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ARTIGO DE REVISÃO J Bras Patol Med Lab. 2020; 56: 1-9. 10.5935/1676-2444. e
COVID-19: manifestações clínicas e laboratoriais na
infecção pelo novo coronavírus
COVID-19: clinical and laboratory manifestations in novel coronavirus infection
Analucia R. Xavier1, 2; Jonadab S. Silva^3 ; João Paulo C. L. Almeida^3 ; Johnatan Felipe F. Conceição^3 ; Gilmar S. Lacerda1, 4; Salim Kanaan1, 2
- Laboratório Multiusuário de Apoio à Pesquisa em Nefrologia e Ciências Médicas, Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil.
- Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil.
- Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil.
- Serviço de Patologia Clínica, Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro, Brasil.
ABSTRACT
COVID-19 is a highly contagious disease caused by the coronavirus of severe acute respiratory syndrome 2 (SARS-CoV-2). In 2020, due to the outbreak, it was considered by the World Health Organization (WHO) as a pandemic. The infection caused by the novel coronavirus has high mortality in a small portion of the infected population, especially in elderly, immunosuppressed, diabetic, cardiac, and hypertensive individuals. Many infected are asymptomatic (and may be carriers) or present mild or moderate flu-like symptoms. The most severe clinical picture of COVID-19 is characterized by an inflammatory cytokine storm, with hematological changes and coagulation dysfunction, which can lead to tissue damage and death. Nonspecific laboratory biomarkers may be either increased or decreased as the course of the disease progresses and are often useful in predicting complications of the disease, such as the use of D-dimer and platelet/lymphocyte ratio. Specific laboratory diagnosis is based on the detection of viral ribonucleic acid (RNA) by real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) of nasal and oropharyngeal swab samples; it is more effective when performed in the first days after symptom onset. Serological tests are useful in detecting the immune response, since both class M (IgM) and class G (IgG) immunoglobulin antibodies can be detected seven days after the onset of clinical symptoms, and may extend for more than 25 days, although not exempting the individual from remaining infectious, depending on their viral load and clinical presentation. The rational use of specific laboratory markers must respect the disease chronology, and the correct
RESUMO
COVID-19 é uma doença altamente contagiosa provocada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Em 2020, devido ao surto, foi caracterizada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como pandemia. A infecção causada pelo novo coronavírus tem alta mortalidade em uma pequena parcela da população infectada, especialmente em indivíduos idosos, imunodeprimidos, diabéticos, cardiopatas e hipertensos. Muitos infectados são assintomáticos (e podem ser portadores) ou apresentam sintomas leves a moderados, semelhantes ao estado gripal. O quadro clínico da COVID-19 na forma mais severa é caracterizado por uma tempestade inflamatória de citocinas, com alterações hematológicas e da coagulação que podem levar ao dano tecidual e morte. Exames laboratoriais inespecíficos podem apresentar-se mais elevados ou diminuídos conforme o curso da doença, e muitas vezes são úteis na predição de complicações, como o uso do D-dímero e a razão plaqueta/linfócitos. O diagnóstico laboratorial específico se baseia na detecção do ácido ribonucleico (RNA) viral por reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) de amostras de suabe nasal e orofaríngeo; é mais efetivo nos primeiros dias após o início dos sintomas. Testes sorológicos são úteis na detecção da resposta imune, pois tanto os anticorpos da imunoglobulina da classe M (IgM) quanto da classe G (IgG) podem ser detectados após sete dias do início dos sintomas clínicos, podendo se estender por mais de 25 dias, embora não isente o indivíduo de continuar infectante, dependendo de sua carga viral e apresentação clínica. O uso racional dos marcadores laboratoriais específicos deve respeitar a cronologia da doença, e a interpretação correta pode fornecer subsídios para um melhor manejo dos pacientes acometidos, bem como identificar portadores assintomáticos ou com pouco sintomas. Unitermos: infecções por coronavirus; vírus da SARS; testes imunológicos; reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa; biomarcadores; patologia clínica. Primeira submissão em 15/05/20; última submissão em 16/05/20; aceito para publicação em 16/05/20; publicado em 09/06/
e COVID-19: manifestações clínicas e laboratoriais na infecção pelo novo coronavírus
INTRODUÇÃO E DEFINIÇÃO
Os coronavírus (CoVs) são vírus envelopados com diâmetro de 60 a 130 nm que contêm um genoma de ácido ribonucleico (RNA) de fita simples de sentido positivo, com tamanho variando de 26 a 32 kilobases (Kb) de comprimento(1, 2). Esse vírus pode apresentar capsídeos pleomórficos e ter projeções radiais superficiais como uma coroa, daí o nome coronavírus(2). O novo Coronavírus, ordem Nidovirales, família Coronaviridae, subfamília Orthocoronavirinae, foi nomeado síndrome respiratória aguda grave – coronavírus-2 (SARS-CoV-2) pelo Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus [International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)], e a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a COVID-19 (doença de coronavírus) como o nome dessa nova doença, em fevereiro de 2020(1, 3, 4). Os CoVs podem ser divididos em três grupos de acordo com critérios genéticos e antigênicos: α-CoVs, ß-CoVs e γ-CoVs. Os CoVs infectam principalmente aves e mamíferos; α- e ß-CoVs também são capazes de infectar mamíferos e, portanto, podem causar infecção em humanos(5). A infecção afeta principalmente o trato respiratório superior, semelhante a um resfriado simples, mas pode comprometer o trato respiratório inferior, causando a síndrome respiratória aguda grave (SRAG)(5). Outras espécies de CoVs causam doenças respiratórias leves em humanos (HCoV.HKV1, HCoV-OC43, HCoV-NL63 e HCoV-229E)(4, 6). Sabe-se que seis CoVs infectam seres humanos, mas dois deles são capazes de causar SRAG com pior prognóstico: SARS-CoV e síndrome respiratória do Oriente Médio por coronavírus (MERS- CoV), que levaram a surtos na China e no Oriente Médio, respectivamente(4, 7). Alguns CoVs foram originalmente descobertos como causa de infecções enzoóticas limitadas apenas em animais, mas progrediram para estabelecer a doença zoonótica em humanos. Devido à semelhança de 96,2% do RNA com o CoVs que infecta morcegos-ferradura chineses (Rhinolophus sp.), acredita-se que interpretation may provide subsidies for a better management of affected patients, as well as identifying asymptomatic carriers or those with mild symptoms. Key words: coronavirus infections; SARS virus; immunologic tests; reverse transcriptase-polymerase chain reaction; biomarkers; clinical pathology.
RESUMEN
La COVID-19 es una enfermedad altamente contagiosa causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS- CoV-2). En 2002, a causa del brote, fue reconocida como una pandemia por la Organización Mundial de la Salud (OMS). La infección por el nuevo coronavirus provoca alta mortalidad en una pequeña parcela de la población infectada, especialmente en ancianos, pacientes inmunodeprimidos, diabéticos, cardiópatas e hipertensos. Muchos infectados son asintomáticos (y pueden ser portadores) o presentan síntomas leves a moderados, como en un estado gripal. El cuadro clínico de la COVID-19 en la forma más grave es caracterizado por una tormenta inflamatoria de citoquinas, con cambios hematológicos y coagulación que pueden llevar a daño tisular y muerte. Pruebas de laboratorio inespecíficas pueden presentar tasas más altas o bajas según el curso de la enfermedad, y muchas veces son útiles en la predicción de complicaciones, como el uso del dímero D y la ratio plaquetas/ linfocitos. El diagnóstico de laboratorio específico se basa en la detección del ácido ribonucleico (ARN) viral por reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) en tiempo real de muestras de hisopado nasal y orofaríngeo; es más efectiva en los primeros días tras el inicio de los síntomas. Pruebas serológicas son útiles para detectar la respuesta inmune, pues tanto los anticuerpos de la inmunoglobulina M (IgM) como de la G (IgG) pueden se detectar siete días después del inicio de los síntomas clínicos, y pueden permanecer por más de 25 días, aunque no eximen al individuo de seguir infeccioso, dependiendo de su carga viral y presentación clínica. El uso racional de los marcadores de laboratorio específicos debe respetar la cronología de la enfermedad, y la interpretación correcta puede proporcionar recursos para un mejor manejo de los pacientes afectados, así como identificar portadores asintomáticos o con pocos síntomas. Palabras clave: infecciones por coronavirus; virus del SRAS; pruebas inmunológicas; reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa; biomarcadores; patología clínica.
e
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A infecção com SARS-CoV-2 pode se apresentar clinicamente em uma destas três principais condições: portadores assintomáticos, indivíduos com doença respiratória aguda (DRA) ou pacientes com pneumonia em diferentes graus de gravidade(30). Nos maiores epicentros da doença, os primeiros casos surgiram em indivíduos assintomáticos com diagnóstico laboratorial confirmado, mas essa triagem de assintomáticos por meio de testes moleculares mostrou-se complexa, uma vez que a conduta em casos suspeitos varia em diferentes países. Esse desafio se torna ainda mais considerável na observação de casos pediátricos, que contribuem para grande parte dos portadores assintomáticos, exigindo maior atenção para evitar a transmissão(23, 31). No entanto, os sintomas são mais evidentes em pacientes com testes moleculares positivos e com manifestações respiratórias e exames de imagem compatíveis com o diagnóstico de pneumonia. Os registros clínicos dos pacientes no início da infecção indicam que os sintomas mais comuns são febre, tosse, mialgia e fadiga, e também podem ser acompanhados por secreção respiratória, dor de cabeça, hemoptise e diarreia(16, 19, 23). Alguns sintomas iniciais se assemelham aos de outras infecções respiratórias virais, como Norovirose e Influenza. Dispneia e febre alta são sintomas que definem a principal diferença clínica entre a COVID-19 e o resfriado comum, que é acompanhado de congestão nasal, lacrimejamento, espirros e coriza, inicialmente hialina, mas que ao longo dos dias se torna amarelo-esverdeada. Por outro lado, quando comparada com a infecção por Influenza, a COVID- apresenta sintomas clínicos semelhantes, mas com maior proporção de evoluções para infecções graves e críticas, exigindo oxigenoterapia e suporte ventilatório(32, 33). Diferentes estudos mostram que cerca de 86% dos pacientes não apresentam gravidade da doença; apenas 14% necessitam de oxigenoterapia em uma unidade hospitalar e menos de 5% desse grupo necessitam de terapia intensiva(34). Lu et al. (2020)(35) realizaram uma metanálise que envolvia a apresentação clínica de pacientes de diferentes estudos. Os principais sintomas foram: febre (88,3%); tosse (68,6%); mialgia ou fadiga (35,8%); expectoração (23,2%); dispneia (21,9%); cefaleia ou tontura (12,1%); diarreia (4,8%) e vômitos ou náuseas (3,9%). A maioria dos pacientes progride com um bom prognóstico. É essencial destacar que em idosos ou indivíduos com comorbidades anteriores, como diabetes, doenças cardiovasculares e renais, a COVID-19 pode progredir de forma mais agressiva, com pneumonia e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) além de disfunção cardíaca, hepática e renal(5, 36). Pacientes com sinais e sintomas como febre alta, taquipneia e dispneia, além de indicações clínicas da gravidade exigem maior atenção da equipe médica(23). A progressão dos primeiros sintomas de COVID-19 para sepse é lenta, e o envolvimento extrapulmonar é caracterizado principalmente por insuficiência cardíaca refratária e danos nos rins, levando cerca de 25% desses pacientes críticos à terapia renal substitutiva(28, 37). A acentuada evolução para sepse e choque séptico também é citada na literatura e pode atingir uma taxa de incidência superior a 50% em pacientes críticos, como descrito por Zhou et al. (2020)(38), demonstrando a capacidade intrínseca da SARS-CoV-2 de levar à sepse, principalmente quando agravada por infecções secundárias. Portanto, o uso de ferramentas de triagem, como a avaliação sequencial de falências de órgãos (SOFA), auxilia no diagnóstico e na administração precoces da condição do paciente na admissão hospitalar, favorecendo a melhoria dos resultados clínicos(38, 39). Em estudo anterior, o escore SOFA no primeiro dia de hospitalização dos indivíduos que não sobreviveram foi, em média, seis pontos (variação de 4 a 8), enquanto os pacientes que sobreviveram apresentaram média de quatro (variação de 3 a 4). Isso evidencia o potencial preditivo de mortalidade de critérios clínicos e laboratoriais inespecíficos, porém altamente presuntivos, que compõem esse índice(28). Embora menos descrita nos casos relatados, a presença de hiposmia/anosmia e hipogeusia/ageusia em pacientes sem rinorreia ou congestão nasal vem ganhando destaque, o que aumenta a possibilidade de comprometimento neurológico direto pela SARS-CoV-2, embora sejam necessários mais estudos para tal afirmação(40). A frequência estimada dos sintomas e a evolução da COVID- na população em geral é ilustrada na Figura 1. COVID-19: manifestações clínicas e laboratoriais na infecção pelo novo coronavírus FIGURA 1 – Sintomas e evolução da COVID- Fonte: baseado em Guan WJ, et al., 2020(41); adaptado de DASA, 2020(42). UTI: unidades de terapia intensiva. 30 25 20 15 10 5 0 População infectada Assintomática (0%) Sintomas leves/ moderados (0%) Sintomas graves (~ 15%) Sintomas críticos (~ 50%) Dias de infecção Infecção Gravidade dos sintomas Taxas de óbitos Imune Imune Imune^ Imune Sem sintomas Sem sintomas Sem sintomas (^) sintomasSem Contagioso Sintomas leves/ Contagioso Contagioso Contagioso moderados Hospitalização Morte Sintomas graves Sintomas graves UTI/ventilação Assintomático (~ 30%) moderados (~ 55%)^ Sintomas leves/ graves (~ 10%)^ Sintomas críticos (~ 5%)^ Sintomas Toda a população (100%)
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL – EXAMES
INESPECÍFICOS E ESPECÍFICOS
O laboratório clínico é uma ferramenta importante e essencial para o diagnóstico, o acompanhamento e a evolução, bem como para o prognóstico de qualquer patologia ativa ou não. Na pandemia de COVID-19, foi relatado o envolvimento de vários biomarcadores como indicadores do estado atual da doença, enquanto outros provaram ser marcadores prognósticos úteis. Achados laboratoriais gerais na infecção por SARS-CoV-2 indicam, geralmente, leucocitose ou leucopenia, com linfopenia acentuada nos estágios iniciais da doença, além de presença de neutrofilia, que tem sido relacionada com um prognóstico desfavorável(26, 41, 43). As alterações laboratoriais mais frequentes em pacientes com COVID-19 são aumento de 75%-93% da proteína C reativa (PCR) com diminuição da albumina sérica em 50%-98% e contagem total de leucócitos com considerável variação, conforme relatos na literatura, por vezes aparecendo alta ou diminuída, mas com evidente presença de linfopenia (35%-75%). Há também diminuição da hemoglobina de cerca de 41% a 50% e aumento da taxa de sedimentação de eritrócitos (VHS) em 15%-85%, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) de cerca de 8%-37% e lactato desidrogenase (LDH) em aproximadamente 12%(44). Os valores dos biomarcadores relacionados com infecção, incluindo PCR, procalcitonina (PCT) e VHS, aumentam gradualmente à medida que o estado clínico se deteriora, além de dímero-D, creatina quinase (CK), fração MB da creatina quinase (CK-MB), LDH, ALT, AST, ureia, creatinina, troponina cardíaca e proteína amiloide sérica A (SAA)(11, 44-48). Por fazer parte da cascata inflamatória envolvida na patogênese da COVID-19, a interleucina-6 sérica (IL-6) também aumenta de acordo com a progressão da SARS(49). Na primeira semana, a doença pode evoluir para pneumonia, doença respiratória e até morte. Essa progressão está associada ao aumento extremo de citocinas inflamatórias, incluindo interleucinas 2 (IL-2), 7 (IL-7) e 10 (IL-10), respectivamente, fator estimulador de colônias granulocitárias (GCSF), proteína induzida por interferon gama de 10 KDa (IP-10), proteína quimiotática de monócitos (MCP-1), proteína inflamatória de macrófago-1α (MIP-1α) e fator de crescimento transformante alfa (TGFα)(50). Nas unidades de terapia intensiva (UTI), os pacientes apresentam altos níveis plasmáticos dessas citocinas (IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MIP- 1 α e TGFα)(5). As características laboratoriais da COVID-19 em pacientes de UTI incluem linfopenia com depleção de linfócitos CD4 e CD8, tempo prolongado de protrombina (PT), LDH, dímero-D, PCR, transaminases e aumento de citocinas – esses aumentos são maiores do que os encontrados em pacientes não internados em UTI. As anormalidades laboratoriais foram semelhantes às observadas anteriormente em indivíduos com infecção por SARS-CoV e MERS-CoV(47). Outro marcador sistêmico proposto é a relação plaquetas/ linfócitos (RPL), cujo valor prognóstico foi associado ao tempo de internação hospitalar e aos resultados dos casos(51). Em casos graves, a redução da pressão parcial de oxigênio (PaO 2 ) e da relação [PaO 2 /fração inspirada de oxigênio (FiO 2 )] também foi observada(47, 48). Além disso, um parâmetro inovador chamado amplitude de distribuição de monócitos (MDW) aumentou significativamente em todos os pacientes com COVID-19, especialmente naqueles em piores condições clínicas. Para fins prognósticos, observa-se que os valores de LDH, AST, ALT, bilirrubina total, creatinina, troponina cardíaca, dímero-D, PT, PCT e PCR aumentam enquanto a albumina sérica diminui(44). A quantificação da PCT sérica com titulações seriadas tem sido usada para indicar coinfecção bacteriana em pacientes com COVID-19. A coinfecção leva a uma maior gravidade da condição do paciente, e a concentração de PCT pode indicar as opções terapêuticas mais apropriadas desde o início do quadro, mas são necessários mais estudos para apoiar essa abordagem(52, 53). Vários artigos propuseram possíveis correlações entre os achados laboratoriais e a potencial gravidade da COVID-19, como a relação entre hipoalbuminemia, linfopenia, altos níveis de PCR, dímero-D, LDH e maior ocorrência de SRAG, assim como uma carga viral maior associada à gravidade da doença; mas essas informações e correlações não são uniformes, o que exige evidências ainda mais significativas para seu uso clínico(5, 35, 37, 38). O teste de detecção de ácido nucleico viral é a principal técnica para diagnóstico laboratorial e é essencial no contexto atual da pandemia pelo novo CoVs. A RT-PCT é considerada padrão-ouro para identificação viral em pacientes com sintomas clínicos na fase aguda da doença, fazendo parte de diferentes protocolos de triagem em casos suspeitos(3, 54-56). Esse método se baseia na amplificação de ácidos nucleicos, e as amostras para essa análise são provenientes, principalmente, de suabes nasais e orofaríngeos, ou escarro, secreção traqueal e lavagem broncoalveolar em pacientes críticos(3). No entanto, a implementação do protocolo da RT-PCR requer uma estrutura tecnológica aprimorada e adequada para sua execução, além de fatores interferentes pré- -analíticos, como coleta, transporte e armazenamento de amostras, que, quando executados de forma inadequada, podem resultar em erros nas análises laboratoriais(3, 54, 56). Em relação aos exames laboratoriais para avaliação de casos suspeitos com probabilidade de infecção ou detecção epidemiológica de indivíduos que tiveram contato com algum e Analucia R. Xavier; Jonadab S. Silva; João Paulo C. L. Almeida; Johnatan Felipe F. Conceição; Gilmar S. Lacerda; Salim Kanaan
A taxa de casos fatais varia globalmente e está perto de 6,9% entre os indivíduos diagnosticados no início de maio de 2020, de acordo com fatores como idade, estado imunológico, condições sociais e de higiene e acessibilidade aos cuidados de saúde(62). É importante considerar o subdiagnóstico e a subnotificação, especialmente em países de baixa renda, pois a taxa de mortalidade pode aumentar e distorcer a curva de distribuição de acordo com a quantidade de testes que um determinado país realizou. A disseminação da SARS-CoV-2 ocorre com maior frequência em indivíduos sintomáticos ou assintomáticos leves/moderados, que podem transmitir o vírus sem conhecimento(30). Uma proporção menor de pacientes infectados tem uma apresentação grave de COVID-19, mas nessa população a mortalidade é maior do que nos pacientes clinicamente mais leves(30, 62). As manifestações clínicas iniciais se assemelham às infecções por Norovírus e Influenza, porém o envolvimento pulmonar é semelhante ao das infecções complicadas por influenza H 1 N 1 , SARS e MERS-CoV(23, 32, 33). Muitos parâmetros laboratoriais inespecíficos são alterados durante o curso da infecção por COVID-19, mas alguns demonstram valor prognóstico para monitorar a evolução da doença, revelando valor adicional, além da presença de SARS-CoV- ou do diagnóstico clínico ou da avaliação do estado imunológico em exames específicos. Assim, a análise laboratorial tem um papel fundamental na definição do diagnóstico, na avaliação do desenvolvimento e na previsão mais precisa do prognóstico dos pacientes com COVID-19. Além disso, é importante salientar que as investigações laboratoriais são a base dos estudos epidemiológicos, orientam as estratégias governamentais mais eficazes relacionadas com a saúde e fornecem subsídios para as decisões médicas baseadas em evidências. A positividade da RT-PCR e a soroconversão podem variar em diferentes grupos de indivíduos infectados, incluindo a grande população de pacientes assintomáticos, na qual podem haver casos subdiagnosticados e subnotificados. Apesar de vários artigos oportunos sobre a COVID-19 e seus mecanismos fisiopatológicos, muitas questões permanecem em aberto, principalmente sobre os potenciais padrões de resposta imunológica a longo prazo em indivíduos com diferentes apresentações clínicas e laboratoriais, e Analucia R. Xavier; Jonadab S. Silva; João Paulo C. L. Almeida; Johnatan Felipe F. Conceição; Gilmar S. Lacerda; Salim Kanaan
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7 a 10 dias de sintomas IMUNOLÓGICA^ MEMÓRIA COVID-19^ CONTRA
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