Baixe Neurotransmissores e Depressão: Noradrenalina e Serotonina e outras Resumos em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA
Aula 3 DISTÚRBIOS AFETIVOS Glutamato : Neurotransmissor excitatório GABA : Neurotransmissor inibitório. Os neurotransmissores tem influência grande em qualquer via sináptica, uma vez que estão distribuídos por todo o SNC. Noradrenalina e Serotonina Esses NT modulam características de comportamento, com relação com prazer, quadros de depressão. Em vermelho, temos a distribuição da NA no SNC, demonstrando suas vias de ação. Dos corpos centrais, centralizados no encéfalo, partem as fibras nervosas por todo o cérebro, se prolongando por toda região do córtex, cerebelo e alguns núcleos, como o amiodaloide e também seguem para a medula. Na depressão, a NA , por meio de modulação do córtex frontal, ela tem relação estreita com o distúrbio afetivo, ou seja, com percepção do prazer e da realidade ao redor. Ao modularmos a NA nessa porção cerebral vemos grande
alteração na percepção da realidade, com grande alteração na felicidade e disposição, elementos ligados aos quadros depressivos. Características da NA Síntese da NA/Adrenalina : A síntese desses NT adrenérgicos se inicia com a conversão da Tirosina em DOPA, pela tirosina hidroxilase (processo dentro dos Neurônios adrenérgicos) e conseguinte conversão em DOPAMINA, pela Dopa- descarboxilase. Os neurônios de DOPAMINA apresentam essa via em comum com os adrenérgicos. Entretanto, os neurônios adrenérgicos possuem a enzima Dopamina B-hidroxilase , que converte DOPAMINA em NOREPINEFRINA. A partir dai, esses neurônios liberam Norepinefrina no SNC, que se liga em receptores Beta e Alfa, criando modulações neuronais, interferindo em vias neuronais por meio de 2º mensageiros. Já a Epinefrina, é produzida perifericamente, a partir da Glândula adrenal, por meio da enzima Feniletanoania N -metiltransferase, que converte NE em epinefrina. No SNC, a adrenalina está relacionada com aumento do estado de alerta/vigília. Isso é observado a partir de algumas drogas, como a Cocaína. No SNC, a NA está relacionada com aumento do PA, uma vez que a PA é controlada também por vias Centrais. Da mesma forma que a Serotonina (5-HT), a NA também está relacionada com o controle do humor. Como podemos ver ao lado, as vias de transmissão da Serotonina (5-HT) é muito semelhante à da NA, com corpos neuronais localizados próximos aos núcleos da Rafe, se distribuindo por todo o encéfalo, principalmente pelo córtex frontal. Ela também segue para o Hipocampo, núcleos Am, cerebelo, além de seguir pela medula. É uma distribuição bastante semelhante com a NA. Aparentemente, a NA modula a liberação de 5-HT no SNC. E a 5-HT é o principal NT modulador de algumas funções, como no caso do humor. Logo, a princípio, a 5-HT seria o NT mais relacionado com humor, depressão, emoções etc. E a NA age de forma indireta na depressão, controlando a liberação de 5- HT. Síntese de 5-HT
Em pacientes com depressão maior, são identificados no mínimo 5 dos sintomas listados ao lado. Causas da depressão : -Teoria das Monoaminas : A depressão é causada por um déficit funcional das monoaminas transmissoras (alteração no funcionamento de neuromoduladores) em certos locais do cérebro, poderia ter uma relação comportamental. Por outro lado, as manias resulta de um excesso funcional. *Antidepressivos Tricíclicos : Aumenta quantidade livre de NA e 5-HT nas sinapses. *Inibidor da MAO : Efeito semelhante aos tricíclicos. *Reserpina : Fármaco experimental : Inibe a liberação de altas concentrações de NA e 5-HT *Eletroconvulsoterapia : Não altera a liberação de NA e 5-HT. *Triptofano : Precursor de 5-HT. Aumentar o triptofano na dieta. Teorias da depressão : Os detalhes minuciosos da depressão, ao nível molecular ainda são muito obscuros para a ciência. É sabido que é possível modular as vias da NA e 5-HT, e sabemos que essa modulação é eficiente no tratamento da depressão. Dentre as teorias que explicam a ação dessa modulação temos :
-Efeito da modulação da 5-HT está relacionada com alterações no tamanho dos neurônios, com emissão de novos prolongamentos e criação de novas sinapses no córtex. -Outros autores dizem que os efeitos dos antidepressivos se dão pela dessensibilização de um receptor. O excesso de medicamento antidepressivo cria uma dessensibilização de um determinado grupo de receptor, promovendo uma melhor do quadro por meio dessa dessensibilização. *Não achamos que é um efeito direto no receptor, pois a maioria dos fármacos não causam efeitos imediatos no tratamento, mas sim depois de 15 a 20 dias de tratamento. Em função disso, acreditamos que as respostas são muito mais complexas, relacionadas com modulação neural. Muitos trabalhos mostram que pacientes com quadros de depressão apresentam diminuição de massa neuronal no córtex pré-frontal e no hipocampo. Ou seja, a depressão promove alterações nessas regiões. Por mais que seja improvável, parece que a depressão reduz o volume neuronal das células neuronais. Muitos desses estudos mostram que, após o tratamento e remissão do quadro, essas regiões cerebrais restabelecem o volume fisiológico. Uma vez que a mitose neuronal é muito complicada, é muito mais provável que a depressão promove redução do volume neuronal, com apoptose de projeções sinápticas, ficando como uma célula menor. Os exames de imagem mostram isso, que a massa cerebral diminui com o quadro depressivo, e a melhora do quadro depressivo está relacionado com o restabelecimento do volume neuronal. Na grande maioria dos quadros de depressão, existe um quadro de estresse anterior à patologia (no caso da depressão unipolar). Esse quadro pode ser o término de um relacionamento, perda de emprego ou parente. É muito comum que o quadro depressivo unipolar esteja relacionado com fator estressante, que inicialmente é um quadro de ansiedade e posteriormente se torna um quadro depressivo. *Ansiedade de depressão estão muito relacionados. Teoria do Glutamato como Gerador de apoptose celular : Alguns autores propõe que o quadro de estresse leva a apoptose neuronal, principalmente no córtex pré- frontal. Sabemos que o excesso de atividade do glutamato pode levar a neurodegeneração. Isso pode ocorrer na epilepsia, num quadro grave de convulsão, com despolarização contínua de neurônios com grande liberação de Glutamato. Como vemos na parte superior da imagem, o estresse estimula liberação de glutamato, que ao estimular em excesso receptores NMDA, promove morte neuronal, com diminuição de volume neuronal no córtex pré-frontal. Teoria do cortisol como motivador de depressão : O estresse induz a liberação de cortisol, por meio da liberação de CRF (Hormônio liberador de corticotrofina), pelo hipotálamo, que estimula liberação do ACTH, que estimula liberação de Cortisol pelo córtex da adrenal. É muito comum níveis de cortisol estarem aumentados em pacientes com quadro de estrese e ansiedade. Muitos estudos mostram que a liberação de cortisol e CRF podem modular genes neuronais. Acredita-se que o cortisol modula genes relacionados com diminuição da massa encefálica, relacionados à neurodegeneração. Temos 2 tipos de modulações nesse sentido – Na imagem, representado pelo quadrado amarelo, temos genes que estimulam o crescimento neuronal, com emissão de prolongamentos e novas sinapses. No quadrado laranja, temos os genes que inibem crescimento neuronal, que inibem a emissão de novas sinapses. Acredita-se que o cortisol modula os genes relacionados com diminuição do volume neuronal, estando relacionado com apoptose neuronal dessas regiões específicas, o
Existem fármacos, que antes de promover uma melhora no quadro depressivo, promovem uma piora do quadro. Isso pode estar relacionado com a teoria da dessensibilização de receptores de NA e de 5-HT, que poderemos entender com a imagem abaixo. Existem receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos de NT, tanto de 5-HT quanto de NA. Para compreendermos a demora para ação dos fármacos, vamos raciocinar sobre os receptores de 5-HT. Normalmente, os receptores pré-sinápticos de 5-HT são os 5-HTA1, receptores inibitórios, por meio de feedback negativo. Com a liberação alta de 5-HT, parte desse NT escapa da sinapse e estimula esses receptores, promovendo inibição da liberação de 5-HT, um mecanismo de auto regulação. Com a administração de fármacos que inibem a recaptação de 5-HT na fenda, teremos uma maior quantidade desse NT, que promove seu escape e, consequente, estimulo dos receptores pré-sinápticos de feedback negativo. Como consequência, no início do tratamento, os pacientes apresentam uma piora do quadro, com redução da liberação de 5-HT. Entretanto, com a estimulação contínua desse receptor, ocorre um dessensibilização/down regulation do mesmo, como podemos ver na última parte da imagem. Como consequência, após um tempo, a liberação do NT ficara desinibida, promovendo então a melhora do quadro. Como podemos ver, o principal neuromodulador é a Serotonina, sendo ela chamada até de neuromodulador da felicidade. Ao criarmos ferramentas para aumentarmos a liberação de NA no SNC, influenciamos muito nas emoções/ quadro dos pacientes depressivos, demonstrando que ela também tem papel no tratamento da depressão. Acreditamos que a NA modula a liberação de 5-HT. Logo, seu efeito no SNC é secundário, atuando sob a liberação de 5-HT, que por sua vez vai modular as emoções do paciente.
Na imagem abaixo, temos um neurônio serotoninérgico, com receptores nora-adrenérgicos, do tipo Alfa 1 (azul) e Alfa 2 (laranja). Nesse neurônio, a NA modula de formas diferentes a liberação de 5-HT, de forma positiva e negativa : Positiva : Quando temos liberação de NA nos dendritos do neurônio serotoninérgicos, ela estimula receptores Alfa 1, estimulando liberação de 5-HT. Negativa : A NA que age nos receptores Alfa 2, chamados de receptores inibitórios, localizados na sinapse. Com a liberação de grande quantidade de NA no SNC, uma parte se liga a Alfa 1 e outra a Alfa 2. Geralmente, o saldo resultante é positivo para liberação de 5-HT. Ao utilizarmos fármacos antagonistas de Alfa 2, inibimos o controle inibitório da NA, ressaltando a ação dela sob os Alfa 1. *Os neurônios adrenérgicos no SNC também apresentam receptores Alfa 2. Dessa forma, antagonistas de Alfa 2 agem sob neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos, aumentando consideravelmente a liberação de NA.
*Esses medicamentos são, com frequência, utilizados na tentativa de suicídio, até por que a maioria dos pacientes já apresentam quadros depressivos. A intoxicação por esses fármacos está relacionada com efeitos centrais e cardíacos, como consequência da inibição de receptores muscarínicos. Diante disso, é utilizada a Fisostigmina, um anticolinesterásico, como antídoto para intoxicação por tricíclicos. *Não deve ser administrado em pacientes com uso de inibidores da MAO.
- Inibidores seletivos da recaptação da 5-HT : Apresentam consideravelmente menos efeitos colaterais que os tricíclicos. Esses fármacos inibem seletivamente a recaptação da 5-HT, ao inibir seus transportadores na fenda sináptica, no neurônio pré-sináptico. Dessa forma, eles aumentam a 5-HT no SNC sem aumentar a NA e Dopamina, o que o torna mais seguro. Além disso, esses fármacos não inibem outros receptores, não apresentando tantos efeitos colaterais como os tricíclicos. A 5-HT tem ações no SNC que vai além do humor. Ela está relacionada com libido e apetite também. Dentre os receptores de 5-HT, os principais são : 5-HT1 (Com ação antidepressiva), 5-HT2, 3, com subdivisões desses receptores. Ao aumentarmos a serotonina no SNC, ativamos todos os receptores dela, interferindo em vária funções do SNC, com manifestações de diminuição do apetite e libido. Lembrando que esses efeitos podem variar entre os pacientes. *Os efeitos sobre a libido e Apetite melhorem com o tempo. A ação desse fármaco só se dá após algumas semanas. As principais indicações são : Controla da depressão, tratamento crônico da ansiedade. Geralmente não são muito eficazes para depressão severa. Nesse caso, os tricíclicos são melhores, pois aumentam mais a quantidade de 5-HT no SNC. Logo, os inibidores da recaptação da 5-HT são usados para depressão mais branda. Efeitos colaterais : Os efeitos são mais centrais, como agitação psicomotora, ansiedade, ataques de pânico. Podem promover insônia, disfunção sexual. Náuseas, diarreia, cefaleia e anorexia. *Esses fármacos não devem ser prescritos juntos com inibidores da MAO. Caso o sejam, os inibidores da MAO potencializam muito a produção / liberação de 5-HT, causando a síndrome serotoninérgica, quadro que envolve tremor, aumento de temperatura, problemas cardiovasculares que podem ser fatais.
- Inibidores não seletivos da recaptação de aminas : Esses fármacos são inibidores não seletivos da 5-HT, mas também inibem um pouco a recaptação da NA. Esses fármacos têm mecanismo de ação semelhante ao dos Tricíclicos. Provavelmente, o aumento de 5-HT no SNC é maior nesse grupo, por eles atuarem na recaptação da NA. Esse grupo tem vantagem sobre os tricíclicos pois eles não inibem receptores alfa, H1 e receptores muscarínicos, promovendo menos efeitos colaterais. Eles são indicados para pacientes resistentes aos inibidores da recaptação de 5-HT ou com depressão mais agressiva. Efeitos colaterais : A maioria dos efeitos colaterais são promovidos pelo aumento de 5-HT no SNC, mas também tem efeitos relacionados com a NA, como insônia. -Antagonistas de Alfa-2 adrenérgicos : O fármaco é chamado de Mirtazapina. Ela tem efeito de aumentar a liberação de NA no SNC, seguido do aumento de 5-HT. Ela age bloqueando os Alfa2 adrenérgicos, receptores inibitórios, presentes em receptores serotoninérgicos e noradrenérgicos. Como consequência, temos considerável aumento de 5-HT no SNC. Um efeito adicional é o antagonismo de 5-HT2a e 5-HT3. Esses receptores não estão relacionados com depressão. Dessa forma, a 5-HT aumentada age nos receptores esperados, mas não age nesses receptores, que estão relacionados com efeitos colaterais. Ela é um fármaco prescrito principalmente para pacientes que se queixam de disfunção sexual ao uso de outros antidepressivos. *Esse fármaco não interfere na ação dos receptores 5-HT1A -Inibidores da MAO : MAO-A e MAO-B Como sabemos, a MAO está distribuída no sistema nervoso periférico e central. Existem dois tipos de MAO: MAO – A : Preferência por degradação de 5-HT MAO – B : Preferência por degradação de Dopamina. Noradrenalina : degradada de forma igual por ambas.
