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FARMACOLOGIA APLICADA À MEDICINA
Aula 4 FÁRMACOS PSICÓTICOS Vias dopaminérgicas do SNC : Nos temos 4 vias dopaminérgicas independentes no SNC. Algumas delas estão relacionadas aos comportamentos, controle motor, outras vias estão relacionadas com a secreção hormonal etc. Via túbero-hipofisária : Via formada por neurônios dopaminérgicos curtos com corpo neuronal acima do hipotálamo. Suas projeções desembocam no hipotálamo e sua ação interfere na secreção de hormônios hipotalâmicos. Dessa forma, a atividade dessa via interfere diretamente na secreção e produção de hormônios hipotalâmicos. Via Nigrostriatal : Via composta por neurônios que partem da substância negra e vão até o núcleo estriado. Eles liberam dopamina no estriado. Essa via está relacionada com o controle motor. Essa via está muito envolvida na síndrome de Parkinsson – Nessa síndrome ocorre degeneração dos neurônios dessa via. Vias comportamentais – Liberação de Dopamina em regiões relacionadas ao comportamento -Via Mesolímbica e Via Mesocortical : Esses neurônios partem da área tegumentar ventral e se subdividem em 2 feixes : 1 sai dessa área e migra para a região do sistema límbico, que inclui hipocampo, núcleo amigdalóide, que é região relacionada a mecanismos de prazer e recompensa – Dopamina tem estreita relação com prazer e recompensa. Outro grupo de neurônios vai partir da área tegumentar ventral e segue para o córtex ventral, área relacionada com as emoções. Essa via tem estreita relação com a esquizofrenia. -Dopamina : Temos 5 receptores de dopamina descritos na literatura, os D1, D2, D3, D4 e D5. Atualmente, esses receptores são divididos em grupos, chamados de D1 e D2. Dessa forma, os receptores D1 e D5 , relacionados a estimulação de Adenilato ciclase são os D1. Já os receptores D2, D3 e D4, relacionados com a inibição da Adenilato ciclase, são o grupo **D2. *** Ativação da Adenilato ciclase : Ativação da Proteína quinase A. Assim como outros NT, a dopamina é degradada pela enzima Monoamino oxidase (MAO) e Catecol-O- metil transferase (COMT), mesmas enzimas relacionadas com a degradação de serotonina e NA. *A MAO-B degrada preferencialmente a dopamina. Já a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina. O grupo de receptores D2 (inibição da adenilato ciclase) é mais difundido no SNC. Ele está presente nas vias Nigroestriatal, Tubero-hipofisária e Mesolímbica. Já os D1 estão mais presentes no córtex frontal, tendo relação com o distúrbio da esquizofrenia. *Síndrome de Parkinsson : Déficit de neurônios dopaminérgicos na via Nigroestriatal. É uma neurodegeneração seletiva.
- Nos receptores D2 hipofisários, a dopamina leva a diminuição da secreção de prolactina e aumenta a secreção de hormônios do crescimento. Na imagem ao lado vemos a predominância de receptores no SNC. *Via Mesocortical : Relacionada ao córtex frontal – Comportamentos. *SN periférico : Também apresenta receptores dopaminérgicos. Como aumentar atividade cardíaca e causa vasodilatação renal. Da mesma forma que outros NT a dopamina também é sintetizada a partir da Tirosina. Entretanto, os neurônios dopaminérgicos não possuem a enzima Feniletanoamina-N-Metiltransferase, que converte a dopamina em NE.
Os inibidores dos receptores D2 são utilizados para tratamento da esquizofrenia e dos transtornos psicóticos sendo muito eficientes no controle dos sintomas positivos e psicóticos. Acredita-se então que a esquizofrenia é um desequilíbrio nas vias dopaminérgicas comportamentais do SNC, que são as vias Mesocortical e Mesolímbica. *Para inibição dos sintomas, é necessário inibição de pelo menos 80% dos receptores. *Via Mesocortical apresenta mais receptores D1, mas também apresenta D2. -Fatores genéticos X ambientais da esquizofrenia : Por meio de muitos estudos ao redor do mundo, sabemos que em gêmeos univitelinicos, se um deles manifestam Esquizofrenia, há 50% de chance do outro manifestar algum problema psíquico. Por outro lado, os fatores ambientais, bem como substâncias usufruídas, como álcool e drogas ou mesmo fatos do dia a dia que modulam a neurotransmissão dopaminérgica. Dentre todos os fatores ambientais, sabemos que o mais importante para desenvolvimento de esquizofrenia é o uso de Álcool e Drogas. Antipsicóticos Esses medicamentos também são chamados de neurolépticos e tranquilizantes. A principal indicação deles é a esquizofrenia, entretanto, eles também podem ser usados para tratar quadros que gerem hiperatividade, como psicose relacionada a drogas ou fármacos. Além disso, é utilizada também para tratar dependência química. Eles são divididos em 2 grupos : Típicos e Atípicos
- Antipsicóticos Típicos : Eles promovem, como efeito colateral, efeitos piramidais farmacológicos, ao antagonizar a dopamina na via Nigroestriatal. Neurolépticos tricíclicos ( Fenotiazina e Tioxanteno) : O mais conhecido é a Clorpromazina. Outro são : Fulfenazina, Levopromazina, Perazina, promazina, Tioridazina e Triflupromazina. Como agem como sedativos, são indicados em casos de agitação psicomotora. Butiferona : Haloperidol (Aldol) e Espiperona. Fármacos muito utilizados na remoção de delírios e alucinações. Ele tem potencial sedativo, mas menor do que os tricíclicos. Os principais antipsicóticos típicos são : Haloperidol (Aldol) e Clorpromazina (Largatil). Ambos podem ser administrados via oral e intravenoso. Em alguns casos, de pacientes graves, é necessário fazer a contensão do paciente e realizar administração intravenosa. 70-75% dos pacientes respondem a esses medicamentos, com redução e prevenção dos sintomas positivos. Entretanto, esses pacientes apresentam efeitos comportamentais colaterais do uso desses medicamentos : Apatia, redução de iniciativa, diminuição das respostas emocionais e sedação. A apatia é muito comum de se observar, uma vez que estamos antagonizando os receptores de Dopamina (lembrando que a Dopamina está relacionada com o prazer e senso de recompensa). Ao bloquearmos esses receptores no SNC, bloqueamos os D2 em todas as vias, inclusive nas vias límbicas, promovendo a Apatia. *Lembrando que eles não são eficazes em controlar os sintomas negativos, apenas os Positivos.
- Efeitos extrapiramidais – Bloqueio dos D2 no Núcleo Estriado – Semelhante à síndrome de Parkinson Distonias agudas : Movimentos involuntários e sinais de Parkisonismo. Efeito começa aparecer imediatamente após o início da terapêutica. É totalmente reversível após a suspensão do fármaco. Isso
ocorre pelo bloqueio dos D2 na via Nigrostriatal, via relacionada com sistema motor. Cerca de 30% dos pacientes crônicos desenvolvem a Discinesias tardias. Discinesias tardias : Ocorre em 30% dos pacientes com tratamento crônico. É irreversível, ou seja, mesmo com a retirada do fármaco, paciente continua com problema motor. Se manifesta da mesma forma que a distonia, com sintomas de parkisonismo. Acredita que o bloqueio contínuo dos D2 na via Nigrostriatal, sobrecarrega os neurônios dopaminérgicos dessa vai, numa tentativa compensatória. Esse excesso de ativação desses neurônios, pode levar a um efeito neurodegenerativo dessa via, logo, mesmo retirando o fármaco, os sintomas prevalecem, pela degeneração neuronal. *Efeitos no sistema endócrino : Galactorreia – Ao bloquearmos a Dopamina na via Tubulo-hipofisária, aumentamos a produção de prolactina (Dopamina inibe produção de prolactina). A prolactina aumentada vai promover produção de leite em mulheres e homens.
- Antipsicóticos Atípicos : Eles possuem propriedades melhores ao causarem menos resposta sedativa e menos efeitos colaterais. Alguns deles tem se mostrado eficientes em conter os sintomas positivos e negativos. Eles são mais recomendados pois facilitam a interação social dos indivíduos, uma vez que não promove efeitos colaterais e sedação da mesma maneira que os típicos. Em resumo, temos que : Os atípicos tem efeitos piramidais, mas muito menos que os Típicos, com menos efeitos sedativos, menos efeitos extrapiramidais e melhoram os sintomas positivos e negativos. Dibenzepinas : Esse grupo possui os novos neurolépticos, tricíclicos, sendo eles Clozapina, Olanzapina, Quetiapina e Zotepina. Derivados do Benzisoxasol : Risperidona e Ziprasidona. Como já descritos, esses fármacos são uma nova geração de antipsicóticos que tem substituídos os medicamentos típicos, uma vez que eles possuem propriedades muito melhores que os antigos. Muitos deles são capazes de controlar os sintomas positivos e negativos. Além disso, eles desencadeiam menos efeitos motores/extrapiramidais sobre os pacientes. Eles promovem muito menos efeitos de discinesias tardias. Eles também podem funcionar em pacientes não responsivos aos típicos (Nesse caso, o mais indicado é a Clozapina). São recomendados nos casos recém-diagnosticados, nos resistentes aos antipsicóticos típicos ou diante de muitos efeitos colaterais decorrentes dos típicos.
dopamina no sistema Mesocortical, uma vez que essa via não está inibida pela 5-HT. Uma vez que temos receptores D1 locais, temos manutenção dos sintomas negativos, que parecem estar ligados à via Mesocortical. Ou seja, temos aumento da liberação de dopamina em todas as vias. Entretanto, na via Mesolímbica, os receptores D2 estão bloqueados, impedindo que a ação exacerbada, responsável por promover sintomas positivos esteja presente. Já na via Mesocortical, temos prevalência dos receptores D1, e dessa forma, o aumento da liberação de Dopamina preserva a atividade do córtex frontal, prevenindo os sintomas negativos. *Outro motivo da menor prevalência de efeitos extrapiramidais é por que existem outros neurônios colinérgicos (na porção superior da imagem) que também controlam a liberação de dopamina no estriado. Eles liberam Acetilcolina que inibe a liberação de Dopamina. Para contrapor isso, parece que os antipsicóticos atípicos tem efeito bloqueador nos receptores muscarínicos, impedindo ação da Ach em bloquear a liberação de Dopamina. Dessa forma, eles aumentam a secreção de Dopamina na via Nigrostriatal, que somado ao estímulo da via pela inibição da ação da 5-HT, resultam na ausência de efeitos extrapiramidais. Os fármacos mais comuns no Brasil são : *Os efeitos colaterais da Clozapina não são frequentes, mas quando ocorrem, podem ser graves. Dentre eles, tem a agranulocitose, caracterizada por depressão imunológica por queda dos leucócitos. O risco de efeitos colaterais é maior nos 3 primeiros meses de tratamento. *Dentre todos os atípicos, a Olanzapina também é o que tem maior risco de elevação ponderal, com ganho de até 6 kg nos primeiros meses de tratamento.
