Baixe Leucemia leucemias agudas e crônicas e subdividem em linfoides ou mieloides e outras Trabalhos em PDF para Fisiologia, somente na Docsity!
Idea central- Leucemia Objetivos 1-Estudar Leucopoiese 2-Descrever sobre Leucemia (todos os tipos), conceito, etiologia,epidemiologia,fatores de risco, fisiopatologia, quadro clinico, diagnostico e tratamento )não focar em nomes dos quimioterápicos) Leucemia: Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam sintomas por (i) insuficiência da medula óssea (i.e., anemia, neutropenia, trombocitopenia); e (ii) infiltração de órgãos (p. ex., fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou testículos). De acordo com a célula de origem, as leucemias podem ser classificadas em mielóide ou linfocítica. (Lembrando que as células mielóides irão dar origem aos eritrócitos (hemácias), monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos e plaquetas, e as células linfóides aos linfócitos). As leucemias são classificadas em quatro tipos —leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, se subdividem em linfoides ou mieloides. Leucemias agudas: As leucemias agudas em geral são doenças agressivas nas quais a transformação maligna ocorre em celulas-tronco da hematopoese ou em progenitores primitivos. Acredita-se que o dano genético envolva vários passos bioquímicos básicos, resultando em (i) aumento da velocidade de produção, (ii) diminuição da apoptose e (iii) bloqueio na diferenciação celular. Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células hematopoéticas primitivas, chamadas células blásticas, ou apenas blastos. O aspecto clinico dominante da leucemia aguda é a insuficiência da medula óssea, causada pelo acúmulo de blastos, embora também costume ocorrer infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias agudas são, via de regra, rapidamente fatais, mas, em contrapartida, também são mais fáceis de curar do que as leucemias crônicas. Leucemia Mieloide Aguda Definição: A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) constitui um grupo heterogêneo de doenças clonais caracterizadas pela proliferação anormal de progenitores hematopoéticos, os quais são incapazes de amadurecer e de responder aos reguladores naturais de proliferação e morte celular. Como consequência, essas células malignas se acumulam na medula óssea e prejudicam a produção normal das células sanguíneas, mas podem também se acumular em outros tecidos e órgãos, cujas funções são frequentemente comprometidas. Epidemiologia: A LMA é o tipo mais comum de leucemia aguda em adultos, correspondendo a cerca de 90% dos casos. Em contraste, corresponde a menos de 15% das leucemias em crianças com idade inferior a dez anos. Classificação: A classificação da LMA baseada no sistema Franco- -Américo-Britânico (FAB). Foram levados em consideração critérios como citomorfologia, colorações histoquímicas e imunofenotipagempara a categorização em subtipos (M0-M7) grosseiramente correspondentes aos estágios de maturação do desenvolvimento mieloide, eritroide e megacariocítico.
Fisiopatologia: Os fatores causais da LMA não são conhecidos. Alguns fatores ambientais, tais como a exposição à irradiação ionizante e a derivados do benzeno foram associados ao desenvolvimento da doença, mas na maioria dos casos não é possível identificar um agente causal bem definido. Entretanto, sabe-se que a LMA resulta de alterações genéticas cumulativas que, de modo gerai, podem ser agrupadas em duas classes: a) alterações que afetam fatores de transcrição mieloides que controlam a diferenciação hematopoética e b) mutações em genes que resultam na ativação anormal da função de proteínas que atuam na transdução de sinais intracelulares, resultando em vantagem proliferativa e/ou resistência à apoptose. Quadro clínico: Os sintomas e sinais apresentados pelos pacientes com LMA ao diagnóstico em geral decorrem da falência da hematopoese e/ou da infiltração de tecidos por células leucêmicas. Sintomas como fadiga, palidez e fraqueza, por exemplo, são comumente observados em decorrência da anemia. Infecções também ocorrem com frequência, em virtude da diminuição do número de leucócitos. A febre é um sintoma comum e pode resultar de infecções ou da própria leucemia. Manifestações como hemorragias, petéquias e epistaxe podem ser observados em até 50% dos casos e se correlacionam com a gravidade da trombocitopenia. A diátese hemorrágica pode também ser consequência da presença de Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD). A infiltração de órgãos e tecidos pelas células leucêmicas pode causar hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, hipertrofia de gengivas e dor óssea. Achados laboratoriais: Há leucocitose em mais da metade dos pacientes; a hiperleucocitose (> 100.000) é raro. A leucocitose está acompanhada de anemia e plaquetopenia, e a anemia é geralmente normo normo. Os mieloblastos são detectados no sangue periférico; quando se encontra 20% por mais de mieloblastos entre os leucócitos considera-se critério diagnostico para LMA. Pode encontrar alteração de hemostasia, sendo a causa mais frequente é o consumo de fatores plasmáticos da coagulação, caracterizando um quadro de CIVD. Assim, podem ser detectados: Alargamento do tempo de protrombina; Alargamento do tempo de tromboplastina parcial ativada; Alargamento do tempo de trombina; Hipofibrinogenemia; Aumento de produtos de degradação da fibrina, e; D-dímeros da fibrina. Hiperuricemia, achado frequente pela elevada produção e lise de células tumorais. Níveis séricos de LDH aumentados. Diagnóstico: Ao diagnóstico, as contagens hematológicas são muito variáveis nos casos de LMA. O número de leucócitos está aumentado (leucocitose) em mais da metade dos pacientes, mas a chamada hiperleucocitose, definida como contagens superiores a 100 mil leucócitos/mm3, ocorre em menos de 20% dos casos. A leucocitose está frequentemente acompanhada por anemia e plaquetopenia. A anemia é, na maioria das vezes, normocrômica e normocítica. Deve-se destacar que a detecção de 20% ou mais de mieloblastos entre os leucócitos do sangue periférico é considerada o critério diagnóstico de LMA pela Organização Mundial de Saúde (OMS). Da mesma forma que para o sangue, a presença de 20% ou mais de mieloblastos na medula óssea é considerada critério diagnóstico pela OMS. A imunofenotipagem é uma técnica importante na caracterização das LMAs, pois a detecção de marcadores associados a diferentes linhagens pode caracterizar melhor a origem dos mieloblastos. Finalmente, a avaliação diagnostica da LMA deve sempre incluir a análise genética, pois essas alterações são as que possuem maior correlação com o prognóstico e influenciam na estratégia terapêutica. Tratamento: O tratamento é de suporte e especifico. O tratamento de suporte para insuficiência da medula ossea inclui a inserção de um cateter venoso central, suporte hemoterapico e prevenção da sindrome de lise tumoral. A contagem de plaquetas deve ser mantida acima de 10 X 109 /L e a hemoglobina, acima de 8 gML. Qualquer episódio de febre deve ser imediatamente tratado. A leucemia promielocitica exige suporte especial, como é descrito adiante. A finalidade do tratamento de leucemia aguda é a inducao de remissão completa (< 5% de blastos na medula óssea, hemograma e estado clinico normais) e, então, consolida-la com quimioterapia intensiva na esperanca de eliminar a doença. Transplante de celulas-tronco é considerado em casos de mau prognostico ou recidivas. O tratamento específico da LMA é determinado pela idade e o estado fisico do paciente, mas tambem pelas alterações genéticas das celulas leucemicas. Em pacientes mais jovens, o
Febre e sudorese noturna, associadas ou não a infecções, aparecem em um terço dos casos, o mesmo ocorrendo com manifestações hemorrágicas em pele e mucosas. Artralgia e dor óssea são menos frequentes em adultos do que em crianças e resultam da infiltração leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas periarticulares. 5% dos pacientes com leucemia possuem infiltração do sistema nervoso central, porém apenas uma fração desses têm sinais ou sintomas associados com aumento da pressão intracraniana (cefaleia, náusea e vômitos) ou da paralisia de pares cranianos. Menos de 1% dos meninos podem apresentar envolvimento testicular, o qual é caracterizado pelo aumento indolor de um ou dos dois testículos. Diagnóstico: O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaços de medula óssea (>20% de linfoblastos). Em 15% dos pacientes a aspiração de medula óssea é insatisfatória para o diagnóstico, sendo necessária a biópsia. Os linfoblastos não se coram (< 3% de blastos apresentam grânulos amarronzados ou negros no citoplasma) nas colorações citoquímicas de Sudan Black e para mieloperoxidase, as quais são frequentemente positivas em células da linhagem melodie. Tratamento: O objetivo do tratamento é a eliminação do clone leucêmico com a cura do paciente. Os resultados obtidos em adultos são muito inferiores aos observados em crianças. As taxas de remissão completa variam de 70 a 90%, e a sobrevida de longo prazo é obtida em apenas 25 a 50% dos pacientes. A possibilidade de identificação de grupos de LLA com diferentes prognósticos baseado nos padrões clínicos da doença e na biologia do clone neoplásico orientou o uso de diferentes estratégias terapêuticas para essa doença, que é biologicamente heterogênea. A terapêutica inclui medidas de suporte, a quimioterapia sistêmica e a profilaxia do SNC. Em alguns casos, inclui também o transplante de células progenitoras hematopoéticas. Suporte: Os pacientes adultos com LLA requerem, durante a fase de indução da remissão, intensos cuidados na prevenção e no tratamento de distúrbios metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos. Quimioterapia: Com esta sequência terapêutica, a remissão completa ocorre na maioria dos casos. Entretanto, a duração da remissão é em média de apenas 15 a 32 meses, e a probabilidade de estar em remissão contínua após o terceiro ano varia entre 30 e 45%. Leucemias Crônicas: As leucemias crônicas são distintas das leucemias agudas por terem uma progressão mais lenta. É possível subdividir as leucemias crônicas em mieloide e linfoide. Leucemia Mieloide Crônica Definição: A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença clonal da célula progenitora hematopoética, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph ou Phl), produto da translocação t(9;22)(q34;pll) e que resulta na fusão dos genes ABL e BCR, gerando um novo gene híbrido e anormal: o gene BCR-ABL. Epidemiologia: A LMC constitui 14% de todas as leucemias e sua incidência é de 1,6 caso por 100 mil habitantes/ano. A idade mediana do diagnóstico localiza-se entre a quinta e a sexta década. Há uma discreta predominância no sexo masculino: 1,4:1. OBS: Radiação ionizante é o único fator de risco conhecido a se relacionar com o desenvolvimento da LMC. Fisiopatologia: O evento genético central na LMC consiste na translocação cromossômica recíproca t(9;22) (q34;qll) na célula progenitora hematopoética, resultando no que hoje é reconhecida como célula-tronco da LMC. A translocação entre os referidos cromossomos resulta na criação de dois novos genes, o BCR-ABL no cromossomo 22q-, denominado cromossomo Filadélfia, e o recíproco ABL-BCR no cromossomo 9q+. Quadro clínico: As manifestações clínicas da LMC dependem da fase e do volume da doença. A história natural compreende inicialmente uma fase crônica com poucos sintomas e mais prolongada (três a cinco anos), seguida de uma fase acelerada, mais sintomática e com duração de alguns meses e, por fim, a crise blástica, frequentemente fatal. Na fase crônica , com duração mediana entre três e cinco anos, as manifestações clínicas incluem sintomas constitucionais como fadiga, perda de peso, sudorese e febrícula e os achados ao exame clínico de palidez e esplenomegalia. Devido ao número crescente de hemogramas incluídos em avaliações clínicas de rotina, tornou-se frequente que o diagnóstico da LMC seja feito em uma fase assintomática.
A esplenomegalia está presente em mais de 80% dos casos e, dependendo de seu volume, causa desconforto abdominal e efeitos compressivos nas vísceras ocas, ocasionando plenitude pós- prandial e outros distúrbios digestivos. No sangue periférico é característica a leucocitose, comumente acima de 25.000/uL, raras vezes atingindo níveis superiores a 400.000/uL. Na contagem diferencial encontram-se granulócitos em todas as fases de maturação, predominando os mielócitos e as formas maduras, enquanto os mieloblastos e promielócitos representam menos de 10%. Basofilia é um achado comum e eosinofilia pode estar presente. Anemia normocrômica e normocítica discreta é comum. A medula óssea mostra intensa hiperplasia granulocítica, com morfologia geralmente normal. O número de blastos é inferior a 10% e pode ser encontrada monocitose absoluta. As concentrações séricas de desidrogenase láctica e do ácido úrico estão elevadas. A fase acelerada tem duração de alguns meses e caracteriza-se por resistência à terapêutica citorredutora, aumento da esplenomegalia, da basofilia e do número de células blásticas, ttombocitose ou trombocitopenia, mielofibrose e evolução clonal citogenética. Nessa fase, os pacientes podem estar assintomáticos ou mais frequentemente apresentar febre, sudorese noturna, perda de peso e dores ósseas. Considera-se que a LMC está em crise blástica quando o número de células blásticas é superior a 20% (critério da Organização Mundial de Saúde) na medula óssea ou no sangue periférico. Essas células imaturas são mieloblastos em 50% dos casos, linfoblastos em 25% e no restante são células indiferenciadas ou bifenotípicas. Tem presença de febre, sudorese noturna, anorexia, perda de peso e dores ósseas. A esplenomegalia aumenta e a infiltração extramedular pode estar presente, particularmente nos linfonodos, pele, ossos e sistema nervoso central. Alguns pacientes, quando tratados, podem voltar para a fase crônica da doença, porém essa é de curta duração. A expectativa de sobrevida sem tratamento é de três a seis meses após o início da crise blástica. Tratamento: O tratamento da LMC é recomendado para todos os pacientes com o diagnóstico confirmado dessa enfermidade. Os recursos terapêuticos disponíveis são agentes citostáticos, a-Interferon (IFN), inibidores da tirosinocinase e o Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH), sendo que apenas os últimos três são capazes de interferir favoravelmente na evolução natural da doença. Os agentes citostáticos utilizados no tratamento paliativo da LMC são Hidroxiureia e Bussulfano. A Hidroxiureia é utilizada na dose de 30 a 40 mg/kg, por via oral, diariamente, ajustada de acordo com a redução da leucocitose. O a-Interferon, por um mecanismo de ação ainda desconhecido, é capaz de induzir remissão hematológica completa em 90% e resposta citogenética maior em aproximadamente 30% dos pacientes com LMC em fase crônica. O Mesilato de Imatinibe é um inibidor específico da fosforilação da tirosinocinase produzida pelo gene híbrido BCR-ABL, que induz resposta hematológica rápida e completa. Nos últimos anos, os resultados dos estudos têm demonstrado crescente eficácia nos pacientes em fase crônica, refratários ou intolerantes ao Interferon. O TCTH é o método mais eficiente para induzir a remissão citogenética e molecular completa, determinando longa sobrevida e provavelmente cura em 70% dos pacientes. Leucemias Linfoides Crônicas Definição: As doenças linfoproliferativas crônicas constituem um grupo heterogêneo de neoplasias, que têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), que além de infiltrarem órgãos linfoides, como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na medula óssea e no sangue periférico. Epidemiologia: A idade mediana dos pacientes ao diagnóstico é 65 anos, sendo rara (apenas 10% dos casos) em pessoas com menos de 50 anos. A incidência anual é de dois a seis casos por 100 mil habitantes, aumentando com a idade, chegando a 12,8 casos/100 mil habitantes aos 65 anos, e a 30 casos/100 mil acima dos 80 anos. Na maioria das séries ela é mais frequente em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1.
Mecanismos de hemólise/ Etiologia:
- Anormalidades da membrana das hemácias;
- Anormalidades da hemoglobina;
- Anormalidades das enzimas eritrocitárias; - Fatores extrínsecos às hemácias. Quadro clínico: Icterícia – pela degradação da hemoglobina liberando bilirrubina indireta. Cálculos biliares
- Aumento da excreção de urobilinogênio. Hemoglobinúria (urina avermelhada ou marrom) – Aumento da excreção de urobilinogênio – cálculos biliares – ↑ BD - pigmentos biliares na urina; Em geral urina de coloração normal. Esplenomegalia (sequestro esplênico). Hepatomegalia. Achados laboratoriais: Aumento de Bilirrubina total e sua fração indireta; Desidrogenase lática (LDH): Está quase sempre elevada devido à liberação dessa enzima do interior das hemácias – geralmente o dobro do valor de referência. - Referência: até 240 U/ml; Haptoglobina: É uma proteína sintetizada pelo fígado, capaz de ligar-se à fração globina da hemoglobina. Em caso de hemólise, os níveis séricos de haptoglobina diminuem (ausentes em alguns casos). (< 25 mg/dl). Teste de Combs direto + (teste que utiliza a reação de anticorpos nas hemácias para ver se há uma doença autoimune) Hemograma: Índices hematimétricos: Normocítica e normocrômica em casos leves. Macrocítica e normocrômica em casos agudos e graves – hemorragias extensas. Contagem de reticulócitos: Reticulocitose (hiperplasia de medula); Esfregaço de sangue periférico: Anisocitose e poiquilocitose são achados comuns. Anemia Hemolítica Autoimune (AHAI) Definição: Caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície da membrana das hemácias. A hemólise imune é a diminuição da sobrevida das hemácias, mediada direta ou indiretamente por anticorpos, os quais podem ser auto-anticorpos ou aloanticorpos. Epidemiologia: É a citopenia imunológica mais frequente após a púrpura trombocitopênica imunológica. Acomete cerca de 3/100 mil, principalmente mulheres com idade > 40 anos. Quadro clínico: Sintomas iniciais são decorrentes de anemia causada por hemólise, dos efeitos secundários do quadro hemolítico, ou da doença primaria que está causando a AHAI, tais como doenças linfoproliferativas. Em geral, os pacientes cursam de maneira assintomática, só descobrindo quando fazem exames de rotina, especialmente prétransfusional antes de procedimentos cirúrgicos. OBS: Classificação a quente e a frio: AHAI por anticorpos a quente:
Causada por anticorpos eritrocitários da classe IgG, de natureza policlonal, reagem contra antígenos do sistema Rh. Associação com outras desordens de origem imune reflete um distúrbio generalizado na hemostasia. A destruição eritrocitária é mediada por células do sistema macrófago-monócito, particularmente os esplênicos. Epidemiologia: Ocorre principalmente entre 60 a 70 anos, com discreta predominância no sexo feminino. Sendo responsável por 3 a 10% dos óbitos em pacientes com AHAI. Etiopatogenia: Causada por anticorpos eritrocitários da classe IgG, de natureza policlonal, reagem contra antígenos do sistema Rh.
- A etiologia do autoanticorpo na AHAI ainda é conhecida.
- A associação com outras desordens de origem imune reflete um distúrbio generalizado na homeostasia do Sistema Imune (SI).
- A patogênese da AHAI quente é um processo complexo em que muitos fatores desempenham papel essencial.
- Os mecanismos que têm sido propostos para explicar o aparecimento espontâneo de AHAI incluem o papel dos próprios antígenos eritrocitários, o papel do sistema complemento, a perda da efetividade da apresentação de antígenose anormalidades funcionais de células B e T.
- A destruição eritrocitária é mediada por células do sistema macrófagomonócito, particularmente os esplênicos. Quadro clínico: São variáveis; usualmente, têm início insidioso, febre, dor abdominal e lombar, manifestações de anemia com dispnéia, palpitações, mal-estar geral e hemoglobinúria. Achados clínicos são palidez cutâneo- mucosa, ictérica, hepatopesplenomegalia, linfoadenomegalia e tromboembolismo venoso. Achados laboratoriais: anemia leve a grave, alterações morfológicas das hemácias (anisocitose, poiquilocitose, policromasia, esferocitose e, raramente, autoaglutinação); reticulocitose, porém alguns pacientes apresentam reticulocitopenia. A maioria dos pacientes evolui com leucocitose, hiperplasia da série eritroíde da medula óssea. A urina pode conter pigmentos de bilirrubina ou hemoglobina. Diagnóstico: É confirmado pelo teste de Coombs direto ou teste da antiglobulina direta. Este teste identifica a presença de anticorpos (IgG) ou complemento (via da proteína c3b) ligados à superfície das hemácias do paciente. Tratamento: Inicial- Corticosteróides (prednisona na dose de 1-2 mg/kg/dia); Esplenectomia; Os indivíduos que não respondem à prednisona ou a esplenectomia podem ser tratados alternativamente com: Drogas imunosupressoras (exemplo: azatioprina, ciclofosfamida, etc); Anticorpo monoclonal anti CD20 (Rituximab). AHAI por anticorpos a frio: Anticorpos IgM reagem melhor a frio. Os sintomas são causados pela aglutinação das hemácias nas extremidades, que leva à redução do fluxo sanguíneo e diminuição da oferta de O2 aos tecidos nas extremidades. Hemólise ocorre no fígado. Deve ser investigado quanto à presença de infecção recente. Os anticorpos se ligam às hemácias nas regiões mais frias e fixam o complemento. Epidemiologia: A incidência é relativamente incomum; havendo um pico de incidência entre 50 a 60 anos em ambos os sexos. -Deve ser investigado quanto à presença de infecção recente. Fisiopatologia: Anticorpos IgM reagem melhor a frio. A maior ação dos auto-anticorpos com o frio faz com que as áreas mais extremas e frias do organismo sejam mais acometidas. Os anticorpos se ligam às hemácias nas regiões mais frias e fixam o complemento. Aglutinação das hemácias nas extremidades, que leva à redução do fluxo sanguíneo e diminuição da oferta de O2 aos tecidos nas extremidades (causa os sintomas).
