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Hemograma - Conceitos Fornece números relativos e cálculos obtidos das células (eritrócitos e leucócitos) e elementos figurados (plaquetas) em uma amostra de sangue. Esses cálculos são habitualmente realizados por contadores automáticos de células sanguíneas, que analisam diferentes componentes do sangue utilizando o princípio da citometria de fluxo. •Contagem de leucócitos. Leucocitose: contagem elevada de leucócitos. Pode indicar resposta de reação inflamatória (infecções, queimaduras, fraturas ósseas, outras lesões corporais). A contagem também pode estar elevada após exercício físico pesado, em decorrência do estresse, ou durante a gestação e o trabalho de parto. Hiperleucocitose (contagem de leucócitos > 100 × 109/ℓ) : sinal de leucemia. Leucopenia: contagem de leucócitos baixa está associada a radiação e quimioterapia, doenças autoimunes, doenças da medula óssea (anemia aplásica), uso de fármacos específicos (antipsicóticos), antiepilépticos, imunossupressores, HIV e AIDS. •Contagem de eritrócitos (hemácias). Policitemia: contagem elevada de eritrócitos pode estar relacionada com fatores intrínsecos que afetam a produção dos eritrócitos na medula óssea (policitemia primária) ou pode ocorrer como resposta a estímulos (p. ex., hormônios) produzidos por outros órgãos do corpo, que promovem a eritropoese. Anemia: contagem baixa de eritrócitos, pode ser causada por perda de sangue (sangramento externo ou interno), deficiência de ferro ou de vitamina B12, nutrição deficiente, gravidez, doenças crônicas e distúrbios genéticos (p. ex., anemia falciforme). •Hematócrito Ht (volume globular [VG]) % de volume de eritrócitos na amostra de sangue. •Hemoglobina (Hb). A [ ] de Hb no sangue reflete a capacidade dos eritrócitos de transportar oxigênio. Os níveis normais de Hb são de 13,5 a 17,5 g/dℓ (140 a 180 g/ℓ) nos homens e de 12 a 15,5 g/dℓ (120 a 150 g/ℓ) nas mulheres. Os valores de Hb e do hematócrito constituem os principais exames para investigar anemia ou policitemia. •Índices eritrocitários.
- volume corpuscular médio (VCM) = tamanho dos eritrócitos;
- hemoglobina corpuscular média (HCM) = quantidade de hemoglobina em um eritrócito;
- concentração de hb corpuscular média (CHCM) = % de concentração de hb em um eritrócito de dimensão média;
- índice de anisocitose (RDW = amplitude de distribuição dos eritrócitos) = mostra se todos os eritrócitos são idênticos ou se eles diferem quanto ao tamanho ou formato. •Contagem de plaquetas. Trombocitemia: elevação das plaquetas pode estar relacionada com distúrbios proliferativos da medula óssea, inflamação, diminuição da função do baço ou como resultado de esplenectomia. Trombocitopenia: baixas contagens de plaquetas podem estar relacionadas com a diminuição na produção de plaquetas na medula óssea (síndromes hereditárias, leucemia, infecções, deficiência de vitamina B12) ou com destruição aumentada das plaquetas nos tecidos periféricos (doenças autoimunes, distúrbios genéticos, coagulação intravascular disseminada). A destruição das plaquetas também pode ser induzida por medicamentos. Além disso, o volume plaquetário médio (VPM) pode ser calculado para obter o tamanho médio das plaquetas no volume de sangue examinado. Tumores sólidos e não sólidos (hematológicos) Câncer sólido: quando há existência de um tumor maligno, como os de próstata, mama, colo de útero, pulmão, intestino, estômago, pele… Cânceres do sangue: (leucemias e linfomas, às vezes chamados de tumores líquidos) são derivados de células formadoras de sangue que normalmente possuem a capacidade de entrar na corrente sanguínea e se deslocar para áreas distantes; como resultado, as leucemias e linfomas são frequentemente disseminadas ao diagnóstico e são sempre consideradas malignas. Referência: PAWLINA, Wojciech. Ross Histologia - Texto e Atlas. São Paulo: Grupo GEN, 2021. 9788527737241. E-book. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/ 7241/. Acesso em: 10 ago. 2022. Leucemia - Introdução Produção descontrolada de leucócitos que pode ser causada por mutação cancerosa de uma célula mieloide ou linfoide. 2 tipos gerais de leucemia: Leucemias linfóides: produção cancerosa de células linfoides, geralmente começando em um linfonodo ou em outro tecido linfoide e se espalhando para outras áreas do corpo. Leucemia mieloide: produção cancerosa de células mieloides jovens na medula óssea e, em seguida, espalha-se por todo o corpo, de modo que os leucócitos são produzidos em muitos tecidos extramedulares – especialmente nos linfonodos, no baço e no fígado. Ocasionalmente, produz células parcialmente diferenciadas = leucemia neutrofílica, eosinofílica, basofílica ou monocítica. Mais frequentemente, no entanto, são indiferenciadas = quanto mais indiferenciada a célula, mais aguda é a leucemia, levando à morte em alguns meses se não for tratada. Com algumas das células mais diferenciadas, o processo pode ser crônico, às vezes se desenvolvendo lentamente ao longo de 10 a 20 anos. As células leucêmicas, especialmente as muito indiferenciadas, não são funcionais para fornecer a proteção normal contra as infecções. Referência: HALL, John E.; HALL, Michael E. Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica. São Paulo: Grupo GEN, 2021.
- E-book. Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/ 8696/. Acesso em: 12 ago. 2022.
………………………………………………………………Leucemias- Agudas…………………………………………………………….. Estatísticas norte-americanas: 1 em cada 10.000 indivíduos desenvolve leucemia aguda, uma neoplasia maligna extremamente agressiva, de elevada letalidade. Em nosso meio, no ano de 2014, tivemos algo em torno de 11.370 casos novos. Brasil: 9a posição no ranking de neoplasias em homens e a 10a em mulheres (excluídos os tumores de pele “não melanoma”). Mais comum no mundo: Leucemia Mieloide Aguda, devido a sua maior incidência em populações orientais. Países ocidentais: a + comum é a Leucemia Linfocítica Crônica. Crianças com menos de 15 anos : costumam ser agudas, sendo a mais frequente a LLA (Leucemia Linfoblástica Aguda) – a LLA é o tipo + comum de câncer (em geral) da criança. Leucemias “agudas” Acúmulo de progenitores de linhagem linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação de blastos (célula jovem). Os blastos leucêmicos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio de maturação - marco fisiopatológico da doença. Leucemias crônicas Caracterizadas pelo acúmulo de células maduras ou quase maduras. Podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram o processo normal de maturação. Patogênese De onde vem o clone neoplásico da leucemia aguda? A doença começa quando determinada célula progenitora (ao sofrer mutações genéticas) se torna incapaz de prosseguir na diferenciação hematopoiética. Esta célula não vai além da forma “jovem” (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais. Passos da hematopoiese: A célula-tronco (célula totipotente) inicialmente se diferencia em 2 tipos celulares (progenitores multilinhagem ou “CFU”): um comprometido com a linhagem linfoide (formação dos linfócitos), e outro comprometido com a linhagem mieloide (formação de granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas). Os progenitores multilinhagem se diferenciam em progenitores de linhagem única, os quais se destinam a produzir um tipo celular específico. Qualquer uma dessas células pode sofrer uma transformação neoplásica, inviabilizando o processo normal de maturação e resultando em proliferação e acúmulo de um “clone”. Leucemia mieloide aguda: Origem do clone: célula-tronco, CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou megacarioblasto, entre outras células intermediárias. Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação. A morfologia do blasto irá caracterizar 8 subtipos de LMA. Leucemia Linfoide Aguda: O clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma célula pré-T ou pré-B “precoce”, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. Todas essas células são consideradas linfoblastos. 80% - origem da neoplasia é na linhagem B. 20% - a fonte é a linhagem de células T. Na linhagem T, a leucemia pode cursar com proliferação de linfoblastos do timo, levando a uma entidade análoga ao linfoma linfoblástico, um tipo de linfoma não Hodgkin de alto grau de malignidade, típico de crianças. Como evolui a leucemia aguda? Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula óssea, ocupando mais de 20% (pela OMS) do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. 1ª consequência: supressão da hematopoiese normal. Pancitopenia: a expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção das células hematológicas normais, culminando em pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia) - marco clínico da doença. Blastos anormais secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular mais grave.
Leucemias agudas primárias: paciente sem nenhuma doença hematológica e sem uso prévio de quimioterápicos leucemogênicos Leucemias agudas secundárias - pacientes com: (1) doenças hematológicas pré-leucêmicas, tais como as síndromes mielodisplásicas (importante causa de LMA em idosos), síndromes mieloproliferativas (ex.: LMC, P. vera, hemoglobinúria paroxística noturna); (2) uso prévio de certos quimioterápicos, como os agentes alquilantes e os inibidores da topoisomerase II. Toda leucemia “secundária” possui um prognóstico reservado, pois em geral seu clone neoplásico tende a ser mais resistente ao tratamento. São normalmente do tipo LMA. Fatores de Risco
- Radiação ionizante: doses altas em indivíduos jovens, como na radioterapia para tumores sólidos (LLA). A incidência de LMA aumentou muito no Japão após a explosão das bombas atômicas em Hiroshima e Nagasaki; **- Exposição a benzeno e derivados do petróleo, pesticidas e herbicidas (LMA);
- Agentes alquilantes (LMA).
- Inibidores da topoisomerase II (LMA).
- Distúrbios hereditários (LMA):** aqueles que levam à instabilidade cromossomial (anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, síndrome de Kostman ou neutropenia congênita); - Anomalias citogenéticas congênitas: síndrome de Down (trissomia do 21), síndrome de Patau (trissomia do 13) e síndrome de Klinefelter (XXY). Classificação da OMS FAB (French-American-British cooperative group): características morfológicas e citoquímicas dos blastos. Sua acurácia foi posteriormente reforçada com o advento da imunofenotipagem. OMS: Atualmente, as decisões terapêuticas nas leucemias são dependentes de características como as anomalias citogenéticas e moleculares (que representam síndromes leucêmicas específicas), a relação com síndrome mielodisplásica prévia, uso de agentes alquilantes e inibidores da topoisomerase II. Por isso, a OMS reclassificou (em 2008) as leucemias agudas sob uma ótica distinta, definindo grupos de prognóstico e tratamento diferenciados. Cita também leucemias mais raras. Leucemia Mielóide Aguda Sua incidência começa a se elevar a partir dos 15 anos e tende a aumentar progressivamente com a idade. Assim, um adulto com leucemia aguda provavelmente tem LMA! A doença possui ligeira preferência pelo sexo masculino. Manifestações Clínicas A evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos 3 meses. A tríade sintomática da leucemia aguda é: (1) astenia; (2) hemorragia; e (3) febre. Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo este o diagnóstico diferencial mais importante,
principalmente quando não houver leucocitose no hemograma. Doenças infecciosas graves, como a meningococcemia, também podem ser semelhantes. Astenia (ou fadiga) : sintoma inicial em metade dos casos. Principal componente da síndrome anêmica. Estes pacientes normalmente desenvolvem uma anemia moderada a grave de instalação rápida. Outros comemorativos da síndrome anêmica também podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura postural. Sangramento: reflete a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação (ex.: Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) na LMA M3 – promielocítica). Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). Portadores de LMA M3 que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos orgânicos graves (ex.: hemorragia intracraniana, pulmonar). Em alguns casos, a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas circulantes. Febre - dois mecanismos: (1) neutropenia ou disfunção neutrofílica = favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas – + comum; (2) neoplásica, consequente à rápida proliferação clonal. Todo portador de leucemia aguda que se apresenta com febre deve ser avaliado e tratado – a princípio – como se possuísse uma infecção grave. Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. Vejamos alguns exemplos. Hepatoesplenomegalia: manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplásica. A esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto a da LMC. Linfadenopatia: pode ocorrer, mais comum na LLA. Dor óssea (mais comum na LLA) é um sintoma decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo. Manifestações infiltrativas são características de certos subtipos. Exemplo clássico: hiperplasia gengival, comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). Infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis). Sarcoma granulocítico (cloroma): tumoração extramedular de blastos, que pode se apresentar como um tumor de órbita ou em outros locais. Hiperleucocitose: > 50.000 ou > 100.000/mm3, mais comum nos subtipos M4 e M5 – favorece a instalação da síndrome da leucostase. Os leucócitos (blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Tratamento imediat o = leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia. Achados Laboratoriais Hemograma: anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável. Anemia: achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. Plaquetopenia: grau variável, 25% dos pacientes possuindo plaquetas abaixo de 20.000/mm Leucocitose: achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia. 50% apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm 25% acima de 50.000/mm 25% abaixo de 5.000/mm3 (leucopênicos). Média oscila em torno de 15.000/mm3 (variando de 1.000 a 400.000/mm3). A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10- 20% dos pacientes apresenta leucócitos > 100.000/mm3, com alto risco de leucostase. Quase sempre os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, em < 5% dos casos, estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada “leucemia aleucêmica”. Leucemia aguda: presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico. São leucócitos de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. Hiperuricemia : 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular. Síndrome de lise tumoral : complicação da quimioterapia e deve ser prevenida. O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda. A pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose.). Diagnóstico Diagnóstico: confirmado pelo mielograma (aspirado de medula óssea ), obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) entre as células nucleadas do aspirado. O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de confirmar uma leucemia aguda, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, definindo dados prognósticos. Biópsia de medula óssea : deve ser realizada para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada. Tratamento Tratamento das Complicações (Suporte) Plaquetopenia: pode surgir ou piorar nos primeiros dias de quimioterapia. O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10. plaquetas por mm3 no hemograma. A transfusão de plaquetas está indicada quando:
- Transfusão terapêutica: sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm - Transfusão profilática: todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm3 (ou 20.000/mm3 na presença de febre ou infecção). Anemia
Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual (desencadeador da via extrínseca da coagulação), induzindo uma síndrome de CIVD (Coagulação Intravascular Disseminada). Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Era um dos subtipos de pior prognóstico, pois os pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia nos primeiros dias ou semanas. A própria quimioterapia induzia a CIVD, ao liberar fatores pró- coagulantes quando da destruição dos blastos neoplásicos. Advento da terapia com ácido transretinoico (ATRA, também chamado de tretinoína) : prognóstico muito mais favorável, tornando-se o subtipo de LMA de melhor prognóstico! ATRA: induz a maturação dos promielócitos neoplásicos por um mecanismo peculiar. A translocação t(15;17) – que define o subtipo M3 – resulta na formação de um gene híbrido (chamado PML-RAR-alfa), que codifica um receptor nuclear de baixa afinidade para o ácido retinoico; a inatividade desse receptor determina um bloqueio da maturação celular. Altas doses de ATRA são capazes de reativar esse receptor nuclear, permitindo a maturação dos promielócitos que, então, desaparecem paulatinamente do sangue e da medula. Leucemia Linfoide Aguda A LLA é a leucemia mais comum na infância (90% dos casos). Um pico de incidência entre 2-10 anos (maior aos quatro anos) é registrado. É mais comum na raça branca e tem discreta predominância no sexo masculino (57%). A LLA infantil responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura em torno de 90%. A LLA também pode ocorrer no adulto. Nesse caso, a doença apresenta pior prognóstico, com uma taxa de cura de apenas 25 a 40%. Os adultos respondem bem à quimioterapia de indução com até 90% de remissão completa. No entanto, a maioria experimenta recaída da doença. Manifestações Clínicas O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas diferenças devem ser destacadas: (1) a dor óssea é muito frequente – 80% dos casos; (2) adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos; (3) massas mediastinais no subtipo células-T do timo; (4) o acometimento do SNC e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum; (5) a febre neoplásica é mais comum – 70% (6) ausência de hiperplasia gengival Diagnóstico Critério: presença de linfoblastos na medula óssea em proporção ≥ 25% do total de células nucleadas. A diferenciação entre linfoblastos e blastos da LMA (mieloblastos) é feita por critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem. Pelos critérios da FAB, existem 3 subtipos de LLA. Subtipo L1: + comum infantil (80% dos casos), apresentando o melhor prognóstico e resposta à terapêutica. Subtipo L2: mais comum no adulto (70% dos casos). Subtipo L3: é o menos comum (< 5% dos casos) e representa a forma leucêmica do linfoma de Burkitt, caracterizado por linfoblastos de tamanho intermediário, com citoplasma proeminente, basofílico e cheio de vacúolos. LLA de células T é - frequente. Nesse caso, o clone neoplásico é idêntico ao do linfoma linfoblástico, geralmente se apresenta com massa mediastinal (origem no timo). Tratamento e prognóstico A terapia de suporte é exatamente a mesma descrita para a LMA. A diferença é a menor mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA infantil com critérios prognósticos favoráveis (não usa antraciclinas nem ara-C), e a necessidade de profilaxia com sulfametoxazol- trimetoprim contra a pneumocistose, devido ao uso de altas doses de corticoide. Terapia Específica A quimioterapia da LLA divide-se em 4 fases: 1- Indução da remissão; 2- Profilaxia do SNC; 3- Consolidação da remissão; 4- Manutenção. Recidiva da LLA 15-30% dos casos de LLA em crianças e em 60- 70% dos adultos. Cerca de 25% dos adultos com LLA não atingem a remissão completa com a primeira quimioterapia. A maioria das recidivas ocorre na medula óssea. Recidivas tardias: um novo curso de quimioterapia. Recidivas precoces (geralmente a regra em adultos) e nos casos de não remissão : transplante alogênico de células hematopoiéticas, com chance de cura entre 20-40%, em alguns centros. Na ausência de irmãos HLA-compatíveis, deve-se tentar o transplante alogênico não aparentado HLA compatível. O transplante alogênico também tem sido indicado como terapia de consolidação primária na LLA em lactentes, ou com translocação t(9;22) ou t(4;11), subgrupos de prognóstico bastante reservado. Recidivas no SNC (meningite leucêmica): suspeitadas pela ocorrência de cefaleia, náuseas e vômitos e outros sinais de hipertensão intracraniana, além de paralisias de nervos cranianos. O diagnóstico é feito pelo exame do liquor revelando blastos. Estes pacientes devem ser tratados com radioterapia craniana com 24 Gy + quimioterapia intratecal + quimioterapia sistêmica com drogas de maior penetrância no SNC. Recidiva no testículo: devendo ser tratado com radioterapia. As recidivas extramedulares geralmente vêm acompanhadas de recidiva medular, que deve ser devidamente reconhecida e tratada.
…..………………………………………………………….Leucemias Crônicas……………………..…………………………………… Leucemias crônicas Acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. Ao contrário das agudas, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação. Embora apresentem um curso clínico insidioso, se não tratadas, acarretam redução da sobrevida = LMC: em torno de 2-5 anos. Na LLC, dependendo do estágio, 1- anos. Epidemiologia Nos países ocidentais, a leucemia mais comum é a LLC (30%). De qualquer forma, dentro do grupo das leucemias crônicas a LLC é a principal, ficando a LMC em segundo lugar (15% das leucemias). A leucemia de células pilosas (“hairy cell leukemia”) é uma entidade bem mais rara, contribuindo com menos de 1% dos casos. Leucemia Mieloide Crônica: O sangue periférico contém um predomínio de granulócitos em várias fases de maturação: promielócitos (1); mielócitos (2); metamielócitos (3); bastões (4); e neutrófilos (5). A doença surge na medula óssea, mas também infiltra o fígado e o baço, determinando uma esplenomegalia maciça. A LMC é uma Síndrome Mieloproliferativa Crônica. As síndromes mieloproliferativas formam um grupo de neoplasias hematológicas que se originam da célula-tronco (stem cell) ou de um progenitor próximo a esta em sua maturação. Porém, ao contrário das leucemias agudas, esse clone segue o curso normal de maturação até as células finais (granulócitos, hemácias, plaquetas) – logo, não há bloqueio de maturação. Pico de incidência: fase adulta, 55 anos, porém pode ocorrer em crianças (até 2% das leucemias da infância). Discreto predomínio no sexo masculino. Patogênese O clone neoplásico da LMC é uma célula-tronco. Cromossomo Filadélfia: por razões desconhecidas essas células adquirem uma anomalia citogenética - uma translocação entre os braços longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 11), representada por t(9;22) (q34; q11). Essa translocação aproxima o gene c-abl, presente no cromossomo 9, a um gene do cromossomo 22 denominado bcr (breakpoint cluster region). Fusão do gene BCR-ABL: a posição desses genes forma um oncogene híbrido, responsável pela síntese da proteína P210 (uma tirosina quinase com peso molecular de 210 KDa) incriminada no aumento da divisão celular e no bloqueio da apoptose (morte celular programada). Alternativamente, a fusão pode ocorrer em outras 2 regiões, dando origem a proteínas com pesos moleculares distintos, como a P190 (encontrada em pacientes com LLA cromossomo Ph +, implicada em pior prognóstico) ou a P (encontrada na LMC variante – curso mais indolente). O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras. A diferenciação ocorre para a série granulocítica, levando ao acúmulo na MO e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos (< 5%). Eosinófilos e basófilos encontram-se elevados, pois são granulócitos. Os monócitos e as plaquetas podem se elevar (monocitose, trombocitose), porém a hematimetria tende a se reduzir (anemia) por conta da ocupação medular neoplásica, inibindo a eritropoiese. Manifestações Clínicas e Laboratoriais Muitos pacientes com LMC são descobertos em uma fase assintomática da doença, através de exame físico hemograma, pois o marco da LMC é a associação: Leucocitose Neutrofílica Acentuada com desvio à esquerda + esplenomegalia de grande monta Desvio à esquerda : aumento de neutrófilos não segmentados ou imaturos (mielócitos, metamielócitos e bastões) no sangue periférico. Está associado principalmente a infecções bacterianas, quando há consumo de neutrófilos, de modo que a medula óssea é estimulada a liberar células imaturas. Sintomas comuns: decorrentes do estado hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia e/ou da disfunção plaquetária, tais como - febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses. Infecções não são características: o clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro, que possui função normal ou levemente diminuída.
“Sokal” : modelo prognóstico que divide os pacientes em categorias de risco baixo, intermediário e alto, a partir de seis variáveis (idade, tamanho do baço, contagem plaquetária, de basófilos, de eosinófilos e de blastos). É útil em prever a probabilidade de resposta citogenética completa nos pacientes tratados com inibidores de tirosinaquinase. Tratamento Terapia medicamentosa “específica” Inibidores da Tirosina-Quinase Mesilato de imatinibe (Gleevec): taxas de remissão da doença. Tratamento de 1ª linha, ficando o transplante alogênico de células hematopoiéticas em 2º plano. Trata-se de um inibidor específico da tirosina- quinase “mutante” codificada pelo gene bcr/abl. Ele atua apenas nas células neoplásicas, bloqueando o estímulo hiperproliferativo, o que evita seu acúmulo no organismo. Objetivo : resposta citogenética completa, definida pelo desaparecimento das células carreadoras do cromossomo Filadélfia no estudo citogenético do aspirado de medula óssea (isto é, “0% de células Ph+ no AMO”), o que em geral ocorre após 12-18 meses de tratamento. Casos de intolerância ou falência terapêutica: inibidores de tirosina-quinase de 2a geração. Refratários a todos os inibidores de tirosina- quinase de 1a e 2a geração: droga de 3a geração. Quando o diagnóstico e o tratamento são iniciados na fase acelerada ou mesmo na fase blástica: associação entre inibidores de tirosina-quinase (geralmente com doses mais altas do que aquelas utilizadas na fase crônica) e quimioterapia mielossupressora. As taxas de resposta são mais baixas e menos duradouras, devendo-se, sempre que possível, proceder ao transplante alogênico de células hematopoiéticas. O transplante pode curar até 40% dos portadores de LMC em fase acelerada, mas na fase blástica a chance de cura com qualquer abordagem se torna muito reduzida (≤ 15%). Transplante Transplante alogênico de células hematopoiéticas é indicado para portadores de LMC que falham na terapia com inibidores de tirosina-quinase. Pré-requisito básico: idade < 55-60 anos. Idealmente, um doador “aparentado” HLA compatível (ex.:irmão). Para pacientes sem irmãos HLA compatíveis, existe a alternativa do transplante alogênico de um doador localizado no “banco de medula” nacional. Terapia paliativa As drogas mielossupressoras são capazes de promover a remissão hematológica (diminuir a contagem leucocitária e plaquetária) e controlar os sintomas e a esplenomegalia. A remissão citogenética quase nunca é atingida e, portanto, os agentes mielossupressores não modificam a história natural da doença. Leucemia Linfocítica Crônica O sangue periférico contém um predomínio de linfócitos maduros e algumas smudge cells. A doença surge na medula óssea, infiltra os linfonodos, o fígado e o baço. Epidemiologia 30% das leucemias, acometendo caracteristicamente a população idosa (> 60 anos), com uma predominância de 2:1 no sexo masculino. A LLC é a + comum no mundo ocidental. A LLC praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-40 anos de idade e não acomete crianças. Fisiopatologia Classificação da OMS: a LLC é colocada ao lado dos linfomas, no grupo das Neoplasias ou Síndromes Linfoproliferativas. Neoplasia hematológica de curso indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém, bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos. Este linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco na membrana. Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos linfócitos B (CD19, CD20, CD21, CD23,CD24), o CD5, um marcador normalmente encontrado em linfócitos T, também está presente, sendo o grande marco imunofenotípico da doença, juntamente com a negatividade do FMC7. Observações:
- 3% das pessoas com +40 anos possui uma população de células-B com marcadores idênticos aos da LLC, sugerindo a presença de uma espécie de “infocitose monoclonal de significado indeterminado”, à semelhança da “gamopatia monoclonal de significado indeterminado”. Tal condição agora é considerada precursora da LLC.
- Citometria de fluxo (imunofenotipagem): importante para o diagnóstico e na avaliação prognóstica. A positividade para 2 marcadores de superfície celular, o CD38 e o ZAP 70, se correlaciona com um subtipo de LLC de pior prognóstico, proveniente de linfócitos pré-centro germinativo, que caracteristicamente não apresentam hipermutação da porção variável dos genes da cadeia pesada da imunoglobulina (IgVH não mutado). Radiação ionizante, benzeno ou agentes alquilantes: sem relação com a LLC. Variante familiar: 10% dos casos a história familiar de LLC ou outras neoplasias linfoproliferativas é positiva e tende a se manifestar numa idade mais precoce. Ao contrário da LMC, não existe uma única anomalia cromossomial típica da LLC. A LLC é uma doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turnover lento, com uma meia-vida bem superior a do linfócito B normal, provavelmente pelo fato de apresentarem um bloqueio de maturação. Evolução da doença: é o acúmulo desses linfócitos clonais na medula óssea, passando para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado. O paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas, pois os
linfócitos neoplásicos não desenvolvem competência imunológica. Pacientes com LLC têm uma maior incidência de outras neoplasias não hematológicas, principalmente câncer de pulmão e gastrointestinal. Manifestações Clínicas e Laboratoriais Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, pelo encontro de uma linfocitose expressiva no hemograma. Linfocitose = + 3.000 linfócitos por mm3 de sangue. Na LLC, por definição, a linfocitose é > 5.000/mm3. Depois da linfocitose, a adenomegalia cervical é o achado mais comum, presente em 2/3 dos pacientes. Os linfonodos aumentados inicialmente são inferiores a 2 cm, móveis e de consistência elástica, sugerindo benignidade. Posteriormente, evoluem para um aumento de tamanho e confluência, podendo se apresentar como grandes massas cervicais. A adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive linfonodos viscerais. Esfregaço do sangue periférico : linfócitos morfologicamente idênticos aos linfócitos normais. Uma alteração que pode chamar atenção é o encontro de linfócitos destruídos ou “amassados” – denominados smudge cells ou manchas de Gumprecht. Exame físico: adenomegalia, esplenomegalia (40%), hepatomegalia (10%) e, raramente, derrame pleural e ascite (sinal de doença avançada). O marco da LLC é a associação: Linfocitose Acentuada + Adenomegalia Achados Laboratoriais: Anemia normocítica normocrômica hipoproliferativa (reticulócitos baixos): 20% dos pacientes. Plaquetopenia: 10%. Ambas são sinais de mau prognóstico, pois indicam maior ocupação medular pelo clone neoplásico. Anemia hemolítica autoimune: 10%. Diagnóstico mais provável quando a anemia se instala de forma abrupta, associada à icterícia por elevação da bilirrubina indireta e reticulocitose no sangue periférico. Não está associada a mau prognóstica. Plaquetopenia autoimune (PTI, ou púrpura trombocitopênica imune): 5%. Sem influência prognóstica. Hipogamaglobulinemia: decorrente do bloqueio de maturação dos linfócitos B neoplásicos. Ou seja, apesar de se ter uma quantidade elevada de linfócitos B maduros, eles não fazem a devida função – transformar-se em plasmócitos, as células produtoras de anticorpos. 25% dos casos, mas, na medida em que a doença avança, acomete a maioria dos pacientes. As consequências são infecções de repetição por bactérias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae), geralmente sinusite e pneumonia. Uma disfunção dos linfócitos T pode ocorrer, acarretando uma deficiência da imunidade celular nas fases mais avançadas da doença. Sintomas da LLC: febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda do estado geral. Esses sintomas são mais comuns nas fases mais avançadas da doença, e geralmente indicam a ocorrência de complicações, como infecção e anemia. Diferenciais: Outras causas de linfocitose acentuada: mononucleose infecciosa e coqueluche, porém, além de cursarem com comemorativos característicos (ex.: febre, cefaleia, tosse, faringite, mialgia), costumam acometer pessoas jovens, ao contrário da LLC, que acomete idosos. Outras causas de adenomegalia generalizada : infecção pelo HIV, levando ao quadro de linfadenopatia generalizada persistente. Colagenoses, neoplasias não hematológicas e sarcoidose também entram no diagnóstico diferencial. Neoplasias hematológicas que podem se confundir com a LLC : leucemia de células pilosas, os linfomas não Hodgkin indolentes (folicular, linfocítico pequeno, células do manto) e a leucemia prolinfocítica crônica. Diagnóstico Confirmado por um dos seguintes critérios: (1) Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos (normal: até 10%); (2) Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o marcador CD5. Estadiamento e Prognóstico Baseia-se no exame físico e hemograma: (1) linfadenopatia; (2) hepatoesplenomegalia; (3) anemia; (4) plaquetopenia. Sobrevida média da LLC: 4-5 anos, totalmente dependente do estágio, sendo bem documentada pelo estadiamento de Rai. Outro parâmetro que pode orientar o prognóstico: padrão de infiltração linfocítica da medula óssea: (1) padrão difuso (35% dos casos), associado à doença avançada e mau prognóstico; (2) padrão não difuso (40% dos casos), que pode ser nodular ou intersticial, associado a um melhor prognóstico; (3) padrão misto. Complicações: Sepse: a maioria dos pacientes morre de seu estado debilitado associado a infecções bacterianas. Síndrome de Richter (5% dos casos) = transformação neoplásica da LLC em um linfoma não
