Imunidade Inata: Reconhecimento de Patógenos e Respostas Imunes | Notas de estudo Imunologia

IMUNIDADE

INATA

Inata = algo que já nasce com a gente

Primeira resposta - previne, controla ou elimina a

infecção do hospedeiro por patógenos

Ficamos doente quando o sistema imune

inato não dá conta de barrar a infecção,

mas na maioria das vezes ele é eficaz

Reconhecem os produtos de células danificadas e

mortas do hospedeiro

Mecanismos principais – inflamação (o sistema

imunológico cria uma resposta de inflamação que

vai ser uma reação vascular para tentar controlar

o agente agressor) e defesa antiviral (NK e IFN)

CO MPO NENT ES D A IM UNID ADE INAT A

Barreiras epiteliais

Fagócitos (neutrófilos e macrófagos)

Células dendríticas

Sistema complemento

Células NK

Quando a gente fala dessas barreiras epiteliais a

gente se refere principalmente a nossa pele e as

nossas mucosas, então a partir do momento que

o antígeno (bactéria, fungo, qualquer patógeno)

tem o contato físico com o nosso corpo (seja

pela pele, por uma ingestão, inalação..), esse

primeiro contato ele já pode ser barrado pelas

nossas barreiras mecânicas ou físicas que são os

epitélios: pele/epiderme (tem algumas funções

específicas), mucosas

Pele intacta  impermeável: a nossa pele

quando está intacta, ela é impermeável a

entrada desses patógenos no nosso corpo. A

integridade da nossa pele é muito importante

justamente para barrar a entrada de

microrganismos no nosso corpo

A pele tem algumas substâncias que vão ter

efeito inibitório direto contra algumas bactérias:

a pele produz esses peptídeos antibióticos que

são pequenas proteínas que vão ter efeito direto

sobre alguns microrganismos. Esses peptídeos

são chamados de defensinas e catelicidinas,

então a própria pele/células epiteliais produzem

essas substâncias que podem ser microbicidas,

que podem matar esses microrganismos que

tentam entrar no nosso corpo

Efeitos inibitórios diretos do ácido láctico e dos

ácidos graxos do suor e das secreções sebáceas

e do pH baixo que eles produzem (também são

barreiras que ajudam a nossa pele a se livrar

desses microrganismos)

Exceção  Staphylococcus aureus é uma

bactéria oportunista que consegue entrar por

um machucado na pele ou uma pequena lesão e

assim entrar nos folículos pilosos e infectar

algumas glândulas

Existe também na nossa pele, na derme, alguns

linfócitos intra epiteliais e macrófagos (célula de

langerhans) pra caso algum organismo entrar

conseguir fazer a defesa na pele

Outra barreira são as camadas mucosas, que

existe no sistema respiratório por exemplo e

serve como uma barreira (mecânica) para

aprisionar partículas estranhas que entre por

esse sistema. Na traqueia por exemplo temos os

cílios, que funcionam como uma barreira física

para eliminar através do reflexo da tosse ou do

espirro, algum microrganismo que entre ali. (no

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IMUNIDADE

INATA

 Inata = algo que já nasce com a gente  Primeira resposta - previne, controla ou elimina a infecção do hospedeiro por patógenos  Ficamos doente quando o sistema imune inato não dá conta de barrar a infecção, mas na maioria das vezes ele é eficaz  Reconhecem os produtos de células danificadas e mortas do hospedeiro  Mecanismos principais – inflamação (o sistema imunológico cria uma resposta de inflamação que vai ser uma reação vascular para tentar controlar o agente agressor) e defesa antiviral (NK e IFN) COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA  Barreiras epiteliais  Fagócitos (neutrófilos e macrófagos)  Células dendríticas  Sistema complemento  Células NK  Quando a gente fala dessas barreiras epiteliais a gente se refere principalmente a nossa pele e as nossas mucosas, então a partir do momento que o antígeno (bactéria, fungo, qualquer patógeno) tem o contato físico com o nosso corpo (seja pela pele, por uma ingestão, inalação..), esse primeiro contato ele já pode ser barrado pelas nossas barreiras mecânicas ou físicas que são os epitélios: pele/epiderme (tem algumas funções específicas), mucosas  Pele intacta  impermeável: a nossa pele quando está intacta, ela é impermeável a entrada desses patógenos no nosso corpo. A integridade da nossa pele é muito importante justamente para barrar a entrada de microrganismos no nosso corpo  A pele tem algumas substâncias que vão ter efeito inibitório direto contra algumas bactérias: a pele produz esses peptídeos antibióticos que são pequenas proteínas que vão ter efeito direto sobre alguns microrganismos. Esses peptídeos são chamados de defensinas e catelicidinas, então a própria pele/células epiteliais produzem essas substâncias que podem ser microbicidas, que podem matar esses microrganismos que tentam entrar no nosso corpo  Efeitos inibitórios diretos do ácido láctico e dos ácidos graxos do suor e das secreções sebáceas e do pH baixo que eles produzem (também são barreiras que ajudam a nossa pele a se livrar desses microrganismos)  Exceção  Staphylococcus aureus é uma bactéria oportunista que consegue entrar por um machucado na pele ou uma pequena lesão e assim entrar nos folículos pilosos e infectar algumas glândulas  Existe também na nossa pele, na derme, alguns linfócitos intra epiteliais e macrófagos (célula de langerhans) pra caso algum organismo entrar conseguir fazer a defesa na pele  Outra barreira são as camadas mucosas, que existe no sistema respiratório por exemplo e serve como uma barreira (mecânica) para aprisionar partículas estranhas que entre por esse sistema. Na traqueia por exemplo temos os cílios, que funcionam como uma barreira física para eliminar através do reflexo da tosse ou do espirro, algum microrganismo que entre ali. (no

trato gastrointestinal, no estômago, nós temos o ácido do estômago e a camada mucosa, na faringe e no esôfago também tem muco)  No intestino nós temos também um outro tipo de defesa que é a flora bacteriana/intestinal, essas são boas e ajudam na defesa do nosso intestino, elas conseguem suprimir o crescimento de outras bactérias e fungos que podem ser potencialmente patogênicas para o nosso corpo, causando alguma doença  existe uma relação de competição das bactérias boas com as ruins o Exemplo: infecções por Candida e Clostridium difjicile (mais comuns) o Quando existe algum tipo de desequilíbrio dessas bactérias, como quando tomamos antibióticos, nosso organismo fica afetado, porque ele acaba eliminando também as bactérias boas o Quando ocorre algum desequilíbrio dessas bactérias no nosso corpo isso pré-dispõe a colonização de bactérias que já estão ali no nosso corpo CÉLULAS E MECANISMO QUE O SISTEMA IMUNE INATO USA PARA LIMITAR A INFECÇÃO  Se todas as barreiras falharam e o microrganismo conseguiu entrar no nosso corpo, aí entra as células do sistema imune inato em ação  Função: reconhecer e responder às substâncias estranhas para que o nosso sistema imune funcione (essa capacidade é fundamental)  A primeira coisa que o nosso sistema imunológico é ensinado é a não responder o que é próprio do nosso corpo e responder ao que não é próprio, ou seja, alguma coisa que é muito diferente do nosso corpo  Como o nosso corpo não responde as nossas células? Porque ele é ensinado, quando as células estão em processo de maturação, elas são ensinadas que elas não devem responder por exemplo ao nosso DNA próprio, ao nosso RNA  Fagócitos – Neutrófilo o Primeiros a responder infecções bacterianas e fúngicas o Meia vida de algumas horas – sem defesa prolongada o Fagocitose: digestão celular o Locais de danos nos tecidos na ausência de infecção – Depuração dos detritos celulares (não fagocita apenas bactérias e fungos)  Fagócitos – Monócito – Macrófago o Duas fases da mesma linhagem celular: o Funções:  Produzem citocinas – induzem e regulam a inflamação  Fagocitose  Desobstruem tecidos mortos  Iniciam a reparação tecidual COMO ESSAS CÉLULAS RECONHECEM ALGUM PATÓGENO? o O nosso sistema imune inato não tem a questão da especificidade (responder especificamente ou não a cada agressor), ocorre como se fosse um padrão (receptores de reconhecimento padrão – PRR: podem estar nas membranas das nossas células, nos nossos macrófagos e neutrófilos primariamente. Nunca vai ver isso nos linfócitos) o Esses receptores são codificados por genes na configuração germinativa, então essas células já nascem prontas com esses receptores, que tem uma diversidade muito limitada PRÓPRIO (^) NÃO -PRÓPRIO

roxo, elas precisam ser recolhidas pelo nosso sistema imunológico para limpar esse local e quando o roxo vai ficando meio amarelo, verde, é isso que está acontecendo  Exemplo de PAMP: o Ácidos Nucleicos  Temos vírus que tem RNA de simples fita e outros de dupla fita, característica de um grupo inteiro de fita  Existem vírus e bactérias que exibem sequência CPG, que é uma sequência específica do DNA que tem um monte de citosina e guanina muito repetidamente  A nossa célula de defesa idêntica o padrão e vai entender que é uma coisa muito estranha e vai reagir contra aquilo ali o Proteínas: Pilina, Flagelina o Lipídeos de parede celular: LPS, ácido lipoproteico o Carboidratos: Manana, Glucanas dectina  Exemplo de DAMP: o Proteínas induzidas por estresse: HSP  Proteínas que sofreram alguma desnaturação proteica por exemplo o Cristais: Urato monossódico  Normalmente é reconhecido por estarem em quantidades anormais: os cristais de urato que causam a inflamação no joelho, principalmente de gota, quando o urato está em quantidade muito elevada nessas células causa uma resposta imunológica ali o Proteínas nucleares: HMGB RECONHECIMENTO DE PADRÕES  Diversos tipos de receptores celulares ( tipos)  monoclonais (todos iguais)  Reconhecem mais de 1000 PAMP e DAMPs  Podem estar na forma de moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas, mas a maioria estarão nas nossas células (fagócitos e células dendríticas)  Receptores celulares da imunidade inata:  Ficam em diferentes locais porque nós temos patógenos que vão entrar pela membrana, outros que podem entrar sem serem reconhecidos, etc  Receptores Semelhantes a Toll (TLR) o Expressos em muitos tipos celulares o TLR – Toll like receptors: tem esse nome porque foram identificados em moscas drosófilas o Reconhecem uma ampla variedade de microrganismos e dano celular o Normalmente estão localizados na superfície da célula ou em membranas intracelulares o 9 tipos diferentes de TRL (TRL1 – TRL9):  TLR1/2/6: são de membrana e reconhecem apenas os lipopeptídeos bacterianos  TLR 2: é de membrana e reconhece peptídeoglicano bacteriano  TLR 4: LPS  TLR 5: flagelina bacteriana  TLR 3/7/8/9: ácidos nucleicos (reconhecem vírus) o Reconhecimento:  Ativação de diversas vias de sinalização  Fatores de transcrição (é como se fosse um interruptor de luz, liga ou desliga algum gene. Quando um gene é ligado, ele é expresso e o produto de um gene quando é ativado é expressar alguma proteína) - expressão de genes  Desenvolvimento de respostas inflamatórias e antivirais  Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP o Estão dentro do citosol das nossas células o Reconhecimento de padrões que detectam infecções ou danos celulares no citoplasma o Associados a vias de transdução de sinais  Inflamação ou produção de interferon do tipo 1

o Receptores semelhantes a NOD o Receptores semelhantes a RIG  Receptores semelhantes a NOD (NLR) o Mais conhecidos: NOD-1 e NOD- o Ativados por PAMP’s = peptídeos bacterianos (Gram +) o Quando esses NOD são ativados eles levam a uma complexa via de sinalização  Desencadeiam uma ligação com proteínas adaptadoras e isso vai levar principalmente a ativação do fator de transcrição NF-kB, que causa reações de inflamação ou estímulo de imunidade adaptativa o Esses receptores estão envolvidos na patogênese da inflamação da doença de Crohn (doença intestinal), ou seja, também estão envolvidos em resposta autoimune, principalmente intestinal o Ativação receptor tipo NOD: esses receptores têm uma subfamília de receptores, que são os NRLP, essa forma um complexo de sinalização  Quando os NOD são ativados dentro da célula por um receptor de reconhecimento padrão, quando ele reconhece por exemplo uma bactéria patogênica dentro da célula, além de ativar toda a cascata, ele desencadeia dentro do citoplasma a ligação de várias proteínas  Foto: NOD se liga ao complexo ASC que se liga a uma caspase 1 (inativa), então quando ele reconhece o padrão molecular associado ao patógeno, associada a bactéria gram positiva, além dele desencadear toda a resposta do fator de transcrição, ele faz um aglomerado de várias proteínas que são o ASC e caspase 1 e isso leva a formação do complexo proteico, quando ele junta todas essas proteínas no citoplasma da célula após o reconhecimento do PAMP ele gera o complexo proteico chamado inflamossomo, esse é um tipo especial de complexo proteico que vai ativar principalmente o fator de transcrição da interleucina IL-1 (é uma citocina super inflamatória), essa vai ativar uma resposta inflamatória muito intensa e isso vai levar a processos inflamatórios muito intensos  Ativados: o Presença de produtos microbianos – PAMP’s o Alterações na quantidade de moléculas endógenas o Maior deposição = DAMP’s (Gota/ Arterosclerose)-NLRP o Íons no citoplasma  Receptores semelhantes a RIG (RLR) o Sensores citosólicos de RNA viral respondem:  Ácidos nucleicos de vírus (fita simples e dupla)  Proteínas adaptadoras = MyD88 / TRIF  Indução da produção de IFN = estado antiviral (impedir que o vírus infecte outras células)  O receptor RIG impede o estado antiviral isso porque ele vai produzir uma citosina IFN (interferon) o Também leva a via de sinalização, porém, é uma via que vai ativar o fator de transcrição MyD88 / TRIF o Discriminar:  RNA viral de fita simples de transcritos  RNA de fita simples de células normais o Expressos em ampla variedade de tipos celulares – leucócitos  Receptores de Carboidratos o Normalmente estão na membrana das nossas células o Vários tipos, um deles é o receptor de manose CD206 (cluster de diferenciação), é uma molécula que tem na membrana das nossas células

patogênico, uma bactéria por exemplo, pode ou não, matar ela  Como ocorre: Primeiro temos o macrófago/neutrófilo e a bactéria, o macrófago tem um Toll que vai reconhecer essa bactéria, o próprio reconhecimento vai causar os eventos de sinalização no qual vai liberar as citocinas. O processo de fagocitose é quando o macrófago consegue emitir pseudópodes - dentro do citoplasma do macrófago tem microtúbulos e eles conseguem alterar as membranas deles para conseguir emitir esses pseudópodes, é como se fossem braços e esses conseguem englobar, literalmente pegar a bactéria e colocar para dentro do citoplasma. Existem dois caminhos a partir da fagocitose, o macrófago/neutrófilo pode tanto conseguir matar essa bactéria ou ele pode produzir aquelas citocinas que vão estimular outras células a virem ajudar nessa infecção. Se ele conseguir internalizar essa bactéria, ele vai conseguir liberar produtos de decomposição e vai formar o fagossomo. Dentro do citoplasma do macrófago ele vai juntar o endossomo (que é a membrana que ele construiu em volta da bactéria) com os lisossomos (esses tem produtos RNA cidas que tem a capacidade de matar as bactérias por exemplo), isso vai formar o fagolisossomo (junção do fagossomo que é a bactéria fagocitada com os lisossomos). Esse se forma porque a junção desses dois vai dar encontro da bactéria com os produtos microbicidas que existem nos lisossomos e com isso o macrófago pode conseguir destruir e digerir essa bactéria que foi fagocitada e liberar só os produtos de decomposição dessa bactéria.  O que tem dentro do fagolisossomo? o Mecanismos microbicidas, esses é justamente a produção de espécies de oxigênio, que tem a capacidade de ser microbicida para alguns organismos  Temos também a produção dentro dos macrófagos e lisossomos de mecanismos independentes de oxigênio: o Catepsina G: lesão das membranas microbianas o Lisozima: decomposição do mucopeptídeo da parede celular bacteriana o Lactoferrina: complexo com ferro o Enzimas proteolíticas: digestão dos microrganismos mortos VIAS DE ATIVAÇÃO DOS MACRÓFAGOS  Quando não ocorre a morte do patógeno, o sistema imune ativa outras vias de defesa e existem duas para os macrófagos: o Macrófago ativado classicamente (M1): se conseguir matar o microrganismo é o M1 que faz isso, através de ações microbicidas, fagocitose  90% das vezes que uma bactéria entra no nosso corpo, é essa via que ocorre o Macrófago ativado alternativamente (M2): quando o macrófago não consegue liberar todas as bactérias/fungos, ele libera as quimiocinas ou citocinas que vão estimular o processo inflamatório. Existem outras situações que há a ativação do macrófago M quando falamos do M2 a gente se refere a efeitos anti-inflamatórios e ele trabalha contra a inflamação quando tiver por exemplo que fazer reparação de tecidos, em caso de cicatrização e fibrose REAÇÕES DA IMUNIDADE INATA  Infecção: é quando o microrganismo entrou no nosso corpo  Inflamação: é uma resposta da imunidade inata à infecção  Inflamação aguda local o Resposta vascular: células e proteínas do sangue para locais de infecção e danos  Inflamação crônica: processo inflamatório que não se resolve nunca mais  O que é um processo inflamatório? o É uma resposta vascular, as células que estão na nossa circulação sanguínea dentro dos vasos sanguíneos, precisam sair e chegar no local inflamatório

o Exemplo: ingerir uma maionese com bactéria. Quando essa maionese caiu no estômago, ela começou a ser reconhecida pelos macrófagos, só que era tanta maionese, que os macrófagos não conseguiram matar todas as bactérias, então ele liberou muitas citocinas no estômago e essas começaram a chamar outras células para aquele local, essas chegam através da resposta vascular, através dos vasos sanguíneos. Então os vasos sanguíneos do estômago aumenta a circulação, começa a sentir uma queimação e esse aumento ocorre para que as células cheguem mais rápido e quando chegam elas tem que sair do vaso sanguíneo e essa saída que chamamos de inflamação  Quando falamos de processo inflamatório, temos 5 sinais: o Dor: ocorre principalmente porque com o líquido e as células que estão saindo do vaso sanguíneo no processo inflamatório, o inchaço que ocorre no local pode acabar pressionando nervos ou receptores nervosos que existem nas nossas células o Calor: ocorre porque os vasos dilatam para o fluxo sanguíneo aumentar. A febre é causada pelos produtos microbianos, tem algumas bactérias/vírus, que os produtos deles podem alterar o hipotálamo (onde tem o controle da temperatura corporal), ela ocorre porque alguns microrganismos não conseguem sobreviver a altas temperaturas o Rubor: também ocorre porque os vasos dilatam para o fluxo sanguíneo aumentar e com isso, algumas pessoas ficam vermelhas por conta da febre do local o Edema: inchaço. Uma picada de inseto por exemplo fica inchado, porque quando as células sanguíneas estão saindo do vaso sanguíneo e houve a abertura das células endoteliais, vai sair também líquido, plasma o Perda de função: pode ou não ocorrer  Como o processo inflamatório ocorre? o Os macrófagos (do estômago no caso) engolfaram as bactérias, mas não conseguiram eliminar todas, então ele liberou um monte de citocina que criou um alarme para mandar células para lá. Com isso, a primeira resposta dessas quimiocinas, desses sinais que foram gerados pelo PAMP e pelo DAMP no estômago, será das citocinas que vão fazer os leucócitos começar a rolar pelo endotélio (que é a parede do vaso sanguíneo), porque eles estão sendo atraídos para esse local inflamatório, que é onde eles precisão chegar. Eles vão aderindo a proteína do endotélio, que chama selectina, até que irão promover uma ligação bem estável. Quando conseguem aderir o endotélio, ele vai fazer uma migração, vai sair do endotélio e vai chegar no estômago para combater as bactérias IMUNODEFICIÊNCIA o Alguma deficiência hereditária nas integrinas e nos ligantes de selectina que impede o recrutamento de leucócitos, que impede que o leucócito saia do vaso sanguíneo e chegue no local inflamatório e aí a pessoa tem uma deficiência de inflamação, ela não consegue responder a vários microrganismos porque as células não conseguem migrar o Também tem pessoas que tem deficiência genética que os leucócitos não conseguem produzir as espécies reativas de oxigênio DEFESA ANTIVIRAL o IFN tipo 1  produzido por vários tipos celulares infectados por vírus o Exemplo: células dendríticas o Como o IFN tipo 1 impede a replicação viral? Quando essa célula está infectada por um

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