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A genética bioquímica, explorando os erros metabólicos hereditários, suas causas, consequências e exemplos. Também discute a farmacogenética e farmacogenômica, destacando a importância da variação genética na resposta a fármacos. O texto é enriquecido com exemplos de distúrbios metabólicos e suas características clínicas, além de abordar a deficiência de g6pd e a sensibilidade à succinilcolina.
Tipologia: Resumos
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Não perca as partes importantes!
António Collins Namanha Msc. Guido André Nchowela Eugénio Domingos Mussa Salma Alberto Chirindzane TETE MARÇO 2024
Objetivos Geral: Descrever em termos gerais a genética bioquímica em suas diferentes dimensões. Específico: Ilustrar os mecanismos que podem desencadear a redução da atividade enzimática, Mencionar as consequências patológicas dos defeitos enzimáticos
Genética Bioquímica A genética bioquímica reúne os diversos testes bioquímicos que podem ser realizados para o diagnóstico das doenças genéticas. Essas doenças em sua maior parte são conhecidas como erros inatos do metabolismo (EIM), Graças a evolução dos conhecimentos clínicos e a incorporação de novas técnicas analíticas o número dos casos de erros inatos de metabolismo conhecido é superior a 500 e a maior parte deles apresenta manifestações neurológicas de herança autossómica recessiva. Ao mesmo tempo existem novas possibilidades terapêuticas para algumas destas doenças o que aumenta a responsabilidade de se estabelecer um diagnóstico precoce e correto. Mecanismos que reduzem a atividade enzimática O metabolismo processa-se em uma série gradativa de reações sendo cada etapa catalisada por uma enzima específica. A via metabólica pode ser bloqueada em qualquer etapa caso a enzima necessária para esta etapa estiver deficiente ou ausente. Esse bloqueio enzimático pode ser causado por vários mecanismos: mutação no gene estrutural que codifica a enzima, acarretando sua ausência ou uma forma anormal, com atividade reduzida; mutação no gene regulador da taxa de produção da enzima, levando a uma quantidade inadequada da enzima estruturalmente normal; degradação acelerada da enzima, levando à deficiência da enzima ativa; mutação que afeta a absorção ou a biossíntese do cofator, ou altera o seu sítio de ligação, reduzindo a atividade enzimática. 5
7 Doenças do metabolismo dos esteroides. Síndrome de insensibilidade androgênica ou feminização testicular (OMIM 300068), RLX Receptor de andrógenos,Genitália externa feminina, genitália interna masculina; cariótipo 46,XY. Pseudo-hermafroditismo masculino relacionado com a síntese de andrógenos (OMIM 264600),AR 5-_-redutase Genitália externa feminina, genitália interna masculina, com forte virilização geral na puberdade; cariótipo 46,XY. Denominado atualmente de hipospadia pseudovaginal e perineoescrotal 8 Doenças do armazenamento de glicogênio. As doenças do armazenamento de glicogênio resultam da formação de um produto com estrutura anormal ou no acúmulo excessivo desse produto em tecidos específicos, devido à sua degradação defeituosa. Uma deficiência enzimática pode afetar primariamente um único tecido, como o fígado, ou essa deficiência pode ser generalizada, afetando vários órgãos, como fígado, músculo, rins, etc. 9 Doenças do armazenamento lisossômico. Nas doenças lisossômicas, estão envolvidos os lisossomos, organelas intracelulares formadas por uma membrana lipídica e diversas enzimas hidrolíticas ácidas. Se faltar uma determinada enzima lisossômica, o respectivo substrato pode acumular-se nessa organela, com a célula chegando a ficar repleta de vacúolos de armazenamento. Um dos exemplos mais conhecidos é a doença de Tay-Sachs. 10 Doenças do ciclo da ureia. O ciclo da ureia é uma rota metabólica de cinco passos que ocorre principalmente nas células hepáticas, para remoção do nitrogênio ou amônia residual do metabolismo proteico. Ele converte duas moléculas de amônia e uma de bicarbonato em ureia. As deficiências enzimáticas nesse ciclo resultam em intolerância à proteína, devido à hiperamonemia (acúmulo de amônia no corpo), principalmente no SNC, podendo levar ao coma e, se não tratado, à morte. 11 Doenças peroxissômicas. Os peroxissomos são organelas celulares abundantes no fígado e nos rins, que contêm mais de 50 enzimas envolvidas na oxidação dos ácidos graxos e na biossíntese do colesterol, interagindo em rotas metabólicas externas a essas organelas. Tais enzimas são produzidas nos polirribossomos, passam ao citosol e dali são transferidas para os peroxissomos. As doenças desse grupo classificam-se em duas categorias: as que afetam a biogênese dos peroxissomos, como a síndrome de Zellweger , e as que envolvem deficiências enzimáticas isoladas, como a adrenoleucodistrofia e a doença de Refsum infantil 12 Doenças relacionadas com vitaminas. A biotina é uma vitamina do complexo B, necessária ao metabolismo energético. Sua deficiência não ocorre de maneira natural, porque essa vitamina está amplamente distribuída nos alimentos. Além disso, grande parte da biotina necessária aos humanos é suprida por bactérias intestinais. A adição de muitas claras de ovo cruas à dieta, como fonte de proteína, induz sintomas de deficiência de biotina, ou seja, dermatite, glossite, perda do apetite e náusea. Isso acontece porque a clara de ovo crua contém avidina, uma glicoproteína que se liga à biotina, impedindo sua absorção pelo intestino, funcionando como uma fenocópia de um defeito enzimático geneticamente determinado. 7
Exemplos de distúrbios metabólicos hereditários Distúr- bio metabó- lico Tipo de Herança Enzima ou fator deficiente Principais características clínicas Imagem Síndro me de Lesch- Nyhan RLX Hipoxantina- guanina- fosforribosil-
RLX ATPase da proteína de transporte transmembrâ nica do cobre Atraso do desenvolvimento, dificuldade de alimentação, vômitos e ganho insuficiente de peso nos primeiros meses de vida; mais tarde, hipotonia, convulsões e deterioração neurológica progressiva, com morte aos 3 anos de idade. Traço típico dessa doença é o cabelo eriçado, quebradiço e Despigmentado Síndro me de Hurler AR α-L- iduronidase Deficiência mental, anomalias esqueléticas, hepatoesplenomegalia, baixa estatura, insuficiência coronariana e espessamento das válvulas cardíacas, aspectos faciais grosseiros (semelhantes aos das gárgulas) e opacidade de córnea
Exemplos de alguns distúrbios farmacogenéticos Hipertermia maligna A hipertermia maligna ou HM é uma miopatia hereditária, caracterizada por um estado hipermetabólico que é desencadeado quando o indivíduo é exposto a alguns fármacos anestésicos. A HM se manifesta principalmente durante a cirurgia, mas também pode ocorrer nas primeiras horas de recuperação da anestesia. Essa condição é devida a uma redução na recaptação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, necessária para o término da contração muscular. Em consequência, essa contração é mantida, resultando nos sinais de hipermetabolismo, O desencadeamento da hipertermia maligna é resultante de um aumento súbito e anormal da concentração de cálcio no citoplasma da célula muscular esquelética (mioplasma). A rigidez muscular é o sinal mais típico da hipertermia maligna, podendo ocorrer tardiamente ou, como é mais comum, logo após o contato com o agente desencadeante, por exemplo, uma infusão de succinilcolina. A enzima glicose- 6 - fosfatodesidrogenase ou G6PD Está envolvida em uma via secundária da glicólise nas hemácias (via oxidativa direta), sendo necessária para a manutenção dos níveis de glutatião reduzido (tripeptídeo que contém ácido glutâmico, cisteína e glicina, com importante papel nas oxidações celulares), o qual, por sua vez, é importante para a integridade das hemácias, na presença de determinadas drogas. A deficiência de G6PD na hemácia torna-a sensível a certas substâncias e alimentos, provocando crises hemolíticas nos indivíduos afetados, além dos seguintes sinais: icterícia, dores abdominais e lombares, fraqueza, urina escura, diminuição do número de hemácias e da hemoglobina, e aumento dos reticulócitos. Deficiência de α1-antitripsina Quando as células de um indivíduo sofrem uma lesão, os mecanismos de defesa do corpo incluem as protéases (enzimas que degradam as proteínas que devem ser eliminadas, como parte do processo de desobstrução) e os inibidores das proteases , que as impedem de atacar as células normais. Sua principal função é inibir a elastase leucocitária, enzima que, se não inativada, destrói proteínas do tecido conectivo pulmonar, causando lesão dos alvéolos e enfisema. Nessa doença pulmonar obstrutiva crônica, os primeiros sintomas surgem aos 30 ou 40 anos, sendo destruída a elastina dos alvéolos pulmonares, que perdem sua elasticidade, permanecem dilatados e possibilitam menor troca de ar. 10
Deficiência de butirilcolinesterase e sensibilidade à succinilcolina A butirilcolinesterase ou BCHE , anteriormente denominada colinesterase sérica ou pseudocolinesterase,é uma enzima que degrada, em geral rapidamente, a succinilcolina ou suxametônio, substância usada como relaxante muscular no período pré-operatório, ou antes de uma eletroconvulsoterapia. Essa substância causa paralisia dos músculos estriados, por um ou dois minutos, sendo logo metabolizada pela enzima normal. Quando esta não tem a atividade usual ou está ausente, a paralisia pode ser prolongada e o paciente terá apneia por meia-hora ou mais, podendo ser fatal. Exemplos de alguns distúrbios farmacogenéticos Droga ou Substância Enzima ou sistema afetado Mecanismo ou fator predisponente Consequências clínicas Tipo de Herança Frequência populacional Álcool Fígado Deficiência enzimática (aldeído- desidrogenase I) Intolerância ao álcool, enrubescimento e alterações cardiovasculares AC Orientais: 30 - 50% Ácido acetilsalicílico Hemostasia (coagulação) Inibição plaquetária em indivíduos com distúrbios hemostásicos, como a hemofilia Hemorragias Desconhecida Desconhecida Cloreto de vinil Esquelético, hepatico e circulatório Suscetibilidade ao cloreto de vinil Acrosteólise, lesões hepáticas, angiossarcoma Desconhecido Rara Clorpropamida Vasomotor Diabetes melito Enrubescimento após ingestão de álcool Desconhecido Comum Fumo Plasma Deficiência de antitripsina Enfisema, insuficiência pulmonar, cirrose hepática AC Moderadamente rara; caucasoides: 0,03% Cobre Nervoso e tegumentar Deficiência de ceruloplasmina Doença de Menkes (cabelo enrolado, degeneração cerebral, convulsões, morte na infância) LX Muito rara 11
Referências
