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Vol. 9 No. 1, 2005ISSN 1413-3555 Iontoforese: Fundamentação Teórica 1 Rev. bras. fisioter. Vol. 9, No. 1 (2005), 1- ©Revista Brasileira de Fisioterapia
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA PARA IONTOFORESE
Oliveira, A. S., 1 Guaratini, M. I.^2 e Castro, C. E. S.^3
(^1) Universidade de São Paulo, FMRP/USP, Ribeirão Preto, SP, Brasil (^2) Centro Universitário Barão de Mauá, Ribeirão Preto, Centro Universitário Central Paulista, UNICEP, São Carlos, SP, Brasil (^3) Universidade Federal de São Carlos, UFSCar, São Carlos, SP, Brasil
Correspondência para: Anamaria Siriani de Oliveira, Hospital das Clínicas, 11o^ andar, Av. Bandeirantes, 3900, Ribeirão Preto, SP, CEP 14049-900, e-mail: siriani@fmrp.usp.br Recebido: 8/9/2003 – Aceito: 11/11/
RESUMO
Contexto: A iontoforese é uma técnica não invasiva de administração de agentes iônicos terapêuticos que utiliza corrente elétrica para prover uma maneira controlada de aumentar a transferência. Objetivo: Apresentar uma perspectiva histórica e os principais fundamentos teóricos envolvidos na transferência por iontoforese, a fim de incentivar o fisioterapeuta à prática racional e à investigação científica. Métodos: O artigo foi elaborado como uma revisão da literatura relativa aos fundamentos para iontoforese. Resultados: São descritos os termos relativos à instrumentação, os mecanismos de transferência, a estimativa de penetração iônica e os principais fatores que influenciam a técnica. Conclusão: A iontoforese constitui uma alternativa para potencializar a transferência de substâncias ionizáveis, garantindo níveis de concentração superiores à difusão passiva não facilitada pela corrente elétrica, suficientes para desencadear os efeitos terapêuticos desejados. Palavras-chave : iontoforese, fisioterapia, aplicação medicamentosa transdermal.
ABSTRACT
Theoretical background to iontophoresis Background: Iontophoresis is a noninvasive technique for administering therapeutic ionic agents in which an electric current is introduced to provide a controlled manner for enhancing transdermal drug delivery. Objective: To present a historical perspective and the principal theoretical background involved in iontophoresis, in order to stimulate physiotherapists to use it more frequently in their daily practice and for scientific investigation as well. Methods: This article was prepared as a review of the literature relating to the theoretical background for iontophoresis. Results: Terms related to iontophoresis instrumentation, delivery mechanisms, ionic penetration estimation and the main factors that influence this transdermal delivery technique are described. Conclusion: Iontophoresis is an alternative technique for delivering ionic substances, thus ensuring concentration levels that are greater than by passive diffusion unassisted by electric current, and thus sufficient for triggering the desired therapeutic effects. Key words : iontophoresis, physical therapy, transdermal drug delivery.
INTRODUÇÃO
A iontoforese é uma técnica não invasiva que usa potencial (< 5V) ou corrente elétrica (0,1 a 1 mA/cm^2 ) para prover uma maneira controlada de aumentar a transferência transdermal de uma variedade de drogas. 1,2^ O pioneiro na descrição do método foi Pivati, em 1747, porém, seu uso na administração de drogas tornou-se popular no início do século XX, quando Le Duc^3 introduziu o termo iontoterapia e formulou hipóteses
sobre esse processo. 3,4^ Le Duc demonstrou que íons eram transferidos para a pele pela ação de corrente elétrica contínua e comprovou que essa transferência era pólo orientada, ou seja, dependia da polaridade do íon e do eletrodo sob o qual era colocado.^3 Desde então, muitos estudos têm sido conduzidos para identificar quais substâncias medicamentosas são viáveis para esse processo de transferência, além de demonstrar os níveis de penetração, distribuição e efetividade da técnica em condições clínicas. 5-
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Uma vantagem do uso da iontoforese é a perspectiva do aumento de liberação de drogas ionizáveis quando com- parada à absorção percutânea passiva. Na iontoforese, além da difusão passiva, a penetração da droga é aumentada pelos mecanismos de eletrorepulsão, eletrosmose e aumento da permeabilidade da pele. 9 A liberação transdermal de drogas por iontoforese é, freqüentemente, utilizada para a aplicação de anestésicos locais, 10 agentes antiinflamatórios 6,11-13^ e no tratamento da hiperidrose.14,15^ No tratamento fisioterapêutico, de acordo com a prescrição da substância medicamentosa, a escolha pela iontoforese como coadjuvante tem objetivos que variam segundo a condição clínica alvo. Logo, não são feitas referências à técnica por si só, mas sim a um íon ou substância medicamentosa compatível com os objetivos terapêuticos em questão. No entanto, ainda há relativa carência de estudos clínicos bem documentados relacionados a substâncias medicamentosas e à prática da fisioterapia. Atualmente, com essas características, estão disponíveis cerca de duas dezenas de resumos de ensaios controlados na Biblioteca Cochrane, * disponibilizados pela Biblioteca Virtual em Saúde – Bireme, em uma busca a partir do unitermo iontophoresis. Os resultados desses estudos são descritos como efetivos ou satisfatórios,16- ruins 22-24^ ou sem diferença nos itens avaliados quando comparados a grupos placebos ou grupos tratados com outra técnica. 25-30^ Esses estudos controlados sobre a aplicação da iontoforese em diferentes condições clínicas relacionam-se direta ou indiretamente à prática fisioterapêutica, em decorrên- cia da condição clínica tratada ou da droga transferida. O objetivo desta revisão é apresentar ao fisioterapeuta uma perspectiva histórica e os principais fundamentos teóricos e práticos envolvidos na transferência por iontoforese, a fim de incentivá-lo à prática racional e à investigação científica. Assim, são apresentados os seguintes tópicos: introdução, definições de termos relativos à instrumentação, mecanismos de transferência e estimativa de penetração iônica, além dos principais fatores que influenciam a técnica.
Definições de Termos em Iontoforese A técnica de aplicação de iontoforese na prática fisioterapêutica envolve três partes principais: o sistema que fornece a fonte elétrica, a solução doadora do íon e a região alvo do tratamento no paciente. O mercado nacional de equipamentos eletroterapêuticos disponibiliza pelo menos um modelo por fabricante capaz de fornecer uma corrente elétrica contínua de saída de am- plitude constante. Esses equipamentos são acompanhados por eletrodos de metal ou borracha, cabos de conexão e material acoplador, que pode ser esponja, feltro ou material sintético similar. Atualmente, também é possível adquirir sistemas importados de iontoforese com bateria e eletrodos descartáveis do tipo patch auto-adesivos de tamanhos e formas
variadas, que permitem aplicações de 24 horas, pois operam com baixa amplitude de corrente. Independente do sistema, o eletrodo que receberá o íon a ser transferido é chamado de eletrodo ativo. O outro eletrodo, que completa o circuito elétrico, é chamado de dispersivo. A solução doadora é constituída por um solvente e o fármaco ionizável a ser transferido transdermicamente. A migração de um íon po- sitivo, como o sódio (Na+), requer que um íon de carga oposta esteja na região próxima à área de transferência, o qual é denominado contra-íon. 31 Um íon não-medicamentoso pre- sente na solução doadora com carga semelhante àquele que se pretende transferir é denominado co-íon. Por fim, a região da pele do paciente a ser tratada é denominada região alvo.
Mecanismos Envolvidos na Penetração Transdermal por Iontoforese A pele constitui uma barreira física que protege o corpo da perda de líquidos e impede a invasão de microrganismos e a entrada de substâncias do meio exterior, incluindo a água.^9 O estrato córneo, correspondente a 10-20 μm da epiderme, é reconhecido como a principal barreira à transferência transdermal de drogas. Assim, diferentes técnicas para au- mento da penetração de várias substâncias através do estrato córneo têm sido testadas. 9 A introdução de drogas através da pele em direção ao tecido subcutâneo possui três rotas potenciais: (1) o folículo piloso e suas glândulas sebáceas associadas, (2) os ductos sudoríparos e (3) através do próprio estrato córneo, entre seus apêndices e falhas (rota intercelular). 9 No entanto, em decorrência das características hidrofóbica e negativa do estrato córneo e de sua matriz lipoprotéica, drogas ionizadas dificilmente penetram através da pele por difusão passiva em quantidades suficientes para atingir níveis terapêuticos. 32 Estudos confirmam o aumento da penetração de drogas ionizáveis por iontoforese quando comparada ao transporte passivo isolado. Curdy et al. 33 relatam maior penetração de piroxicam por iontoforese em relação à difusão passiva, independente do tempo de aplicação. Assim, o uso de corrente ou diferença de potencial elétrico provê alternativas para aumentar a liberação transdermal de drogas com baixa permeabilidade, principalmente as hidrofílicas e ionizáveis. As principais vias de acesso dos íons transferidos por iontoforese são os poros de glândulas sudoríparas, enquanto o estrato córneo, os pêlos foliculares e as glândulas sebáceas pouco contribuem para a penetração iônica, uma vez que apresentam elevada impedância elétrica relativa. 34 Após a penetração inicial, os íons transferidos passam para a circulação capilar através das arteríolas que irrigam a base da glândula. Assim, uma vez transferido para o tecido, o íon ou substância medicamentosa penetra cerca de 1 mm com subseqüente absorção capilar e transporte transmem- brana. 35
*http://www.cochrane.bireme.br
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uma dose máxima de até 5 mA, que não promova estimulação sensorial, deve ser utilizada. Hipoteticamente, se essa dose for de 2 ou 3 mA, o tempo de administração da iontoforese será de 33 ou 50 minutos, respectivamente. Glass et al.^11 introduziram por iontoforese dexametasona- sódio-fosfato (D-Na-P) radiomarcada em tecido animal para determinar a distribuição e a quantidade da droga liberada. Foram dispostos eletrodos nas articulações do ombro, cotovelo, quadril, joelho e tornozelo de ambos os lados, direito e esquerdo, em macacos Rhesus. Os eletrodos foram divididos em eletrodos de teste, que recebiam a estimulação, e eletrodos- controle, que não foram submetidos a corrente elétrica. Cada um dos eletrodos recebeu 1 ml da solução e uma corrente contínua de 5 mA foi aplicada durante 20 minutos. Ao final da aplicação, as concentrações de D-Na-P variaram de articulação para articulação, sendo as maiores concentrações encontradas na pele e no tecido periarticulares e menos de 1% da quantidade total da droga transferida foi recolhida em amostras de sangue. Os resultados desse trabalho também revelaram que a quantidade de droga presente no eletrodo ao final da aplicação variou entre 20% e 30% da quantidade inicial. Não foram observadas variações significativas na quantidade de droga inicial e final nos eletrodos-controle. Curdy et al. 39 avaliaram a quantidade de piroxicam transferida por iontoforese para a pele de humanos ( in vivo ) por corrente contínua (0,3 mA/cm 2 ) em períodos de 30, 60 e 125 minutos. Concentrações superiores de piroxicam foram detectadas no estrato córneo com aplicação de 120 e 60 minutos, quando comparadas à aplicação de 30 minutos. A quantidade da droga transferida presente nas amostras de estrato córneo aumentou linearmente em função do tempo de aplicação.
Fatores que Influenciam na Transferência por Iontoforese Vários fatores influenciam o processo de transferência de drogas por iontoforese. Neste artigo são destacadas: (1) as propriedades da droga (concentração, propriedades ele- trolíticas, valência, tamanho molecular e pH); (2) as pro- priedades da fonte de corrente elétrica (polaridade e tipo de saída); e (3) as variáveis biológicas (local de aplicação, fluxo sangüíneo e idade). Propriedades da droga: em diferentes tipos de admi- nistração e também para a iontoforese, o aumento da con- centração da droga na solução doadora aumenta linearmente o fluxo de transferência. 9 No entanto, em sais, uma baixa concentração favorece maior dissociação iônica e, assim, concentrações de 1% a 10% são mais freqüentemente descritas.43, A valência, a polaridade e o número de transferência relativo ao tamanho do íon podem influenciar a penetração iônica. Cátions monovalentes e pequenos, como o sódio (Na, peso molecular 23 e valência positiva 1), apresentam maior permeabilidade que íons (cátions ou ânions) bivalentes ou grandes, como, por exemplo, o cálcio (Ca, peso molecular
40 e valência positiva 2) ou o zinco (Zn, peso molecular 65 e valência positiva 2). No entanto, Singh et al. 45 estudaram a transferência por iontoforese de salicilato (ânion), feniletilamina (cátion), manitol (neutro de baixo peso mo- lecular) e insulina (componente neutro de alto peso molecular) usando um modelo de pele humana excisada. Os autores comprovaram que tanto ânions quanto cátions e substâncias neutras de baixo ou alto peso molecular são transferidas por iontoforese com maior efetividade se comparadas às quan- tidades transferidas por difusão passiva não influenciada pela passagem da corrente elétrica. É importante ressaltar que metálicos, como o cobre (Cu), o zinco (Zn) e a prata (Ag), que apresentam densidades entre 7,14 e 10,5 g/ml, podem formar precipitados insolúveis em solução aquosa, limitando a transferência transdermal. 46 A associação de íons no mesmo solvente parece des- vantajosa, pois maiores quantidades relativas de co-íons na solução doadora competirão com os íons medicamentosos pela transferência.^35 A forma como o princípio ativo é encontrado no medicamento, forma molecular ou iônica, tem grande influência no processo de transferência através das membranas e deve ser considerada. 47 A estabilidade do pH da solução doadora é importante, pois essa variável pode determinar a quantidade do fármaco em estado ionizado. Mudanças no pH de soluções doadoras podem resultar em diminuição da quan- tidade relativa de droga no estado ionizável e, portanto, diminuir a quantidade de íons para transferência com conseqüente redução do número efetivamente aplicado. 47 Propriedades da fonte elétrica: partindo da equação (1) pode-se concluir que o mesmo número de íons será transportado em diferentes amplitudes de corrente se o tempo de passagem do fluxo de corrente for modificado de maneira diretamente proporcional. Como resultado, temos diferentes valores de amplitude e duração de aplicações relatados na literatura. Esses valores variam de 0,06-0,1 mA em aplicações de 24 horas com eletrodos do tipo patch,48,49^ até valores entre 0,1-1 mA/cm 2 em aplicações de 20 minutos em média com equipamentos clínicos convencionais. 16-30,39,50^ A maior parte dos equipamentos nacionais que disponibilizam corrente contínua oferecem uma forma de saída constante de amplitude, permitindo aplicações relativamente mais seguras em relação aos aparelhos de voltagem constante, os quais são comuns no mercado internacional. Também é observado na literatura o uso de correntes alternadas em técnica de iontoforese para evitar a polarização da pele durante a aplicação de corrente contínua. Embora tenha sido observado menor risco de aplicação com correntes não contínuas, seu uso é pouco relatado para fármacos freqüentemente escolhidos na prática fisioterapêutica e a redução do risco de lesão para o paciente não está com- pletamente comprovada. 50,51^ Reinauer et al.^52 compararam a efetividade de três tipos de iontoforese de água para o tra- tamento da hiperidrose: com corrente contínua, com corrente alternada e com corrente alternada com base contínua. A
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hiperidrose foi completamente controlada com os protocolos que utilizaram corrente contínua e corrente alternada com base contínua, enquanto os resultados empregando corrente alternada não mostraram efetividade no controle da disfunção. Variáveis biológicas: em condições fisiológicas, na faixa de pH entre 3 e 4, a pele torna-se isoelétrica e, portanto, não conduz íons; com pH abaixo de 3, os poros tornam-se positivos, facilitando a penetração de íons negativos, enquanto com pH acima de 4, os poros tornam-se negativos e, portanto, mais permeáveis a íons positivos. Portanto, o pH da pele influencia na penetração iônica pela mudança da carga elétrica dos poros. 53 A influência do fluxo sangüíneo na região alvo foi investigada por Cross & Roberts. 54 Os autores realizaram um trabalho com cinco diferentes cátions monovalentes, que foram transferidos por iontoforese a dois grupos de ratos, um sob anestesia e outro sacrificado, para determinar a importância do fluxo sangüíneo na penetração desses íons. Em ambos os grupos, a maior concentração dos íons estava na epiderme. No entanto, no grupo de ratos apenas anestesiados, pequenas concentrações iônicas foram observadas mais profundamente nos tecidos quando comparadas ao grupo sacrificado. Os autores concluíram que o fluxo sangüíneo tem papel importante na distribuição do medicamento para camadas mais profundas dos tecidos. A impedância da pele depende de sua espessura, do grau de hidratação celular e do número de glândulas sudoríparas e folículos pilosos, que são as vias de baixa impedância em relação ao estrato córneo.^9 Yamamoto & Yamamoto^55 demons- traram in vivo que a resistência elétrica da pele reside espe- cialmente no estrato córneo e que essa característica diminui nas camadas subseqüentes. Assim, é possível concluir que regiões como a palma das mãos e a planta dos pés são locais recomendáveis para a transferência transdermal por iontoforese, pois possuem elevada quantidade de glândulas sudoríparas e menor espessura de estrato córneo quando comparadas a outras regiões passíveis de receber a aplicação. A influência da idade na permeabilidade transdermal (difusão passiva) foi investigada por alguns autores. 56,57^ Em geral, a pele das crianças é mais permeável às drogas testadas em relação à dos adultos. Contudo, o efeito da idade no transporte transdermal com iontoforese apenas foi descrito em modelo animal. Kanikkannan et al.^58 estudaram a penetração do maleato de timolol, um bloqueador beta adrenérgico não seletivo, administrado por via oral a pacientes com hipertensão e angina pectoris, quando aplicado por iontoforese em pele retirada de ratos Wistar de 1 a 8 meses de idade. Segundo os autores, a idade da cobaia não influen- ciou na concentração de droga transferida, porém, a mesma conclusão não deveria ser aplicada a humanos em decorrência de diferenças fisiológicas próprias da espécie e da condição
in vivo. 58 Assim, ainda não se pode afirmar que crianças se beneficiariam com a maior penetração de drogas transferidas por iontoforese que os adultos.
Considerações Finais De acordo com as características fisiológicas da pele, a transferência transdermal de substâncias ionizáveis por difusão passiva é limitada. Assim, a iontoforese constitui alternativa para potencializar a transferência de tais substâncias, garantindo níveis de concentração superiores à difusão passiva não facilitada pela corrente elétrica, su- ficientes para desencadear os efeitos terapêuticos desejados. Em decorrência da eletrorrepulsão, a corrente contínua foi eleita a fonte preferencial, uma vez que o fluxo de elétrons é unidirecional e constante durante o período de aplicação. Clinicamente, a estimativa de penetração iônica pode ser controlada pela manipulação racional dos parâmetros de tempo e amplitude, considerando dose de segurança 5 mA e relação máxima de 100 mAmin. De forma geral, um sal dissolvido em solução de pH estável e com concentração entre 1% e 10% forneceria um número relativamente superior de íons para a transferência. No entanto, vários princípios ativos ou fármacos, em diferentes tipos de fontes iônicas, são indicados para a transferência por iontoforese e, em sua maioria, para o tratamento de dor e inflamação. Futuros trabalhos experimentais/clínicos controlados e revisões sistemáticas devem prover evidências relativas à transferência transdermal por iontoforese.
Agradecimentos — À dra. Cláudia Innocentini Guaratini (química) e à profa. ms. Karina Ferrazzoli Devienne (farmacêutica) pelo auxílio na elaboração desta revisão.
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