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SUMÁRIO
- Medicamentos Biológicos -
- INTRODUÇÃO.........................................................................................................................................
- MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS............................................................................................................... - TIPOS.................................................................................................................................................. - PRODUÇÃO......................................................................................................................................... - BIOSSIMILARES................................................................................................................................... - Normas regulatórias de biossimilares............................................................................................. - REGISTRO E COMERCIALIZAÇÃO......................................................................................................... - APLICAÇÕES: uso e patologias.......................................................................................................... - Protocolo Clínicos e Diretrizes Terapêuticas.................................................................................
- MEDICAMENTOS ÓRFÃOS.................................................................................................................... - DOENÇAS RARAS.............................................................................................................................. - DOENÇAS NEGLIGENCIADAS.............................................................................................................
- FINANCIAMENTO DA SAÚDE................................................................................................................
- JUDICIALIZAÇÃO...................................................................................................................................
- CONCLUSÃO.........................................................................................................................................
- REFERÊNCIAS........................................................................................................................................
INTRODUÇÃO
A presente pesquisa é baseada numa revisão bibliográfica com foco nos medicamentos biológicos, refere-se a uma breve definição, tipos e classes, as principais indicações de uso, e todo o processo que envolve desde a sua produção até sua inserção no mercado. Também é abordado os problemas que envolvem este tipo de medicamento e o principal deles é a judicialização. Os medicamentos biológicos, também chamados de biofármacos, são aqueles produzidos em sistemas vivos através de processos biotecnológicos, em geral são moléculas de alta complexidade e por isso, são necessários maiores investimentos para a sua produção, usam de técnicas de DNA recombinante, comumente, onde há a recombinação genética afim de produzir uma proteína de interesse dentro de um organismo vivo, é um processo complexo, por tanto é descrito nesta pesquisa. Assim, apresentam alto custo de produção e baixa lucratividade, não sendo atrativo para as empresas e indústrias farmacêuticas. Portanto, a incorporação de tais medicamentos ao Sistema Único de Saúde (SUS), é uma questão pautada nesta pesquisa; sendo que não são todos os medicamentos biológicos em uso que estão incorporados ao SUS, e isto traz como consequência a ascensão da judicialização onde, por meio de ações judiciais os pacientes recebem os medicamentos que precisam, gerando um custo milionário para o governo. Esta dificuldade na acessibilidade ao medicamento, prejudica principalmente, pacientes com doenças raras, pois o tratamento clínico tem como base os medicamentos biológicos e não são todos que conseguem substituir por um medicamento tradicional, sintético. Portanto, nesta pesquisa é apontada as políticas públicas que foram implementadas buscando soluções para os problemas existentes; centros especializados para pacientes com doenças raras, pois necessitam de tratamentos multidisciplinares, PDPs para reverter o alto gasto e desinteresse econômico, são Parcerias para o Desenvolvimento Produtivo, parcerias entre o setor público e privado, visando a produção nacional. Além disso, afim de entender melhor sobre o SUS, é abordado como funciona o financiamento da saúde e como cada esfera do governo deve agir e investir.
e imunológicos tratando diversas patologias, na Tabela 1 estão representados alguns anticorpos monoclonais e sua principal indicação de uso. Tabela 1 - Anticorpos monoclonais e suas indicações Produtos Principal indicação Oncológicos Alemtuzumabe (Campath®) Leucemia crônica Bevacizumabe (Avastin®) Câncer colorretal Cetuximabe (Erbitux®) Câncer colorretal Rituximabe (Rituxan®, Mabthera®) Linfoma não-Hodgkin Trastuzumabe (Herceptin®) Câncer de mama Imunológicos Adalimumabe (Humira®) Artrite reumatoide Infliximabe (Remicade®) Artrite reumatoide Golimumabe (Simponi®) Artrite reumatoide Natalizumabe (Tysabri®) Esclerose Múltipla Omalizumabe (Xolair®) Asma Fonte: PFIZER, 2014 Os anticorpos monoclonais seguem regras de nomenclatura da Organização Mundial da Saúde (OMS), possuem o sufixo –mabe ( monoclonal antibodie ) e infixo indicativo de seu uso: -zu (humanizado), -tu (oncológico), dado como exemplo o medicamento Infliximabe, o significado da palavra é: Infliximabe = inf + li (imunológico) + xi (quimérico) + mabe. PRODUÇÃO Os medicamentos biológicos são produzidos através de processos biotecnológicos, que tem como ciência a biotecnologia. A biotecnologia é um conjunto de métodos de manipulação de organismos vivos para produzir bens e serviços, onde há o estudo das funções das proteínas e mecanismos de sua produção, é dividida em clássica, com os processos fermentativos, e em moderna com as técnicas de DNA recombinante, esta a mais comum, sendo a mais utilizada para a produção dos
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS...............................................................................................................
Primeiramente, antes da produção propriamente dita, deve-se selecionar o alvo ( target ), a molécula específica em que o medicamento irá atuar, há cerca de 8mil targets terapêuticos que podem servir de base para novos medicamentos, sendo em
sua maioria, as proteínas. É um passo de extrema importância, pois é a base da função do medicamento. Em linhas gerais, a produção de um biofármacos acontece de acordo com o esquema a seguir (Figura 1): Figura 1 – Processo de produção de biofármacos Fonte: PFIZER, 2014 Em primeiro lugar, ocorre a recombinação genética e depois a transferência deste gene por meio de um vetor (vírus ou plasmídeo) para uma célula hospedeira de algum organismo vivo, este, chamado de sistema de expressão o qual irá produzir a proteína de interesse. Estes sistemas são baseados em culturas de células (vegetal ou animal) e necessitam ter as seguintes características: crescimento rápido, baixo custo, não apresentar risco nocivo e nem patogênico, demonstrar viabilidade técnica para receber o DNA exógeno, ser estável em cultivos e ter alto rendimento. Há dois tipos de sistema de expressão. O primeiro sistema produz proteínas mais simples, como o sistema de células bacteriano. Possuem baixo custo e são de fácil e rápido rendimento, o sistema mais comum é a de células de Escherichia coli , podem ser usadas para produzir insulina e hormônios de crescimento, por exemplo. O outro sistema produz proteínas mais complexas e glicosiladas (possuem monossacarídeos em sua estrutura), que é o caso das células de mamíferos e das células de leveduras. Apresentam maior segurança biológica, porém possuem baixa velocidade de crescimento, são mais exigentes quanto a nutrição, além do baixo rendimento e custo elevado. Um exemplo bem comum é o de ovário de hamster Identificação e isolamento do gene de interesse Transferência do gene para uma célula hospedeira Sequenciamento do DNA na célula hospedeira Cultivo das células em ambiente apropriado Armazenamento das colônias de células modificadas, em baixa temperatura Alíquota cultivada para uso Uso de biorreatores para produção do biofármaco Recuperação do produto Substância ativa e fórmula farmacêutica
O biossimilar pode ser desenvolvido após o vencimento da patente de um biofármaco, e de acordo com a Interfarma, este processo pode levar de seis a oito anos, com investimentos superiores a R$ 100 milhões e 30% a menos em relação aos de referência. Contudo, há de apontar que a patente de um biofármaco tem em média dez anos e são relativamente recentes, o que dificulta o desenvolvimento de um biossimilar. Enfim, como não pode ser considerado um medicamento genérico, as normas regulatórias não são as mesmas. Normas regulatórias de biossimilares A EMA foi pioneira, cunhou o termo biossimilar, normas e princípios, quatro anos depois, em 2009, a OMS publicou as recomendações para a regulamentação. E seguindo as orientações da OMS, a Anvisa traz a RDC n°55/2010, onde descreve como se dá o registro de produtos biológicos, porém com uma diferença dos demais países, a nomenclatura: Nomenclatura: produtos biológicos novos (existentes, inovadores ou de referência) e produtos biológicos (“cópias” legais). Não houve a adoção do termo biossimilar. A Anvisa não considera a biossimilaridade como pré-condição para a autorização de uma cópia, aquelas não biossimilares podem ser autorizadas pela via regulatória para a aprovação independente do estudo de comparação. REGISTRO E COMERCIALIZAÇÃO Na RDC n°55/2010 está definido a ementa que dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos. Para registro na Anvisa, há as seguintes cinco etapas:
- Regularização sanitária da empresa: Autorização de funcionamento de empresa (AFE), Licença de funcionamento (LF), Certificados de Boas Práticas de Fabricação (CBPF).
- Identificação da petição junto à Anvisa: Registro, Alteração, Revalidação, Cancelamento, outras, Identificação do código de assunto da petição, Verificação da documentação necessária.
- Peticionamento na Anvisa: Seguir o passo a passo do peticionamento, anexar a documentação obrigatória, protocolar petição na Anvisa.
- Análise da petição pela Anvisa: Verificar ausência de documentação, verificar necessidade de exigência técnica, verificar se petição atende aos requisitos.
- Resultado do peticionamento: Deferimento ou indeferimento da petição publicado em DOU – diário oficial da união. Os biossimilares, em relação às vias regulatórias, podem seguir duas rotas diferentes, a via por comparabilidade e a via individual, esta sem a comparabilidade, tendo redução da documentação necessária. Para ambos produtos biológicos, novos ou não, são os requerimentos regulatórios: manufatura e qualidade, estudos pré-clínicos, estudos clínicos I, II e III, estudos de imunogenicidade e plano de farmacovigilância. Com o registro da Anvisa, a empresa poderá contatar a Coordenação de Produtos Biológicos (CPBIH) para discutir os aspectos do desenvolvimento do produto. Alterações do produto pós-registro, cancelamentos e estudos de estabilidade estão descritos na RDC n°50/2011. Porém, apenas o registro da Anvisa não é suficiente para a inserção do medicamento no mercado, é necessário passar pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) para o estabelecimento dos preços de entrada e os preços máximos de venda no mercado nacional. Posteriormente, é encaminhado para a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC) para análise sobre a possibilidade de incorporação do medicamento ao SUS, podendo ou não fazer parte da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), a qual é composta pelos medicamentos disponíveis no sistema pública de saúde e por isso, são considerados essenciais. Na RENAME, consta medicamentos e insumos, num total de 921 itens, porém apenas 63 são biológicos. Este procedimento de registro na Anvisa, estabelecimento de preços pela CMED e avaliação da CONITEC, é um procedimento padrão para a incorporação de novas tecnologias no âmbito da saúde, não envolvendo apenas medicamentos. De acordo com a RDC n° 205/2017, o medicamento que cumpriu com ensaios clínicos, certificação de boas práticas de fabricação e está registrado, será priorizado e deverá ser comercializado em até 365 dias.
clínico ou cirúrgico quando existente, mecanismos de controle clínico, acompanhamento do paciente, verificação de resultados terapêuticos a serem seguidos pelos gestores do SUS. Atualmente, há um total de 109 tipos de PCDTs disponíveis no site do Ministério da Saúde, dentre elas doenças comuns e raras. Pode-se citar como exemplo de PCDT, o da Mucopolissacaridose do Tipo I, uma doença rara e sem cura. Possui incidência de 0,69 a 1,66/100000 pessoas, de acordo com o protocolo, é uma doença lisossômica progressiva de herança autossômica recessiva, causada pela deficiência da atividade da enzima alfa-L- iduronidase (IDUA), gerando acúmulo de resíduos que a enzima deveria clivar, os glicosaminoglicanos (GAGs); em consequência disso, há comprometimento dos sistemas respiratórios, musculoesquelético, gastrointestinal e cardiovascular. Descreve as três formas clássicas que se diferem na gravidade: Síndrome de Hurler (grave), Síndrome de Hurler-Scheie (moderada), Síndrome de Scheie (atenuada). No protocolo está descrito critérios de diagnóstico, acompanhamento e tratamento, é reforçado a importância da identificação da doença no estágio inicial para ter atendimento especializado na Atenção Básica. É citado como é feito o diagnóstico, há uma lista de sintomas, para suspeita clínica é necessário possuir pelo menos um deles, como a face de “depósito”, uma característica facial sugestiva de doença lisossômica. O diagnóstico laboratorial envolve métodos bioquímicos e genéticos, tendo critérios de inclusão e de exclusão de pacientes. Há três tipos de tratamento, que são realizados concomitantemente afim de melhorar a qualidade de vida do paciente, há o cirúrgico e não cirúrgico, e o medicamentoso. A Mucopolissacaridose do tipo I é tratada com o medicamento biológico Laronidase IV o qual é produzido em um sistema de CHO e possui efeitos adversos leves, sendo classificado como B para uso em gestantes e aleitamento, é administrado uma vez por semana com a necessidade de pré-tratamento com antipiréticos ou anti-histamínicos 1 hora antes da aplicação. É indicado para melhoria da mobilidade articular, redução da hepatomegalia e diminuição da excreção urinária de GAGs. A Laronidase injetável está disponível na RENAME, no Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (Ceaf), sendo a Ceaf uma estratégia de acesso a medicamentos no SUS visando a integralidade, em nível ambulatorial em situações clínicas de agravos crônicos, de tratamentos mais caros e de maior complexidade.
MEDICAMENTOS ÓRFÃOS
Os medicamentos órfãos são medicamentos biológicos utilizados para tratar de doenças raras. Seguem a Portaria n°199/14, mas não há definição, nem regras específicas. Além de todo o processo de incorporação ao mercado seguidos pelos biofármacos, aos medicamentos órfãos também se aplica o CAP, Coeficiente de Ajuste de Preços, para uniformizar o processo de compras públicas, na tentativa de torná-lo universal e gratuito. DOENÇAS RARAS As doenças raras são enfermidade com baixa prevalência na população, variando de acordo com a legislação de cada país, no Brasil até 64/100000 indivíduos, na União Europeia são 50/100000 indivíduos. São 13 milhões de brasileiros com doenças raras, sendo 75% crianças e jovens, com grande maioria de origem genética, num total de 7 a 8 mil doenças raras no mundo. A Portaria n° 199/14 propôs a criação de dois serviços, a Atenção Especializada em Doenças Raras e Referência em Doenças Raras que são centros especializados e se diferem em tratamento, equipe e custo. Porém, na prática demonstra falhas por conta da limitação geográfica, pois não compreende todas as regiões do país. DOENÇAS NEGLIGENCIADAS São consideradas doenças negligenciadas aquelas que o tratamento medicamentoso é inadequado ou inexistente, o qual se dá pela dificuldade ao acesso ao medicamento, pelo baixo interesse econômico das empresas, ou por conta da baixa participação do governo. São as doenças: malária, tuberculose, doença de Chagas, leishmaniose.
FINANCIAMENTO DA SAÚDE................................................................................................................
Financiamento da saúde é a aplicação de recursos em ações e serviços públicos de saúde, sendo de responsabilidade das três esferas do governo, União, Estado (e Distrito Federal), e Município. Em 2005, a OMS estabeleceu uma meta para a cobertura universal da saúde, tendo em vista o acesso aos serviços de saúde com equidade e sem necessidade de sacrifícios financeiros, os países membros da OMS
Translarna® (atalureno), Juxtapid® (lomitapida), Replagal® (alfagalsidase), Cinryze® (inibidor de C1 esterase), Myalept® (metreleptina) CONCLUSÃO Os medicamentos biológicos são de extrema importância tanto em tratamentos de patologias quanto em diagnósticos e profilaxia de doenças comuns e raras, possuindo vasta aplicação na área da saúde. Contudo, o alto gasto de produção que envolve os processos biotecnológicos, os quais são complexos, e o alto valor de venda, dificulta sua comercialização, porque apresentam baixa lucratividade e as empresas fabricantes demonstram desinteresse em produzi-los e comercializá-los, sendo assim, em maioria são necessárias importações, gastando milhões de reais. O tratamento de doenças comuns possui a alternativa de substituir o medicamento biológico por um sintético, porém esta opção apenas se aplica para algumas doenças raras, pois normalmente são tratadas com biofármacos. É notável a dificuldade de tratamento de certos pacientes com doenças raras, não somente por conta dos medicamentos, mas também por falhas nos centros especializados que são mal distribuídos pelo país, concentrados em poucos estados e por consequência, pode atrasar o tratamento, agravando o quadro clínico, além disso, muitos ainda não estão credenciados e habilitados para atuarem, apesar dos empasses, ter centros especializados é de suma importância para tratar de forma adequada o paciente o qual, muitas vezes, necessita de uma atenção multidisciplinar dos profissionais da saúde. O número de casos de judicialização mesmo que em excesso, poderia ser maior porque não é de conhecimento de todos este processo de adquirir medicamentos via judicial e também pela falta de contato com entidades mais preparadas para levarem o caso à frente. Esse excesso de judicialização não prejudica apenas os pacientes, que necessitam recorrer a este processo para conseguir ter acesso ao medicamento, mas também afeta diretamente o orçamento governamental, com um gasto de milhões de reais em ações judiciais que poderiam ser evitados pela simples incorporação dos biofármacos pela CONITEC, disponibilizando-os no Sistema Único de Saúde. Para diminuir os custos com importação, uma ótima solução seria estimular a produção deles em território nacional, por meio de PDPs, e também, esta é uma boa solução para a falta de interesse econômico por parte das empresas
fabricantes, devido aos baixos lucros que este tipo de medicamento apresenta, apesar de PDPs para biossimilares existirem e estarem em vigor, não resolve 100% dos problemas, por conta das patentes dos biofármacos, os biossimilares só podem ser desenvolvidos quando estas patentes vencem, que em média são de dez anos, e como é uma tecnologia recente, estes fatores dificultam a produção de biossimilares e isto é evidente pela pouca quantidade que existem no mercado, de acordo com a Pfizer, até 2017, haviam apenas vinte biossimilares registrado no mundo. Então este estímulo da produção de biossimilares por meio das PDPs se torna um pouco complicada, por conta das patentes em vigor. A saúde pública no Brasil, é excelente e serve de referência para outros países, porém a teoria as vezes não condiz com a realidade, em tese tudo funciona muito bem, mas na prática ainda demonstra falhas. O baixo investimento em saúde pública em comparação a países desenvolvidos, basicamente metade da porcentagem, 3,8% do PIB brasileiro em comparação à média de 8,3%; a não incorporação de biofármacos ao SUS que apenas gera gastos milionários em ações judiciais e atraso em tratamentos; as falhas nos centros especializados para pacientes com doenças raras; todos estes fatores juntos, acabam demonstrando uma certa defasagem do acesso à saúde por parte desta população em questão, por se distanciar um pouco da universalidade e equidade que em teoria, são propósitos da saúde pública. REFERÊNCIAS BRASIL. Conselho Nacional de Secretários de Saúde. Dilemas do fenômeno da Judicialização da Saúde. Coletânea Direito à Saúde. 2° ed., vol.2. Brasília. 2018. BRASIL. Ministério da Saúde. Entendendo a Incorporação de Tecnologias em Saúde no SUS: Como se envolver. Brasília. 2016 BRASIL. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas: Mucopolissacaridose do tipo I. Portaria conjunta nº 12 de 11 de abril de 2018. Disponível em: https://www.gov.br/saude/pt-br/assuntos/PCDT/mucopolissacaridose- tipo-i.pdf. Acesso em 01/04/2021. BRASIL. Ministério da Saúde. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais 2020. Brasília. 2019. Conselho Federal de Farmácia. Judicialização pode diminuir com intercambiabilidade de medicamentos biológicos. Disponível em: https://www.cff.org.br/noticia.php?id=5155. Acesso em: 07/04/2021.
