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HEMOSTASIA E TROMBOSE
Hemostasia é o processo fisiológico que se refere à coagulação fisiológica que ocorre em resposta a um dano vascular. O sistema de coagulação é mantido em estado inativo pela ação de uma monocamada contínua de células endoteliais que revestem a camada íntima da vasculatura de toda a rede circulatória. Quando ocorre um dano vascular, as propriedades antitrombóticas do endotélio são perdidas e o fator tecidual torna-se exposto à circulação sanguínea. O resultado é a rápida formação do coágulo, que consiste em agregados de plaquetas e uma rede de fibrina, que se localizam na área da lesão. A ativação das plaquetas e a formação de fibrina ocorrem basicamente de forma simultânea e interdependente para efetivar a hemostasia. Subsequentemente, o reparo da parede vascular é acompanhado de trombólise e recanalização do local obstruído. “O balanço trombo hemorrágico é mantido no corpo por interações complicadas entre a coagulação e o sistema fibrinolítico, bem como as plaquetas e as paredes dos vasos.” O processo hemostático é dinâmico e ocorre em fases:
- Injúria endotelial e formação do plug plaquetário.
- Propagação do processo de coagulação pela cascata de coagulação.
- Término do coágulo por mecanismos de controle antitrombótico.
- Remoção do coágulo por fibrinólise. O endotélio é de singular importância no controle de vários aspectos da hemostasia pois além da capacidade de secretar substâncias tais como a prostaciclina, um potente vasodilatador com atividade antiagregante plaquetária, é responsável pelas características não trombogênicas da superfície interna dos vasos sanguíneos. A remoção do endotélio, por qualquer mecanismo, expõe o sangue ao contato com o colágeno da região subendotelial, o que por si só promove a adesão das plaquetas na presença do fator von Willebrand. As plaquetas tornam-se ativadas e liberam o conteúdo dos grânulos citoplasmático.
O ADP é responsável pela ativação de outras plaquetas e pela modificação da sua forma, que passa de discóide para esférica com aparecimento de pseudópodes. Estas plaquetas ativadas vão se agregar umas às outras formando um tampão que fornecerá a superfície adequada ao processo de coagulação do sangue. Neste estágio, as plaquetas exteriorizam uma lipoproteína denominada fator plaquetário 3 (PF3). Modelo hemostático celular compreendende:
- iniciação
- amplificação
- propagação Iniciação: Há exposição do fluxo sanguíneo a células que expressam fator tecidual. A expressão de FT é iniciada por lesão vascular ou por ativação endotelial através de substâncias químicas, citocinas ou mesmo processos inflamatórios. Uma vez combinado com o FT, o fator VII é ativado (FVIIa). O complexo FT/FVIIa ativado ativa o fator X e fator IX, tornando-os fator Xa e fator IXa. Fator Xa pode ativar fator V. O fator Xa, permanecendo na superfície celular juntamente com o fator V convertem uma pequena quantidade de protrombina em trombina, que participa fundamentalmente da fase de ampliação. A formação de trombina nessa fase é pequena e ineficiente mas necessária para iniciar a fase de amplificação. O fator X é inibido pelo inibidor da via do fator tecidual e pela antitrombina III presente no endotélio. A injúria do endotélio leva a exposição do sangue circulante para os elementos subendoteliais e a ativação das células endoteliais pode promover recrutamento das plaquetas e fatores procoagulantes. As plaquetas ativadas participam de diferentes processos:
- adesão: depósito de plaquetas no subendotélio
- agregação: coesão plaquetas-plaquetas
- secreção: liberação de grânulos plaquetários
- atividade procoagulante: geração de trombina. A glicoproteína GPIa/IIa e GPVI são receptores de colágeno nas plaquetas e tem um papel crítico na adesão e na ativação plaquetária. Seguindo a ativação, as plaquetas mudam de forma e produzem pseudópodos que fazem as plaquetas extremamente adesivas. A adesão das plaquetas é mediada pelo receptor GPIb/IX/V e complexo de Von Willebrand. Plaquetas ativadas resultam em exposição e mudanças conformacionais no receptor GPIIb/IIIa levando a ligação de Vw e fibrinogênio, resultando em coesão plaquetas-plaquetas ou agregação.
O processo de formação da trombina é cessado por vários mecanismos mediados por fatores like TFPI e anticoagulantes naturais como proteína C, proteína S e antitrombina III que ativam o sistema fibrinolítico. A coagulação é modulada por vários mecanismos: diluição dos procoagulantes, remoção dos fatores ativados pelo sistema reticuloendotelial e controle dos fatores procoagulantes e plaquetas pela via antitrombótica natural. A regulação do término da coagulação envolve inibidores de protease, antitrombina e via da proteína C. Antitrombina neutraliza trombina, fator Xa, fator IXa, fator XII a e fator XIa. O sistema de coagulação é contido e inibido por anticoagulantes específicos que incluem inibidor da via do fator tecidual (TFPI), proteína C, proteína S e antitrombina III. Para impedir que a produção de trombina escape do controle, a fase de iniciação é controlada pelo TFPI que atua inibindo o complexo FT/FVIIa. O maior sítio de produção do TFPI é a célula endotelial. SISTEMA FIBRINOLÍTICO: em condições normais, coagulação e fibrinólise encontram-se em equilíbrio dinâmico de tal forma que, ocorrendo simultaneamente, enquanto a primeira interrompe a perda sangüínea, a última remove a fibrina formada em excesso e o sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado. Um vez formado o coágulo de fibrina, ele é digerido pela plasmina e forma os d dímeros e pdf. O ativador tecidual do plasminogênio (TPA = tecidual plasminogen activator) liberado pelo endotélio que circunda a área da lesão é responsável pelo desencadeamento do processo que limita a progressão desnecessária da trombose. A plasmina não restringe sua ação apenas sobre a fibrina. Também é capaz de quebrar o fibrinogênio ou agir diretamente sobre a fibrina, quer seja polimerizada ou não, formando os "produtos de degradação da fibrina" (PDFs). Os PDFs são removidos da circulação principal pelo fígado e pelo sistema retículo endotelial (SRE). Mecanismos Antitrombóticos Fisiológicos O endotélio íntegro promove a fluidez sanguínea inibindo a ativação plaquetária e desempenha um papel crucial na prevenção do acúmulo de fibrina. Sistemas antitrombóticos fisiológicos: antitrombina III, proteína C e proteína S, inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e o sistema fibrinolítico. A antitrombina é a maior protease inibidora do sistema de coagulação ela inativa a trombina e outros fatores ativados de coagulação. A proteína C ativada, com seu cofator, a proteína S, funciona como um anticoagulante natural ao inativar os fatores Va e VIIIa, dois cofatores essenciais da cascata de coagulação.
O TFPI é outro inibidor de protease plasmática que encerra o processo da coagulação induzida pelo fator tecidual. A fibrinólise é mediada pela plasmina, que é gerada pela clivagem do plasminogênio plasmático, pela ação dos ativadores do plasminogênio derivados do endotélio. CORRELAÇÃO COM A CLÍNICA Avaliação: apresentação clínica pode ser variada entre os indivíduos com a mesma desordem hemorrágica. História: várias condições médicas predispõe a sangramentos como: câncer, uso de álcool em excesso, hepatopatia, doença renal, colagenoses e hipotireoidismo. Importante detalhar: sangramentos durante a infância, adolescência, necessidade de intervenção cirúrgica, necessidade de transfusões, sangramentos em partos e cesáreas, uso de antibióticos ou síndromes com mal absorção que causam deficiência de vitamina k. Exame físico: a pele e as mucosas são os locais mais comuns para observar sangramento: PÚRPURA: acúmulo de sangue na pele. PETÉQUIAS: pequenas hemorragias puntiformes na derme, produzidas pelo extravasamento de eritrócito através dos capilares. EQUIMOSES: acúmulos subcutâneos maiores de sangue, devido ao extravasamento de sangue de pequenas arteríolas e vênulas. HEMATOMAS: sangramentos maiores e mais profundos, que além do subcutâneo, pode acometer articulações e músculos. Sintomas como hematúria, melena e sangramento menstrual pesado são mais prováveis devido lesão anatômica/ estrutural do que coagulopatia. As desordens vasculares e plaquetárias são caracterizadas por sangramentos de mucosa e sangramentos imediatos após uma intervenção. As desordens dos fatores de coagulação são geralmente caracterizadas por sangramento muscular, articular e sangramentos tardios após intervenções. Sangramento de cordão umbilical característico de deficiência de fator XIII. Desordens da fibrinólise tendem a mostrar sangramento mais tardio após trauma ou cirurgia. História familiar: aumenta a probabilidade de desordem hereditária mas não ter uma história positiva não elimina a possibilidade. Uso de medicamentos e ervas. Diagnóstico Laboratorial Hemograma, TP e TTPA. Sangramento mucocutâneo-hemostasia primária– PFA 100-analisadores da função plaquetária. Tempo de sangramento não é mais usado. Teste de agregação plaquetária – Realizado no agregômetro (fotômetro que mede ondas de agregação plaquetária em plasma rico em plaquetas. Pode ser avaliada após adição de ADP, colágeno,
A deposição de plaquetas e a formação do trombo são importantes na patogênese da aterosclerose. O fator de crescimento derivado de plaquetas estimula a migração e a proliferação de células musculares lisas e de fibroblastos na íntima arterial. O crescimento do endotélio e o reparo no local da lesão arterial, assim como o trombo incorporado, resultam no espessamento da parede do vaso. Além de bloquear as artérias localmente, êmbolos de plaquetas e fibrina podem soltar-se do trombo primário e ocluir artérias distais. A trombose arterial ocorre sob condições de fluxo sanguíneo rápido e é composto por plaquetas, pequena quantidade de fibrina e poucos eritrócitos e leucócitos—trombo branco. A consequência da trombose é oclusão vascular com isquemia e infarto do tecido ou embolização distal. Hipertensão, fluxo sanguíneo turbulento , hiperviscosidade e aterosclerose são fatores de risco que contribuem para a trombose arterial. Perda física do endotélio pode levar a exposição do subendotélio, adesão de plaquetas, liberação de fator tecidual, depleção local de prostaglandina e ativadores do plasminogênio. O endotélio não necessariamente precisa ser lesado para o desenvolvimento de trombose. Um desequilíbrio entre atividades protrombóticas e antitrombóticas podem contribuir para o desenvolvimento de tromboses e influenciar eventos locais. Disfunção do endotélio podem ser induzidos por uma série de insultos como hipertensão, fluxo sanguíneo turbulento, endotoxinas bacterianas, injúria de radioterapia, anormalidades metabólicas como hipercolesterolemia. Trombose venosa A tríade de Virchow sugere que há três componentes importantes na formação de trombo: 1 Lentidão do fluxo sanguíneo; 2 Hipercoagulabilidade sanguínea; 3 Dano à parede vascular.
Trombofilia Trombofilia ou estado de hipercoagulabilidade: se refere a tendência para desenvolver tromboses. A causa pode ser hereditária ou adquirida. O tromboembolismo pode ser venoso ou arterial. No TE arterial a patogênese envolve as alterações na parede do vaso e fatores de risco como tabagismo, hipertensão, DM e dislipidemia. No TEV a patogênese envolve fatores que levam a estase, imobilização e hipercoagulabilidade. Trombofilia hereditárias Quando investigar: ● História familiar de tromboses. ● Trombose em pacientes jovens. ● Trombose venosa recorrente. ● Necrose secundária a AVK. ● Púrpura Neonatal fulminante ● Trombose em locais incomuns
