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Tipologia: Slides
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Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação apresentado à Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, campus de Botucatu, SP, para obtenção de grau de médico veterinário. Preceptor: Prof. Associado Márcio Garcia Ribeiro
Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação apresentado à Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, campus de Botucatu, SP, para obtenção de grau de médico veterinário. Área de concentração: Doenças Infecciosas dos Animais Preceptor: Prof. Associado Márcio Garcia Ribeiro Coordenadora de Estágios: Profª Drª Juliany Gomes Quitzan
Agradecimentos Dedico a realização deste trabalho acadêmico aos meus pais, Ivana e Roberto, que sempre priorizaram minha educação acima de tudo e à minha irmã Victória, a qual me serviu de modelo e inspiração para ingressar na vida acadêmica. Agradeço às minhas amigas e amigos que tive o imenso prazer de conhecer durante esses cinco anos de graduação e que me deram suporte e acolhimento nos momentos mais difíceis. Agradeço também a todos os professores, residentes e funcionários desta instituição, em especial ao professor Márcio Garcia Ribeiro, pelos sábios conselhos, orientação e dedicação comigo. A contribuição de todos foi de suma importância em minha vida, meu mais sincero muito obrigado!
ROCHA, VICTOR AUGUSTO STELZER. Micoplasmose hemotrópica felina. Botucatu, 2022. 24p. Trabalho de conclusão de curso de graduação (Medicina Veterinária, Área de concentração: Doenças infecciosas dos animais) - Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” RESUMO A micoplasmose hemotrópica felina é considerada uma das principais doenças infectocontagiosas em felinos domésticos. A micoplasmose felina possui etiologia bacteriana e é causada pelo Mycoplasma haemofelis, Candidatus Mycoplasma haemominutum e Candidatus Mycoplasma turicensis e pode apresentar caráter crônico ou agudo, causando principalmente uma anemia hemolítica grave. É transmitida por ectoparasitas hematófagos, contato social entre felinos, transfusão sanguínea e de forma vertical. Aparentemente machos adultos com acesso à rua são mais predispostos à infecção. A doença é caracterizada por anorexia, letargia, emagrecimento progressivo, depressão, desidratação, pirexia e esplenomegalia. O diagnóstico de rotina é baseado na sintomatologia clínica e nos exames hematológicos. A identificação presuntiva do agente é realizada pela visualização do patógeno em esfregaço sanguíneo ou em reação em cadeia de polimerase (PCR) ou sequenciamento, que possibilitam diferenciar as espécies de micoplasmas. O tratamento da doença baseia-se no uso de antimicrobianos sistêmicos, suporte nutricional e hidroeletrolítico, e transfusão sanguínea para animais com anemia grave. Os principais fármacos de escolha no tratamento são das classes das tetraciclinas e fluorquinolonas. As principais medidas preventivas incluem o controle de ectoparasitas, criação indoor dos felinos domésticos e vacinação contra o vírus da leucemia felina. O presente estudo revisou os principais aspectos da etiologia e epidemiologia, sinais clínicos, métodos de diagnóstico, tratamento e ações de controle e profilaxia relacionadas à micoplasmose hemotrópica felina. Palavras-chave: Anemia infecciosa felina, Hemoplasmose felina, Micoplasmose felina, Mycoplasma spp.
7 INTRODUÇÃO A micoplasmose hemotrópica felina, também conhecida como anemia infecciosa felina ou hemoplasmose, é uma doença causada por três espécies de hemoplasmas: Mycoplasma haemofelis (NEIMARK et al ., 2001; NEIMARK et al., 2002), Candidatus Mycoplasma haemominutum (FOLEY & PEDERSEN, 2001) e Candidatus Mycoplasma turicensis (WILLI et al., 2005). O M. haemofelis está relacionado à anemia grave em felinos (FOLEY et al., 1998), enquanto as outras duas espécies “ Candidatus” causam doença clínica apenas em animais imunossuprimidos (GEORGE et al., 2002 ; MESSICK, 2004). Os micoplasmas são bactérias gram-negativas que infectam eritrócitos, aderindo-se na superfície das células, que resultam em graus variados de anemia ou infecção subclínica. A sintomatologia mais comumente observada é caracterizada por febre, letargia, palidez de mucosas, anorexia, desidratação e anemia (MESSICK, 2004). Felinos machos e adultos, com acesso à rua (TASKER, 2010), histórico de mordeduras ou abcessos (GRINDEM et al., 1990 ), imunossuprimidos por doenças retrovirais como vírus da leucemia felina (FeLV) (NASH & BOBADE, 1996) e vírus da imunodeficiência felina (FIV) ou esplenectomizados (MUSEUX et al.,
9 frequentemente associada à uma maior patogenicidade se comparada à “forma pequena” ou “variante Califórnia” (FOLEY & PEDERSEN, 2001). Em 2001, com o sequenciamento do gene 16S rRNA de diferentes felinos foi reconhecida a existência de duas espécies: Mycoplasma haemofelis e Candidatus Mycoplasma haemominutum, que correspondiam às formas grande e pequena, respectivamente (FOLEY & PEDERSEN, 2001), enquanto o Candidatus Mycoplasma haemominutum isoladamente não está associado ao desenvolvimento da doença em felinos imunocompetentes e está frequentemente relacionado à anemia em animais coinfectados com o vírus da leucemia felina (FeLV) (GEORGE et al., 2002). Recentemente outra espécie foi descrita, Candidatus Mycoplasma turicensis, com potencial patogênico, causando anemia hemolítica em felinos experimentalmente imunossuprimidos de forma iatrogênica (WILLI et al., 2005 ). Todas as espécies têm sido descritas com prevalência variável nos países. Um estudo realizado com gatos na região sul do Brasil relatou prevalência da infecção de 21,40%, no qual a espécie mais prevalente o Candidatus Mycoplasma haemominutum em 13,55% dos felinos testados, seguido de Candidatus Mycoplasma turicensis em 2,71% e Mycoplasma haemofelis em 2,16%. Do total, 0,81% dos gatos apresentaram combinação dos três hemoplasmas e foi descrita anemia hemolítica somente na associação entre Mycoplasma haemofelis e Candidatus Mycoplasma haemominutum (SANTOS et al., 2014). Outro estudo de prevalência de Mycoplasma spp. nos Estados Unidos, identificou a existência de uma quarta espécie, denominada Mycoplasma haematoparvum , porém ainda não há conhecimento de sua importância para o desenvolvimento da doença. (SYKES et al., 2008). Os micoplasmas são bactérias gram-negativas e possuem o formato redondo a alongado, pleomórficos, medindo de 0,3 a 3,0 μm e são envoltas por uma fina membrana com fímbrias responsável pela adesão do parasita à célula hospedeira. Apesar de micoplasmas não possuírem núcleo, são encontrados pequenos grânulos e estruturas filamentosas em seu citoplasma (MESSICK, 2004 ).
10 As formas de transmissão dos hemoplasmas felinos seguem ainda pouco compreendidas. Vetores artrópodes, como pulgas e carrapatos, são considerados potenciais transmissores da micoplasmose felina. A espécie de pulga Ctenocephalides felis é a mais frequentemente associada, mesmo tendo sido observada apenas transmissão transitória do agente entre felinos de forma hematófaga (WOODS et al., 2005). Estudos evidenciaram a presença de hemoplasmas em pulgas coletadas de gatos, no Reino Unido (SHAW et al., 2004), e fragmentos de DNA de Candidatus Mycoplasma haemominutum em certas espécies de carrapatos, Ixodes ovatus e Haemaphysalis flava , no Japão, sugerindo como possíveis vetores do agente (TAROURA et al. , 2009). Estudo realizado nos Estados Unidos (HACKETT et al., 2006 ) demonstrou que um grupo de animais criados de forma indoor e sem histórico de ectoparasitas eram menos propensos à se infectarem por hemoplasmas comparados àqueles criados ao ar livre e com presença de pulgas e carrapatos. Suspeita-se que a transmissão possa ocorrer também de forma horizontal em brigas entre felinos, em decorrência da alta prevalência da infecção em gatos machos adultos com acesso à rua. Observou-se a presença do DNA de Candidatus Mycoplasma haemominutum (DEAN et al., 2006 ) e Candidatus Mycoplasma turicensis (MUSEUX et al., 2009) na saliva de gatos infectados. Porém, estudos recentes demonstraram falha na transmissão através da inoculação subcutânea ou oral de saliva infectada pelo Candidatus Mycoplasma turicensis, a mesma dose de sangue infectado foi capaz de transmitir quando inoculado no tecido subcutâneo, sugerindo que para a transmissão, a interação deva ser agressiva (MUSEUX et al., 2009 ). A transmissão via transfusão sanguínea foi relatada com uso de sangue fresco coletado de um felino infectado por hemoplasmas, resultando em curso clínico agudo do receptor (WILLI et al., 2005 ). O risco de transmissão utilizando bolsas de sangue armazenadas depende da viabilidade do micoplasma na amostra. Estudo demonstrou que M. haemofelis foi capaz de ser transmitido se armazenado por até 1 (uma) hora em uma bolsa com o anticoagulante CPDA à 4ºC. O mesmo estudo
12 Mycoplasma turicensis revelou potencial patogênico em felinos imunossuprimidos experimentalmente com o uso de acetato de metilprednisolona (WILLI et al., 2005). A anemia induzida por M. haemofelis pode ser causada de forma direta por lesão direta à membrana celular, promovendo a lise devido ao aumento da fragilidade osmótica. De modo indireto ocorre pela destruição das hemácias pelo sistema mononuclear fagocitário (MESSICK, 2004), podendo também ocorrer a morte de eritrócitos infectados por apoptose (FELDER et al., 2011 ). Evidências genômicas sugerem que a patogenicidade de M. haemofelis está ligada à variabilidade antigênica encontrada em sua superfície celular, permitindo que o agente altere suas características de membrana, o que explicaria a bacteremia cíclica observada na infecção por esta espécie de hemoplasma, visto que o sistema imunológico do hospedeiro não seria capaz de identificar os antígenos variantes, resultando na persistência e multiplicação do agente (SANTOS et al., 2011). Foram observados resultados positivos para teste de Coombs e de autoaglutinação, indicando a presença de anticorpos anti-eritrocitários em gatos anêmicos infectados por M. haemofelis , sendo, portanto, responsáveis pela destruição imunomediada da linhagem eritrocitária. Apesar disso, na maioria dos felinos utilizados no estudo, tais anticorpos surgiram após a anemia se desenvolver, sugerindo que a destruição imunomediada seja induzida pela hemólise direta pelos hemoplasmas (TASKER, 2009). 2.3. Clínica Na forma aguda, a infecção por Mycoplasma haemofelis está associada à intensa parasitemia de eritrócitos, podendo causar anemia grave ou até mesmo fatal (MESSICK, 2004). Em estudo experimental, foi observado um período incubação entre 2 e 34 dias e esta fase geralmente dura de 3 a 4 semanas na ausência de tratamento. Neste período é relatado declínio no valor do hematócrito,
13 correspondente ao grande número de parasitas que podem ser observados no esfregaço sanguíneo (HARVEY & GASKIN, 1977). Dentre os sinais clínicos mais comuns são observados febre, letargia, mucosas hipocoradas, anorexia, emagrecimento progressivo, desidratação e anemia (MESSICK, 2004). Nesta fase, esplenomegalia pode ser observada, o que possivelmente reflete hematopoese extramedular. Icterícia é raramente observada, exceto em casos de hemólise aguda severa (TASKER, 2010). Podem também ser encontrados sinais clínicos como taquicardia, taquipneia e ocasionalmente ruídos cardíacos, síncope ou sinais neurológicos (SYKES, 2010 ). Felinos que se recuperam da forma aguda se tornam cronicamente infectados, sem manifestações clínicas evidentes, mas servem como portadores do micro-organismo, podendo permanecer nesse estado por meses a anos após o término do tratamento. Neste período, a relação entre o parasita e o hospedeiro se mantém em equilíbrio, no qual a multiplicação do agente é contrabalanceada pela fagocitose e eliminação do organismo (MESSICK & HARVEY, 2011). A perda de peso é eventualmente observada em animais cronicamente infectados e que podem apresentar sintomatologia caso passem por situações de imunossupressão, como estresse e uso de medicamentos (LAPPIN, 2002). 2.4. Diagnóstico Amostras de sangue para qualquer método de diagnóstico devem ser coletadas antes de iniciar o tratamento, principalmente com antimicrobianos de eficácia comprovada contra micoplasmose (BARKER, 2019). A leitura do esfregaço é realizada para visualização da bactéria nos eritrócitos com corantes do tipo Romanowsky e podem ser observadas isoladas, em pares ou com aspecto de correntes quando há infecção grave (TASKER & LAPIN, 2002 ). Esfregaços frescos devem ser examinados pois a bactéria tende a se desprender das hemácias na presença do ácido etilenodiaminotriacético (EDTA). Embora seja utilizada como método diagnóstico de triagem, a citologia não é capaz de diferenciar as espécies infectantes e apresenta baixa sensibilidade, entre 11%
15 M. turicensis, enquanto que o a técnica de PCR quantitativa (qPCR) é capaz de diferenciar as três espécies de micoplasmas de felinos conhecidas (PETERS et al., 2008). Este método de diagnóstico detecta o agente a partir do oitavo dia de infecção e entre 3 dias e 5 semanas em gatos tratados com antibióticos, além de ser capaz de diagnosticar animais subclínicos. Por issos a interpretação do resultado deve estar associada aos sinais do animal (TASKER & LAPPIN, 2009) 2.5. Tratamento Felinos com anemia intensa provocada por hemoplasmas podem apresentar evolução do quadro anêmico e comprometimento do sistema cardiovascular, tornando-se animais vulneráveis e que necessitam de cuidados intensivos. Quando corretamente diagnosticada, o tratamento da micoplasmose pode ser bem-sucedido com o uso de antibióticos e terapia suporte (BARKER, 2019). Fármacos do grupo das tetraciclinas e fluorquinolonas são os mais eficazes na redução do número de micro-organismos no sangue, promovendo melhora nos sinais clínicos e nas anormalidades dos exames hematológicos, embora a eliminação completa do agente no organismo não tenha sido demonstrada em nenhum estudo (DOWERS et al., 2002; TASKER et al., 2004; TASKER et al., 2006; TASKER et al., 2006). Dentre as tetraciclinas, a doxiciclina é a mais recomendada no tratamento da micoplasmose, utilizada na dosagem 10mg/kg, a cada 24 horas, via oral, por período prolongado de 8 semanas, aumentando a chance de controlar a infecção (TASKER et al., 2004). Foi relatado esofagite e estenose esofágica associadas a certas formulações da doxiciclina (GERMAN et al., 2005), portanto, a administração deve ser seguida de uma pequena quantidade de alimento ou uso de seringas com água. Outro fármaco de escolha é a oxitetraciclina, na dosagem de 22mg/kg, a cada 8 horas, durante 14 a 21 dias (TASKER & LAPPIN, 2002). Na classe das fluorquinolonas, o enrofloxacino na dose de 5mg/kg, administrado a cada 24 horas via oral durante 14 dias, apresentou sucesso no
16 tratamento em estudos experimentais. Entretanto, sua utilização foi associada a degeneração reticular difusa e cegueira aguda em felinos (DOWERS et al., 2002 ). O marbofloxacino, na dose de 2mg/kg a cada 24 horas, via oral por 4 semanas também demonstrou eficácia no tratamento de M. haemofelis e Candidatus M. haemominutum (TASKER et al., 2006) e não foram observados efeitos adversos oculares na utilização deste fármaco (ISHAK et al. , 2008 ). O uso do pradofloxacino para o tratamento por M. haemofelis foi recentemente reportado, na dose de 5 a 10 mg/kg, a cada 24 horas, via oral, se mostrando efetivo no reestabelecimento dos parâmetros hematológicos e na redução do número de agentes no organismo (DOWERS et al., 2009 ). A fluidoterapia intravenosa é recomendada em casos de felinos desidratados. A gravidade da anemia pode ser mascarada pela hipovolemia. Portanto os parâmetros hematológicos devem ser avaliados após a reposição hidroeletrolítica. Deve-se estimular a alimentação, seja por meio de alimentos mais palatáveis, quentes ou alimentação manual, porém é comum que a anorexia seja de curta duração e o apetite retorne ao normal após o início do tratamento. Transfusão sanguínea deve ser realizada em casos de animais com anemia grave (HCT< 12%) e acompanhada de sinais clínicos decorrentes de descompensação, após realização do teste de compatibilidade entre o doador e o receptor (TASKER, 2010) O uso de corticoides para o tratamento de micoplasmose não teve sua eficácia comprovada e felinos anêmicos, com teste de Coombs positivo, responderam ao tratamento apenas com a utilização de antibióticos (TASKER et al., 2009). Além disso, em estudo experimental com felinos infectados por Candidatus M. turicensis, o animal que recebeu acetato de metilprednisolona desenvolveu anemia mais grave que o felino imunocompetente, revelando o potencial do corticoide em exacerbar a doença (WILLI et al., 2005). Portanto, recomenda-se a utilização de corticoide apenas em casos de insucesso dos tratamentos anteriores devido à anemia hemolítica imunomediada (TASKER, 2010).
18 CONCLUSÃO A micoplasmose hemotrópica felina é uma enfermidade que necessita de maiores estudos, posto que não estão elucidados certos aspectos da transmissibilidade, tratamento e reflexos do patógeno em saúde pública. Em decorrência do grande número de felinos cronicamente infectados e assintomáticos, o monitoramento e controle da doença é limitado, associado à baixa sensibilidade do esfregaço sanguíneo e o reduzido número de laboratórios que realizam o diagnóstico de rotina do patógeno por PCR. Com efeito, a educação dos tutores em relação aos métodos efetivos de profilaxia se faz necessária para o controle da doença na população felina, fundamentado no controle de ectoparasitas, criação indoor de felinos e vacinação, posto que animais coinfectados pelo vírus da leucemia felina (FeLV) tornam-se predispostos a desenvolverem sinais graves da doença.
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