A causa do lipedema ainda é inexplicada. Existem várias hipóteses sobre sua fisiopatologia
(Figura 2). Como a condição tem sido repetidamente descrita em grupos familiares,
presume-se uma predisposição genética (9, e1, e9). Cerca de 60% dos pacientes têm um
parente de primeiro grau afetado (3, 10, e9, e10). Análises de grupos familiares sugerem um
padrão de herança autossômico dominante com penetrância incompleta (11, 12, e11). Como
o lipedema geralmente se manifesta pela primeira vez em períodos de alterações
hormonais, acredita-se geralmente que seja mediado por estrogênio (13). Apesar do padrão
de herança autossômica dominante sugerido pelas análises de linhagem, foi proposto que o
distúrbio resulta de uma alteração poligênica no padrão de distribuição dos receptores de
estrogênio (RE) alfa e beta no tecido adiposo branco das áreas afetadas (expressão de
RE-α ↓, expressão de RE-β ↑) (13, 14, e12). Ainda não está totalmente claro se, no
lipedema, as células de gordura subcutânea se tornam mais numerosas (hiperplasia)
(15–17, e13, e14) ou simplesmente aumentam de tamanho (hipertrofia) (15, e15).
Estudos citobiológicos e de expressão proteica em lipoaspirados de pacientes com lipedema
sugerem que o distúrbio surge principalmente por meio de alterações nas etapas iniciais da
diferenciação celular na adipogênese (15, 16, 18–20). Outra hipótese fisiopatológica envolve
disfunção microvascular primária nos capilares linfáticos e sanguíneos (21, 22). Acredita-se
que isso seja devido a um estímulo hipóxico causado pela expansão excessiva do tecido
adiposo, levando à disfunção endotelial e, consequentemente, ao aumento da angiogênese;
alternativamente, pode ser devido a um distúrbio mecânico da drenagem linfática (13, 17,
23, e16, e17). Danos capilares também são uma causa proposta para a tendência
aumentada observada à formação de hematomas e petéquias (21, 24). O aumento da
permeabilidade capilar leva ao deslocamento de proteínas para o compartimento
extracelular (“vazamento capilar”) e, consequentemente, ao edema tecidual. Inicialmente, o
fluido adicional que entra no espaço intersticial pode ser compensado pelo aumento da
drenagem linfática. À medida que o distúrbio progride, no entanto, a capacidade dos vasos
linfáticos de drenagem é excedida, resultando em insuficiência de alto volume (e18),
enquanto o maior
Os vasos linfáticos permanecem intactos (e9, e19, e20). A cintilografia linfática quantitativa
revelou distúrbios precoces e, em parte, dependentes do estágio da capacidade de
transporte linfático (e21, e22), bem como aumento inicial do transporte linfático (e23). O
efeito da hiperpermabilidade capilar é potencializado por anormalidades patológicas em
grandes vasos sanguíneos. A rigidez da aorta, descrita em pacientes com linfedema, pode
promover remodelação vascular prematura e hipertensão local (13, e16). Além disso, há
também desregulação do reflexo venoarterial (VAR), que protege o leito capilar da pressão
hidrostática localmente elevada pela constrição das arteríolas (17). Isso, combinado com o
extravasamento capilar devido à microangiopatia, promove a formação de edema e
hematoma. O aumento da percepção da dor que caracteriza o lipedema tem sido atribuído à
desregulação das fibras nervosas sensoriais locorregionais por meio de um mecanismo
inflamatório. Essa hipótese baseia-se em relatos de casos únicos; não há dados válidos que
demonstrem um aumento significativo de marcadores pró-inflamatórios em pacientes com
lipedema (15, e24-25). A percepção alterada da dor parece improvável de ser devida à
compressão mecânica das fibras nervosas pela expansão da massa de tecido adiposo e
edema tecidual, visto que não há tal distúrbio em outros tipos de lipo-hipertrofia ou linfedema
(10).
