Baixe Farmacocinética: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção de Fármacos e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
O que é farmacologia?
Farmacologia: consiste no estudo da ação das drogas (fármacos) sobre os seres vivos. Trata da maneira pela qual os medicamentos atuam modificando os tecidos;
Droga: qualquer substância que utilizada no organismo causam efeitos no organismo (benéficos ou maléficos);
Fármacos: substâncias químicas conhecidas (sabe-se a estrutura química) com objetivo de beneficiar - podem causar efeitos adversos. Os fármacos são substâncias químicas que não fazem parte da dieta ou são nutrientes essenciais.
Medicamento: várias substâncias químicas: fármaco (1 ou mais) + outras substâncias químicas (excipiente, conservante, solvente, etc.); Resumindo - possui várias substâncias químicas dentre elas um princípio ativo;
Remédio: qualquer coisa que traga bem-estar;
- massagem;
- acupuntura;
- medicamentos;
- alimento;
- religião;
Veneno: fármaco quase exclusivamente deletérios (efeitos maléficos);
Toxina: veneno de origem biológica;
Placebo: medicamento simulado, sem princípio ativo;
Os fármacos podem-se apresentar de diferentes formas de apresentação (comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões, gases, …). A maioria dos fármacos são: ● ácidos fracos; ● bases fracas; ● metais;
Fase biofarmacotécnica: administração
- desintegração + dissolução; Fase farmacocinética: absorção + distribuição + metabolização + eliminação; Fase farmacodinâmica: interação do fármaco com o local de ação;
FARMACOCINÉTICA
Nosso organismo agindo sobre o fármaco; → Consiste em processos nos quais o organismo age sobre o fármaco: absorção, distribuição, metabolização e eliminação;
A partir desses processos é possível estimar, quantitativamente, a concentração do fármaco no local de ação. Através da farmacocinética é possível:
- determinar a posologia adequada;
- reajuste da posologia (quando necessário);
- interpretar respostas inesperadas;
- compreender a ação da droga;
- posologia para paciente em condições especiais (ex: insuficiência renal);
- pesquisa farmacocinética de novos medicamentos;
VIA DE ADMINISTRAÇÃO:
A via de administração é um importante fator interferente. Quando administrado “longe” do local de ação é necessário os processos de absorção e distribuição. A frequência da administração está proporcional a taxa de metabolização e eliminação do fármaco; A via de administração é definida a partir de: ● idade e condições do paciente; ● natureza do medicamento (forma farmacêutica e local de ação); ● rapidez da ação; ● resultado da ação desejada; ● conveniência (duração do tratamento, aceitação pelo paciente,...);
Algumas vias de administração e suas particularidades: a) Transcutânea: (parenteral) a pele pode ser utilizada como local de aplicação de fármacos de uso sistêmico. Para isso, são utilizados diversos compostos que facilitam a penetração cutânea dos fármacos, permitindo sua chegada até a circulação, o que evita a metabolização hepática de primeira passagem, embora a pele possua, também, enzimas capazes de metabolizar os fármacos. Transporte: difusão pela pele, com absorção mais lenta e seletiva que a via oral. Como a pele apresenta alterações estruturais em diferentes locais do corpo, há
variação na permeabilidade às drogas. Vantagens da via cutânea: ● Utilização mais segura de fármacos com menor faixa de segurança; ● Redução dos efeitos de primeira passagem hepática; ● Menor risco de superdosagem; ● Certos efeitos colaterais evitados; ● Facilidade na suspensão do tratamento, por interrupção da administração; ● Uso por pessoas com distúrbios gastrintestinais; ● Maior aceitação pelo paciente; ● Contorna os inconvenientes da via intravenosa;
b) Respiratória: (parenteral) é a administração direta na árvore respiratória, por inalação ou utilização de bombas, proporcionando o uso de pequenas doses com início rápido de ação e redução de efeitos sistêmicos.
Quando administrado diretamente no local de ação (nesse caso as vias respiratórias) pode-se utilizar doses menores.
A eficácia dessa via depende da presença de patologias pulmonares, distribuição e eliminação das partículas do fármaco e metabolismo pulmonar.
c) Intranasal: (tópico) em geral, utilizada objetivando efeitos locais, embora possa haver efeito sistêmico (ex. cocaína, insulina).
fármaco na artéria responsável por sua irrigação, garantindo que o fármaco alcance primeiro tal estrutura antes de se distribuir por todo o organismo. → Não há efeito de primeira passagem hepática ou pulmonar, mas é uma via que exige muito cuidado.
l) Subcutânea e intramuscular: (parenteral) o nível sérico dos fármacos depende diretamente ao grau de absorção e ao fluxo sanguíneo do local de aplicação, já que a droga sofre difusão simples para o plasma (Ex. músculo deltóide, altamente vascularizado, permite maior velocidade de absorção que o glúteo, que tem fluxo sanguíneo menor). Geralmente permite a administração na forma de depósitos, havendo a liberação retardada do fármaco por conta da lenta drenagem. Como há maior vascularização muscular que subcutânea, soluções são mais bem toleradas na administração intramuscular, além do início de ação ser mais rápido que por via subcutânea. A absorção pode ser reduzida por substâncias vasoconstritoras (Ex. adrenalina), por reduzirem o fluxo local. Substâncias proteolíticas podem facilitar a absorção subcutânea.
m) Intracardíaca: (parenteral) uma via raramente utilizada, por conta da dificuldade de acesso e riscos. Uso em emergências, a fim de estimular o coração com soluções de adrenalina em casos de falência, como em overdoses por substâncias ilícitas.
n) Oral: (enteral) permite acesso à circulação sistêmica através do trato gastrintestinal (TGI). É a via de administração mais cômoda e bem aceita, com medicamentos de preço acessível e possibilidade de assistência em sobredose. A absorção pode ocorrer na boca, intestino delgado, reto e, em menores proporções, no intestino grosso e estômago.
As formas líquidas utilizadas (soluções, suspensões e xaropes) alcançam rapidamente o duodeno, com início de ação mais rápido. Formas sólidas, como comprimidos e cápsulas, apresentam a vantagem de serem mais estáveis e proporcionar melhor controle da dose. Desvantagens: ● Necessidade de dissolução do fármaco no TGI; ● Depende: dos alimentos presentes, pH, motilidade (retardo no esvaziamento
gástrico, por alimentos ou agentes anticolinérgicos, reduz a velocidade de absorção), temperatura, pKa do fármaco, etc.; ● Inativação de várias substâncias (Ex. insulina, penicilina G); ● Incapacidade de absorção de certas substâncias (Ex. estreptomicina); ● Complexação do fármaco com alimentos; ● Demorado pico sérico máximo; ● Indução de emese com fármacos irritantes da mucosa; ● Efeitos diretos de primeira passagem hepática e metabolização intestinal.
o) Sublingual: (enteral transmucosa) via simples, que contorna os efeitos de primeira passagem, além de permitir rápido acesso à rede vascular (grande vascularização e epitélio uniestratificado). Exige lipofilicidade. O efeito pode ser local ou sistêmico, havendo dissolução do comprimido pela saliva.
p) Retal: (enteral) por uso de supositórios ou enemas. É uma via de escolha quando a via oral é inacessível, como intolerância gástrica (irritação pelo fármaco, náusea, vômitos), inconsciência e comatosos, tendo grande utilização, principalmente, na pediatria, geriatria e psiquiatria. Pode produzir efeitos locais ou sistêmicos.
A viabilidade do medicamento administrado depende da motilidade intestinal, quantidade de água no local (dissolução nas secreções retais), taxa de liberação pela forma farmacêutica e absorção retal. Vantagens: ● Rápida absorção; ● Redução dos efeitos de primeira passagem hepáticos (50%).
TRANSPORTE DE FÁRMACOS: Envolve o deslocamento do fármaco: ● Do meio externo para o organismo → quando o transporte leva do meio externo até o sangue, denomina-se absorção; ● De um compartimento a outro → quando ocorre do sangue aos tecidos, denomina-se distribuição; ● De um ponto a outro, dentro do mesmo compartimento; ● Para fora do organismo → caracterizando a excreção.
Membrana celular:
- bicamada fosfolipídica (porções polares voltadas para a superfície externa e porções apolares concentram-se entre as porções polares → “interior” da membrana;
Movimentos transmembranares de fármacos
Pode ocorrer por meio de: ● difusão passiva; ● difusão facilitada; ● transporte ativo; ● difusão por poros; ● endocitose e exocitose; ↳ sendo os movimentos regidos por gradientes, ou forças que dirigem o fluxo, de natureza osmótica, eletroquímica ou de concentração.
Os processos passivos (não envolvem gasto energético) incluem a difusão passiva, facilitada e filtração. Em ambos, os fármacos atravessam as membranas seguindo o gradiente de concentração ou potencial elétrico, que determinam a sua velocidade. Após a obtenção do equilíbrio de concentração, o transporte cessa.
- Difusão passiva: ocorre quando substâncias atravessam a membrana livremente devido a um gradiente de concentração que dirige o movimento do soluto, constituindo o processo de transporte membranar mais frequente na absorção e distribuição das drogas no organismo.
Quanto menor for o peso molecular e maior a lipofilicidade da substância, mais facilmente ocorre a difusão.
A difusão passiva de substâncias hidrossolúveis pode acontecer, mas por meio de canais e poros hidrofílicos (com carga ou neutros).
A velocidade da difusão depende da espessura da membrana a ser atravessada, características físico-químicas do fármaco, coeficiente de partição entre a bicamada lipídica e fluido extracelular, extensão da membrana capaz de realizar o processo difusivo e diferença de concentração entre as 2 faces da membrana.
- Filtração ou difusão por poros:
- íons;
- pequenas moléculas hidrossolúveis; Moléculas capazes de atravessar a membrana por meio de fluxo contínuo por canais transmembranares. Diferem-se do processo de difusão passiva por haver o transporte do soluto e solvente, que transporta consigo as moléculas do soluto, regida por diferenças na pressão hidrostática e osmótica. O tamanho dos poros varia de acordo com o tecido, controlando o tamanho das moléculas filtradas.
- Difusão facilitada: Tipo de transporte passivo (transporte é feito a favor do gradiente de concentração) que difere da difusão simples por necessitar da ajuda de proteínas, permeases, para atravessar a barreira lipídica.
Essas proteínas atuam como canais ou carreadoras facilitando a passagem de substâncias polares ou/e carregadas.
É observado que diversas substâncias, polares o bastante para ser incapazes de realizar difusão passiva e grandes o bastante para não atravessarem por meio de canais e poros, são capazes de atravessar as membranas. O transporte dessas substâncias acontece por meio de carreadores membranares, que são capazes de se ligar às substâncias em uma das faces membranares e carreá-las ao outro lado, deslocando-se pela estrutura lipídica da membrana, havendo gasto energético, o que caracteriza os processos ativos. Nos processos que envolvem o transporte por meio de carreadores específicos, à medida que a concentração da substância aumenta, há aumento da velocidade, até alcançar um valor máximo, onde há saturação dos transportadores: nesse ponto, incrementos na concentração não determinam aumento da velocidade de transporte, como acontece nos processos de difusão simples e filtração.
- Transporte ativo: Transportadores específicos membranares permitem a passagem seletiva de substâncias contra o gradiente eletroquímico ou de concentração, havendo gasto energético. Nesses casos, a tendência é que ocorra o acúmulo da substância em um dos lados da membrana. Pode haver inibição competitiva do transporte por substâncias transportadas pelo mesmo
sistema. Ex. bomba Na+ /K+ ATPase, α-metildopa.
- Endocitose e exocitose: São relacionados ao transporte de moléculas proteicas grandes, peptídeos e demais fármacos de estrutura complexa, incapazes de atravessar as membranas por outros meios. Na endocitose, partículas sólidas (fagocitose) ou líquidas (pinocitose) entram em contato com a membrana celular e são interiorizadas por meio de invaginações, formando um vacúolo intracelular contendo a substância.
Na exocitose, ocorre exteriorização de substâncias contidas em vacúolos celulares por meio da fusão da membrana celular com a membrana do vacúolo. Ambos os processos dispensam a presença de transportadores membranares específicos. Ex. liberação de histamina por mastócitos e vários neurotransmissores em sinapses.
➥Fatores que alteram o transporte: O pH é diferente em diversos compartimentos do organismo. Ao mesmo tempo, certos fluidos mantém pH constante (sangue), ao passo que outros podem apresentar ampla faixa de variação (urina). Vários fármacos apresentam caráter de eletrólito fraco (ácido ou base), dissociando-se de acordo com o pH do meio, de acordo com sua constante de dissociação
lipofilicidade, podendo-se alterar o perfil farmacocinético de drogas através de modelagem molecular.
O coeficiente de partição é um índice que avalia a distribuição de uma substância entre dois meios não-miscíveis, sendo que a razão entre as quantidades em cada um dos meios constitui esse índice. Pode ser expresso em coeficiente de partição óleo/água, tecido/sangue, água/gás, etc. Ex. Substâncias com alto índice de partição óleo/água tendem a ser acumuladas no tecido adiposo, podendo servir como depósito do fármaco para a corrente sanguínea.
Além desses fatores, alguns outros como estabilidade química do fármaco, peso molecular e volume, carga elétrica, velocidade de dissolução, forma farmacêutica aplicada e concentração do fármaco no local de absorção são capazes de alterar os parâmetros de absorção.
Fatores que alteram o transporte do fármaco (RESUMO): ● pH (grau de ionização); ● Peso molecular; ● Polaridade; ● Lipossolubilidade ou hidrossolubilidade; ● Coeficiente de partição (medida da afinidade de um soluto por dois solventes imiscíveis); ● Velocidade de dissolução; ● Forma farmacêutica; ● Concentração do fármaco no local de absorção;
1. ABSORÇÃO:
Transferência do fármaco do seu local de administração para a circulação sistêmica. Fatores corporais e do fármaco influenciam;
Corporais:
- motilidade gastrointestinal;
- tempo de esvaziamento gástrico;
- pH do meio;
- patologias;
- área da superfície de absorção;
- fluxo sanguíneo local;
- interação com alimentos;
Fármaco:
- peso molecular (maior peso = mais difícil absorção);
- grau de ionização (ionizado = mais difícil absorção);
- solubilidade;
- pKa;
- concentração do fármaco;
SOLUBILIDADE: Os fármacos devem possuir caráter hidrossolúvel (para conseguir difundir por meio dos líquidos corporais - distribuição) e, também, possuir lipossolubilidade (para atravessar pela membrana plasmática - absorção); A forma farmacêutica também interfere na solubilidade. Soluções são mais facilmente absorvidas do que formas sólidas.
ÁREA DE SUPERFÍCIE DE ABSORÇÃO: Quanto maior a área menor será o tempo de absorção.
Mesmo que o pKa possa aumentar a razão de absorção no estômago/intestino, a maior área de superfície do intestino acaba por contrabalancear essa razão, permitindo maior absorção.
pKa: valor do pH no qual 50% do fármaco encontra-se na forma ionizada e 50% na forma não ionizada; pH > pKa ➩ haverá predomínio da forma iônica dos ácidos e da forma molecular das bases; pH < pKa ➩ predomínio da forma iônica das bases e da forma molecular dos ácidos;
CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO: Quanto maior a concentração do fármaco mais fácil a absorção (gradiente de concentração);
INTERAÇÃO COM ALIMENTOS: Exemplo (para entender melhor): ● a ingestão de alimentos aumenta o pH gástrico, resultando em redução da absorção de ácidos fracos; ● vários antibióticos podem ter absorção reduzida ou impedida pela formação de complexos insolúveis com cálcio, magnésio e ferro; ● a griseofulvina pode ter sua absorção aumentada na presença de refeições ricas em gorduras, pelo aumento da lipossolubilidade do fármaco.
A dissolução do fármaco é importante para a absorção, por isso soluções são mais facilmente absorvidas que fármacos sólidos. Ademais,
características como: a área de contato, polimorfismo (formas cristalinas e amorfas com capacidades de absorção diferentes) e a utilização de sais de fármacos (facilmente absorvidos, diferenciam na absorção.
Locais de absorção: Trato gastrintestinal:
- Mucosa bucal: evita o efeito de primeira passagem hepática e riscos de inativação pelo suco gástrico;
- A absorção é rápida, por conta da rica vascularização da mucosa e epitélio de fácil transposição (uniestratificado pavimentoso não queratinizado).
A absorção é máxima na região sublingual.
- Mucosa gástrica: é um sítio de pouca contribuição na absorção de fármacos, mas pode participar em pequena escala
- Há absorção de ácidos fracos, pequenas moléculas e compostos lipossolúveis. Ex. fenobarbital e aspirina (ácidos).
- Mucosa do intestino delgado: principal e mais extensa superfície de absorção do TGI, com pH variando em suas diversas porções e de acordo com secreções glandulares
- A maioria das drogas é absorvida por difusão passiva, embora haja difusão facilitada de compostos lipossolúveis e ionizados e transporte ativo de substâncias que se assemelham às substâncias nutritivas.
metabolização de primeira passagem (devido ao sistema porta). Ao ser absorvido no TGI vai para o fígado onde é metabolizado.
- Fármacos que são ativados com a metabolização podem ser vantajosos nesse caso;
Biodisponibilidade sistêmica ➨ entrada do fármaco na circulação sistêmica;
Biodisponibilidade biofásica ➨ a entrada do fármaco no local específico de ação;
Estudos de biodisponibilidade fornecem dados acerca da:
- proporção do fármaco absorvida levando em conta a forma farmacêutica;
- velocidade de absorção;
- duração do fármaco presente em tecidos ou líquidos biológicos;
- relação entre níveis séricos e eficácia clínica ou efeitos tóxicos.
Dessa forma, tais estudos são imprescindíveis nos casos em que a curva dose-resposta é praticamente vertical, fármacos pouco solúveis em água e de baixo índice terapêutico. Ex. corticóides, glicosídios cardiotônicos, anticonvulsivantes, anticoagulantes.
Quando analisa os conceitos da biodisponibilidade em estudos comparativos com produtos, contendo o mesmo produto ativo, é denominado bioequivalência. Sendo dois produtos considerados bioequivalentes quando administrados nas mesmas condições experimentais, na mesma dose, e não apresentam diferenças significativas quanto à velocidade de absorção ou quantidade absorvida.
A análise da biodisponibilidade depende da farmacocinética (absorção, distribuição, metabolização e eliminação).
Para a análise in vivo é feito a coleta de sangue em diferentes períodos.
Cmáx ➨ concentração máxima possível (deve ser acima da concentração capaz de gerar resposta farmacológica e menor que a faixa de toxicidade);
Tmáx ➨ tempo que a concentração máxima é atingida;
Velocidade na obtenção de níveis plasmáticos efetivos gera a área sob a curva de concentração sanguínea em função do tempo.
De maneira geral:
(a) Fármacos com elevado coeficiente óleo/água, administrados em condições favoráveis (em soluções e com estômago vazio) são rapidamente absorvidos, e tem pico máximo entre 1 e 2h; (b) O alto coeficiente de partição não garante que o fármaco será rapidamente absorvido, nesse caso, há lenta dissolução dos cristais do fármaco. Quando baixo resulta em baixa absorção, mesmo quando dissolvido; (c) Quando há imediato pico de concentração máxima, mas a análise da área da curva indica que o fármaco não é totalmente absorvido, é provável que o fármaco esteja sofrendo processos de primeira passagem.
Certos parâmetros farmacocinéticos, como a meia-vida (t1/2), permitem interpretar efeitos terapêuticos/tóxicos, duração do efeito e regime posológico adequado. Meia vida: é caracterizado como o tempo levado para que a concentração do fármaco no sangue se reduza à metade. Dessa forma, quanto menor for o valor de t1/2, maior será a flutuação da concentração plasmática do fármaco entre as doses. Em geral, o fármaco alcança o estado de equilíbrio (concentração relativamente constante) após 3 t1/2, e é totalmente depurado após 4 ou 5 t1/2.
Situações em que há prolongamento da t1/2 (ex. insuficiência renal) resultam em aumento da concentração sérica esperada, com risco de atingir níveis tóxicos. Redução na depuração ou aumento no volume de distribuição promovem aumento na meia-vida.
2. DISTRIBUIÇÃO:
Passagem do fármaco da circulação para os tecidos e seu local de ação.
Alguns fatores influenciam na distribuição:
- fluxo sanguíneo: órgãos mais vascularizados recebem o fármaco mais rapidamente → distribuição rápida;
- permeabilidade endotelial: capilar contínuo, capilar fenestrado e capilar sinusóide;
- lipossolubilidade e grau de ionização: fármacos lipossolúveis e não ionizados (sem carga) passam facilmente pela membrana;
- presença de proteínas plasmáticas no sangue: o fármaco pode se ligar proteínas facilitando a distribuição e aumentando a disponibilidade;
- solubilidade em água: o organismo é composto por um grande volume de água que não é uniformemente distribuído - diminui o volume de água no corpo com o passar dos anos (75% no nascimento e, aproximadamente, 50% aos 60 anos; logo, quando mais velho mais concentrado o fármaco);
- volume de eritrócitos (alguns fármacos se ligam aos eritrócitos);
Tecidos ricos em gordura são menos vascularizados e, com isso, recebem menor concentração de fármaco.
Volume de distribuição real depende de:
O grau de ligação entre a proteína e o fármaco depende da:
- concentração de proteína sérica;
- concentração sérica do fármaco;
- afinidade droga-proteína;
Fatores que influenciam na presença de proteínas: ● Diminuição:
- desnutrição;
- gravidez;
- distúrbios renais (há menor ligação de: diazepam, morfina, fenitoína, varfarina, tiroxina, digoxina,fenobarbital, etc.)
- distúrbios hepáticos (há menor ligação de: propranolol, quinidina, fenitoína, lorazepam, diazepam, imipramina, etc).
- hipertireoidismo - diminui a albumina.
- indivíduos jovens ou idosos.
● Aumento:
- câncer;
- distúrbios cardíacos - aumento da alfa 1- glicoproteína ácida (aumentando a ligação protéica de, por exemplo, lidocaína e propranolol, reduzindo sua eficácia).
- hipotireoidismo - aumento da albumina.
OBS: presença de ácidos graxos livres podem interferir pois, se ligam à albumina (diminui os sítios livres para os fármacos). Também, nesse caso, pode haver o aumento da bilirrubina que desloca fármacos ácidos do sítio de ligação ⇨ toxicidade;
No caso de aumento da concentração de proteínas plasmáticas, o fármaco demora para agir (a porção ligada estará maior) → aumento da dose;
Se um indivíduo toma dois fármacos, o fármaco com maior afinidade irá se ligar (por competição) à proteína enquanto o outro fármaco ficará livre → aumenta a quantidade livre de um fármaco (toxicidade) > interação medicamentosa;
As drogas podem se ligar em regiões que não o sítio de ação (ex: DDT no tecido adiposo, cloroquina no fígado, etc) e funcionarem como um tipo de reserva.
As barreiras biológicas também podem interferir na distribuição. Exemplo: o tecido epitelial apresenta células justapostas com diversos tipos de junções celulares = dificulta a passagem; A principal barreira é o ENDOTÉLIO. Principais formas de passagem: ● pinocitose; ● transporte ativo; ● difusão passiva;
A barreira hematoencefálica (BHE) isola o SNC do resto do organismo → uma barreira entre o sangue e o SNC;
No entanto, além da estrutura comum a todos os capilares, os capilares do SNC apresentam revestimento por células da glia, que enviam expansões citoplasmáticas às células endoteliais,
controlando ainda mais a permeabilidade. A membrana basal endotelial, disposta entre as células endoteliais e células da glia, também apresenta composição diferenciada. Há também bombas de efluxo capazes de expulsar moléculas do SNC.
Maior passagem de moléculas lipossolúveis; Moléculas hidrossolúveis de baixo peso molecular conseguem passar facilmente, porém, as de maiores pesos moleculares necessitam da difusão facilitada ou do transporte ativo; Processos inflamatórios nas meninges podem aumentar a permeabilidade da BHE;
A barreira hemoliquórica separa o LCR cerebral do espinhal → logo, fármacos que atravessam a mesma chegam livremente no cérebro.
Barreira placentária → isola circulação fetal da materna ; algumas substâncias passam por: difusão facilitada, passiva, transporte ativo e pinocitose, ademais, na placenta há atividade enzimática metabolizadora evitando que substâncias tóxicas cheguem ao feto.
- METABOLIZAÇÃO: Ocorre principalmente no fígado; Após agir, o fármaco será eliminado, porém, primeiramente deve ser metabolizado (inativado totalmente ou parcialmente + hidrossolúvel);
Compostos lipossolúveis, se não fossem metabolizados, se acumulariam no organismo causando toxicidade.
Nem todos os fármaco necessitam da metabolização;
Também, quando há alterações no fígado pode haver diminuição da ação do fármaco (quando há aumento da metabolização) ou aumento da ação podendo promover menor metabolização aumentando efeitos adversos e intoxicação.
Fase I (fase não-sintética ou catabólica): oxidação/redução/hidrólise Inicia-se inativando o fármaco e vai tornando-o mais hidrossolúvel por meio da agregação de grupos funcionais.
Enzimas: CYPs (CYP3A/5, CYP2C8/9, CYP2D6,...), FMO, EH,...
➔ O polimorfismo genético das enzimas CYP em cada indivíduo pode resultar em pessoas com metabolismo desde lento até ultra-rápido; ➔ Fármacos metabolizados pela CYP são lipossolúveis (pois as CYPs estão na membrana do retículo endoplasmático);
Os processos oxidativos → a oxidação ocorre por adição de oxigênio no fármaco, bem como retirada de hidrogênio. PERDA DE ELÉTRONS.
Os processos de redução também envolvem CYP, mas na ordem inversa que a oxidação (ex. halotano, cloranfenicol). A redução geralmente acontece com fármacos que têm grupos químicos como nitro (-NO₂), azo (-N=N-), ou cetonas (C=O),
(aumento da eliminação) ou aumento da produção de formas ativas tóxicas;
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA ➜ quando certas substâncias se ligam às enzimas e são capazes de inibi-las de forma reversível ou irreversível (ex: compostos organofosforados, dissulfiram, tetraciclina e cloranfenicol);
Fígado: As enzimas hepáticas podem ser divididas em três frações: ➔ fração mitocondrial, que contém a monoaminoxidase (MAO), que participa na metabolização de aminas biogênicas, como dopamina, serotonina, noradrenalina; ➔ fração microssômica, que inclui várias enzimas inespecíficas, entre elas o sistema oxidase de função mista ou citocromo P-450, presentes na membrana dos retículos endoplasmáticos do fígado e outros tecidos; ➔ fração solúvel, de enzimas citosólicas (transferases, amidases e desidrogenases);
Fatores que interferem na metabolização: ● Fatores internos constitucionais:
- espécie;
- idade (recém-nascidos possuem ausência total ou parcial de enzimas - por isso o cuidado com os medicamentos administrados durante a gestação);
- sexo; ● Fatores internos condicionais:
- estado nutricional;
- estados patológicos;
● Fatores externos:
- fatores ambientais (exposição ao chumbo, tabagismo, …);
- temperatura (altera atividade enzimática);
- exposição à luz;
ELIMINAÇÃO PRÉ-SISTÊMICA O processo de eliminação pré-sistêmica consiste na captação e metabolização de um fármaco por um ou mais órgãos, durante sua passagem do local de absorção à circulação geral. Quando a EPS ocorre no fígado, intestino ou ambos, a administração de uma mesma dose via oral atinge concentrações séricas menores que via intravenosa, já que a via intravenosa consegue contornar ambos os processos, sendo necessárias maiores doses para atingir concentrações séricas comparáveis (com exceção de pró-fármacos).
- hepática;
- intestinal (pela microbiota ou pela parede intestinal);
- pulmonar (sistema enzimático oxidase de função mista nas células endoteliais - menor
atividade);
4. EXCREÇÃO:
Ocorre, principalmente, por meio dos rins mas, também, pode ocorrer por meio hepatobiliar, suor, lágrimas e leite materno;
Renal: Chega pela arteríola eferente → glomérulo (filtração = 10-20% do fármaco) → porções tubulares
(secreção ativa - difusão facilitada - OCT e OAT);
Filtração glomerular
- Interferências: ● pressão sanguínea no capilar glomerular; ● pressão osmótica exercida pelos componentes sanguíneos; ● pressão no interior da cápsula glomerular; Principalmente fármacos de baixo peso molecular e livres (ligados a proteína não passam já que as proteínas não conseguem atravessar os poros do glomérulo);
Secreção ativa
- Processo saturável;
- Praticamente nulo em recém-nascidos;
- Há gasto energético;
- Túbulo proximal;
Reabsorção
- Além da excreção, pode ocorrer a reabsorção dos fármacos. Ocorre quando os fármacos ainda estão lipossolúveis;
- Túbulo distal;
- Difusão passiva ou transporte ativo;
- O pH na urina influência; Urina ácida torna fármacos básicos ionizado (hidrossolúveis) facilitando a eliminação; ● sais de amônio, ácido ascórbico e fosfato ácido de sódio. Urina básica torna fármacos ácidos ionizado (hidrossolúveis) facilitando a eliminação; ● bicarbonato de sódio, acetazolamida, lactato de sódio e trimetilamina;
Penicilina → muito hidrossolúvel (fácil eliminação) - é administrado juntamente com outro ativo para que o tempo de ação seja prolongado. O outro ativo age na OAT impedindo a secreção ativa da penicilina.
O clearance está relacionado ao índice de eliminação do sangue. Quanto maior o tempo de ½ vida = menor o clearance (menor a eliminação); entretanto, quanto maior o Vd (distribuição) = maior a depuração (haverá menor quantidade do fármaco no sangue para ser eliminado);
Alguns fármacos podem causar ação direta no rim, havendo grandes chances de danos renais.
Importante adequar a dose ao quadro do paciente > pacientes com insuficiência renal devem tomar doses reduzidas ou administrá-las em maiores intervalos.
a > concentração sérica de um fármaco em um paciente com insuficiência renal; b > paciente normal;
Via hepatobiliar: O fármaco segue do sangue para a via biliar e vai para o TGI onde será
