representantes dessa classe de biomoléculas, apresentam uma cadeia hidrocarbonada, que pode conter de 4 a 36 átomos de carbono em sua estrutura, ligado a um grupo carboxílico em sua extremidade. Uma outra característica que os ácidos graxos podem apresentar é a presença ou não de duplas ligações entre os carbonos, sendo, portanto, saturado, quando não há dupla ligação (a) ou insaturado, quando há uma ou mais dupla ligação (b). Estrutura dos ácidos graxos. (a) Cadeia saturada. (b) Cadeia insaturada, com uma ligação dupla. Fonte: Lehninger (2018) Esses compostos apresentam algumas funções importantes para o organismo, dentre elas, podemos citar seu papel no armazenamento de energia, isto é, sua utilização como substrato
nas vias metabólicas para a produção de energia. Os lipídios também atuam na composição das membranas biológicas; atuam como cofator enzimático, auxiliando as chaperonas, que são proteínas que tem o papel de garantir enovelamento correto de proteínas de membrana, ou seja, garantindo a conformação espacial dessas proteínas de membrana para que elas desenvolvam suas funções corretamente. Além disso, compõe os sais biliares que são agentes emulsificantes da gordura proveniente da alimentação no processo de digestão; compondo a estrutura de hormônios e mensageiros intracelulares.
4. O pai de Lorenzo utiliza uma analogia de uma pia de cozinha com duas torneiras, uma delas despeja gorduras através da alimentação e a outra representa a gordura sintetizada pelo corpo. O ralo representa as enzimas que realizam a digestão das gorduras. Os portadores de ALD, apresentam problemas genéticos no “ralo”, ocasionando no acúmulo de gordura na pia. Ao fechar a torneira de gorduras provenientes da alimentação, o esperado seria que os níveis de gordura na pia diminuíssem, entretanto, observa-se o contrário. Por que isso ocorre? Ao cortar os ácidos graxos provenientes da dieta, esperava-se que houvesse a diminuição dos seus níveis no corpo. Entretanto, quando o organismo não recebe os ácidos graxos através da alimentação, as células tendem a compensar essa redução sintetizando mais gordura, ou seja, quando uma torneira se fecha a outra despeja mais gordura na pia. Por isso, ainda que a gordura seja retirada da dieta, a quantidade de gordura a ser metabolizada não diminui. 5. O pai de Lorenzo acreditava que duas enzimas independentes realizavam a digestão de gorduras e a biossíntese. Entretanto, ele percebeu que estava equivocado, pois, na verdade, havia apenas uma enzima que metabolizava essas reações através do mecanismo de competição dos substratos. Explique como ocorre esse mecanismo. As enzimas são moléculas catalisadoras de diversas reações dos sistemas biológicos, ou seja, aceleram a velocidade dessas reações realizadas pelo organismo, como transferência de elétrons, transferência de grupos funcionais entre moléculas, hidrólise, adição ou remoção de duplas ligações em moléculas, formação de isômeros, entre outras. As enzimas podem ser reguladas através de determinadas moléculas que reduzem ou aumentam a velocidade de suas reações. Nesse sentido, as gorduras mono insaturadas e saturadas, são moléculas que podem alterar as atividades das enzimas que realizam o metabolismo dos lipídios, através da inibição competitiva. A inibição competitiva ocorre quando mais de um substrato é metabolizado pela mesma enzima e tem o mesmo sítio de ligação nesta enzima. No caso do óleo de Lorenzo, ao combinar a administração do ácido oléico (C-18) e ácido erúcico (C-22),
Os neurônios são as unidades básicas (células) do SN, que formam uma rede de comunicação. De maneira geral, essas células nervosas possuem um aspecto único, sendo divididos em 3 regiões: dendritos, corpo celular e axônio, sendo esse o sentido de propagação da informação (Figura 2). A comunicação entre neurônios é conhecida como sinapse, que pode ser química quando envolve um neurotransmissor (substância transmissora) ou elétrica, que ocorre sem o envolvimento de neurotransmissores, a partir da variação de voltagem direta entre duas células. Figura 2 - Estrutura básica de um neurônio, com suas regiões e sentido de condução de impulso elétrico. Fonte: Pixabay.
Potencial de ação (PA) e impulsos nervosos: relacionando
com a presença e ausência da mielina:
Todas as células do nosso corpo são carregadas eletricamente, a partir da presença de uma mistura de íons, por exemplo o potássio (K+), o sódio (Na+), o cloreto (Cl-) e outros, em concentrações diferentes dentro e fora das células, e essa distribuição gera uma diferença de potencial elétrico entre os dois compartimentos (dentro e fora da célula), ou seja, um valor de voltagem que é conhecido como potencial de membrana. Algumas células possuem ainda a capacidade de variar essas cargas entre o meio intra e o meio extracelular (através da movimentação dos íons de um compartimento para o outro) quando são estimuladas, como é o caso das células nervosas e as células musculares, e por essa capacidade essas células são caracterizadas como células excitáveis. No caso dos neurônios, essa caraterística possibilita que a transmissão das informações seja possível. Até esse momento, falamos apenas em condução ou transmissão de informações, porém estas informações nada mais são que sinais nervosos que são transmitidos a partir de rápidas variações no potencial de membrana dos neurônios (potenciais de ação - PAs) e são
conhecidos como impulso nervoso. Primeiramente, a região do corpo celular do neurônio recebe diferentes estímulos oriundos normalmente de outras células nervosas (Figura 3A). Esses estímulos podem apresentar diferentes amplitudes, ou seja, podem ser mais “fracos” ou mais “fortes” e além disso, esses estímulos têm a capacidade de se somarem até chegar em uma região entre o corpo celular e o axônio, conhecida como zona de decisão/disparo (Figura 3B). Os estímulos somados, quando atingem um limite mínimo de voltagem (limiar) nessa região, desencadeiam os potenciais de ação. Esses PAs serão conduzidos até o final do axônio até que esse estímulo passe para a célula seguinte, via sinapse química ou elétrica e assim segue a transmissão dos sinais nervosos. Figura 3: A - Corpo celular de um neurônio com contatos sinápticos com outros neurônios. B - Esquema de um neurônio com zona de disparo, bainha de mielina, nó e movimento saltatório identificados. Fonte: Pixabay. Os potenciais de ação, que foram desencadeados na zona de disparo, são caracterizados pelas rápidas variações no potencial de membrana, a partir das diferenças iônicas entre os meios intra/extracelular. Por exemplo, o íon K+^ é encontrado em maior quantidade no interior da célula e por outro lado, o íon Na+^ é encontrado em maior quantidade no exterior da célula. Tais variações no potencial de membrana, ocorrem devido à presença de canais iônicos, que se localizam nas membranas celulares, e que se abrem como resposta ao estímulo que chega na zona de disparo. Quando os canais se abrem, primeiramente os íons Na+^ entram (durante a fase de despolarização - início do PA) e em seguida ocorre a saída de K+ (durante a fase de repolarização - final do PA) devido à diferença de concentração existente entre os meios. Após o fechamento dos canais, o valor do potencial de membrana de antes do PA logo é restabelecido, esse ciclo se repete até o final do axônio (Figura 4).
Fonte: Silverthorn (2017). Os espaços entre as regiões mielinizadas são conhecidos como “nós” (Nó de Ranvier), e nesses locais são encontrados inúmeros canais iônicos (pois como a mielina evita a “perda” de carga elétrica), por isso, a variação do potencial irá ocorrer apenas nesses locais. Nesse sentido, a condução é conhecida como saltatória, fazendo com que a velocidade de propagação seja mais rápida. A adrenoleucodistrofia abordada no filme é uma doença que acomete o sistema nervoso, afetando a integridade da bainha de mielina e, consequentemente, a transmissão dos impulsos nervosos nos neurônios afetados.
Abordagem bioquímica:
Ácidos graxos: características e importância:
Os lipídios são as biomoléculas que apresentam uma composição química bem diversa, sendo que a característica que os define é a sua insolubilidade em água. Suas funções também são tão variadas quanto a sua composição química, sendo de grande importância para os organismos. Dentre suas funções, podemos citar os fosfolipídios e esteróis como os principais componentes das membranas biológicas; gordura para armazenamento de energia nos organismos, e, em menores quantidades, desempenham papéis cruciais como cofatores enzimáticos, transportadores de elétrons, pigmentos fotossensíveis, âncoras hidrofóbicas para proteínas, chaperonas para auxiliar no enovelamento de proteínas de membrana, agentes emulsificantes no trato digestivo, hormônios e mensageiros intracelulares. Dentre esses os diversos lipídios apontados brevemente acima, os ácidos graxos são as moléculas de grande relevância abordadas no filme. São compostos por longas cadeias hidrocarbonadas, contendo de 4 a 36 átomos de carbono, e um grupo carboxila na sua extremidade (Figura 6). Na natureza, os ácidos graxos mais comuns de serem encontrados apresentam números pares de átomos de carbono e cadeias não ramificadas, podendo apresentar-se na forma totalmente saturada, ou seja, sem dupla ligação (a) e insaturada, com uma ou mais ligações duplas (b).
Figura 6 - Estrutura dos ácidos graxos. (a) Cadeia saturada. (b) Cadeia insaturada, com uma ligação dupla. Fonte: Lehninger (2018). Os ácidos graxos são unidades que compõem alguns lipídios importantes para nosso organismo, sendo didaticamente separados em lipídios de armazenamento e lipídios de membrana. Os lipídios de armazenamento são assim denominados pois, são utilizados, quase que universalmente, pelos organismos vivos para o armazenamento e geração de energia metabólica, pois são moléculas bastante calóricas. O triacilglicerol é a molécula de armazenamento mais importante para o metabolismo, sendo formado pela união de três ácidos graxos a um glicerol por ligações éster (Figura 7). Figura 7 - Estrutura do triacilglicerol. Fonte: Lehninger (2018).
Figura 9- Modelo de membrana celular, constituída pela bicamada lipídica e outras moléculas. Fonte: Mundo Educação.
Ácidos graxos: metabolismo do óleo de Lorenzo
As nossas células podem obter os ácidos graxos para o metabolismo através das gorduras ingeridas na dieta, ou mobilização de gorduras (triacilgliceróis) armazenadas em tecidos especializados (tecido adiposo), ou ainda podem ser obtida através da biossíntese no fígado, convertendo o excesso dos carboidratos da dieta em gordura para a exportação aos outros tecidos. A utilização de ácidos graxos para a obtenção de energia ocorre na matriz mitocondrial, sendo que ácidos graxos com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou menos entram facilmente na mitocôndria. Entretanto, ácidos graxos de cadeias longas, necessitam ser metabolizados primeiramente por enzimas peroxissomais para que diminua o tamanho da cadeia hidrocarbonada e só assim entrar na mitocôndria e realizar a sua oxidação. O defeito na proteína transportadora de ácidos graxos de cadeia longa dos peroxissomos em pacientes com ALD impede que eles sejam metabolizados, ocasionando o seu acúmulo no cérebro e glândula supra-renal e assim inicia todo o processo de desmielinização dos neurônios, observados no filme. Quando ainda não havia muito conhecimento acerca da ALD, pela lógica, cortar os ácidos graxos de cadeias longas da dieta retardaria a progressão dos sintomas ocasionados
por seu acúmulo. Entretanto, uma vez que o organismo não recebe esses ácidos graxos através da alimentação, ele é compensado pela produção por biossíntese, como demonstra a analogia da pia feita pelo pai de Lorenzo. Para “enganar” o organismo, a manipulação do óleo de Lorenzo, que contém a mistura de dois ácidos graxos insaturados (ácido oleico que contém 18 carbonos e ácido erúcico que contém 22 carbonos), pode ser eficiente no tratamento precoce, pois a metabolização desses óleos sobrepõe a dos ácidos graxos saturados de cadeia longa, evitando o acúmulo dos mesmos, por um mecanismo denominado de inibição competitiva das enzimas que realizam a oxidação. A inibição competitiva é uma redução da velocidade de uma reação catalisada por enzimas devido à presença de substâncias denominadas inibidores ou outros substratos para a mesma enzima, neste caso, o óleo de Lorenzo. A inibição competitiva ocorre quando as moléculas inibidoras são semelhantes às moléculas do substrato e se ligam ao centro ativo da enzima, impedindo a atividade enzimática normal ou diminuindo a velocidade da geração dos produtos. A inibição competitiva pode ser resolvida variando a concentração de um dos substratos.
Referências:
CUNHA, L. M; DUARTE, R. C. B; SILVA, L. C. S. da. Investigação clínica, bioquímica e genética de pacientes do Norte do Brasil com Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X. Neurociências. v. 4, nº 2, p. 107-110, 2008. GUYTON, A.C.; HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Médica. 14 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021. LEHNINGER, T. M., NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 7ª Edição, 2018. Ed. Artmed MOSER, H. W. Therapy of X-linked Adrenoleukodystrophy. NeuroRx. v. 3, nº 2, p. 246- 253,
PRAZIM, K. C. L. Adrenoleucodistrofia: Relato de um caso de um paciente acompanhado no Hospital Regional da Asa Sul-DF. Brasília, 2008. 55 p. (Monografia apresentada ao Supervisor de Residência Médica em pediatria da secretaria de estado de saúde do Distrito Federal para a obtenção de título de especialista em pediatria). SILVERTHORN, Dee U.; Fisiologia Humana – Uma abordagem integrada. 7 ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
