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VISÃO GERAL DOS FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E PERIFÉRICO
O sistema nervoso (SN) é um aparelho único do ponto de vista funcional: o sistema nervoso e o sistema endócrino controlam as funções do corpo praticamente sozinhos. Didaticamente, podemos dividir o SN de duas formas: 9 Do ponto de vista anatômico, podemos dividir o sistema nervoso em duas grandes partes: o sistema nervoso central (S.N.C.) e o sistema nervoso periférico (S.N.P.). O primeiro reúne as estruturas situadas dentro do crânio (encéfalo) e da coluna vertebral (medula espinal), enquanto o segundo reúne as estruturas distribuídas pelo organismo (nervos, plexos e gânglios periféricos). 9 Já do ponto de vista funcional, o sistema nervoso deve ser dividido em sistema nervoso somático (S.N.S.) e sistema nervoso autonômico (S.N.A.) , de modo que o primeiro está relacionado com funções submetidas a comandos conscientes (sejam motores ou sensitivos, estando relacionado com receptores sensitivos e com músculos estriados esqueléticos) e o segundo, por sua vez, está relacionado com a inervação inconsciente de glândulas, músculo cardíaco e músculo liso.
Portanto, o sistema nervoso periférico, bem como os componentes dos sistemas nervosos somático e autonômico, apresentam as fibras nervosas ou nervos como importantes componentes. Funcionalmente, podemos classificar os nervos da seguinte maneira: x Nervos aferentes (sensoriais): responsáveis pela transmissão da informação da periferia para o SNC. x Nervos eferentes somáticos (motores): transportam informações do SNC para os músculos esqueléticos de maneira voluntária e direta. x Nervos eferentes autonômicos: compreendem, coletivamente, ao sistema nervoso autonômico (SNA). São conhecidos como agentes executores pois, através deles, o SNC exerce o controle da maior parte dos sistemas corporais de maneira interrompida.
Entretanto, devemos tomar nota que o sistema nervoso autônomo não é independente do restante do sistema nervoso central; ao contrário: o SNA é interligado e controlado pelo SNC por estruturas como o hipotálamo (que coordena vários centros endócrinos e viscerais para garantir a homeostasia), sistema límbico (relacionado com estímulos emocionais) e com a formação reticular (conjunto de fibras que ligam estes centros viscerais encefálicos aos centros viscerais medulares). O sistema nervoso autônomo é, portanto, a parte do sistema nervoso que está relacionada ao controle da vida vegetativa , ou seja, que controla funções como a respiração, circulação do sangue, controle de temperatura e digestão. Boa parte dos fármacos estudados neste capítulo se relaciona com estes componentes. O sistema nervoso somático (“ soma ” = parede corporal ), por sua vez, é constituido por estruturas controlam ações voluntárias, como a contração de um músculo estriado esquelético, ou modalidades sensitivas elementares e facilmente interpretadas (conduzidas por fibras aferentes somáticas, levando estímulos relacionados com tato, pressão, dor, temperatura, etc.). Os fármacos com ação neste componente do sistema nervoso são praticamente representados pelos relaxantes musculares, cujo uso pode ser útil tanto para a clínica médica (como em patologias que cursam com contração muscular patológica) como na área cirúrgica (partindo-se do pressuposto que o próprio tônus basal muscular possa ser impróprio para a realização de certos procedimentos). Boa parte dos fármacos que atuam no sistema nervoso também funciona em nível central (partindo-se do pressuposto que os sistemas nervosos autônomo e somático apresentam importantes componentes dentro do SNC, alguns fármacos podem atuar em nível central para obter resultados farmacológicos periféricos). Entretanto, as principais classes farmacológicas que agem em nível central e tratam de afecções que acometem, principalmente, o SNC (como a doença de Parkinson, a depressão e a esquizofrenia, além de outras classes relacionadas ao SN, como os opiáceos, os anticonvulsivantes e anestésicos gerais) serão vistas em capítulos específicos.
Arlindo Ugulino Netto.
FARMACOLOGIA 2016
CONSIDERAÇÕES SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso autônomo (SNA), também conhecido como visceral ou da vida vegetativa, é responsável por coordenar a inervação das estruturas viscerais, sendo ele muito importante para a integração da atividade das vísceras no sentido da manutenção da homeostase. O componente aferente deste sistema é responsável por conduzir impulsos nervosos originados em receptores viscerais (visceroceptores) a áreas específicas do sistema nervoso central. O componente eferente leva impulsos de certos centros até as estruturas viscerais, terminando, pois, em músculos lisos , músculo cardíaco ou glândulas. Por definição neuroanatômica, denomina-se sistema nervoso autônomo apenas o componente eferente deste sistema visceral, que se divide em simpático e parassimpático. O principal objetivo deste tópico é, pois, apontar as principais características das vias eferentes do SNA.
GENERALIDADES SOBRE O SNA O sistema nervoso autônomo está relacionado com o controle das funções corporais, pois é o responsável pelas respostas reflexas de natureza automática e controla a musculatura lisa, a musculatura cardíaca e as glândulas exócrinas. Desta maneira, é ele quem realiza o controle da pressão arterial, aumento da frequência respiratória, os movimentos peristálticos, a secreção de determinadas substâncias, etc. Apesar de ser denominado como sistema nervoso autônomo, ele não é independente do restante do sistema nervoso: na verdade, ele é interligado ao hipotálamo e á formação reticular, centros que coordenam respostas comportamentais e viscerais para garantir a homeostasia do organismo. A organização estrutural do ramo eferente do SNA difere daquela do sistema nervoso somático, visto que as fibras eferentes somáticas se originam dos corpos celulares localizados no sistema nervoso central (SNC) e inervam o músculo estriado sem sinapses interpostas. Em contraste, o componente eferente do SNA é representado, basicamente, por dois neurônios, em que neurônios pré- glanglionares , que surgem de corpos celulares no eixo cerebroespinhal, fazem sinapses com neurônios pós- gangloinares , que se originam em gânglios autônomos fora do SNC. Desta forma, podemos resumir que a unidade funcional do SNA se resume nos dois neurônios principais de suas vias eferentes: 9 O primeiro neurônio (chamado de pré-ganglionar ) tem seu corpo celular localizado no cérebro ou na medula espinal. Seu axônio deixa o SNC para fazer sinapse com o 2º neurônio localizado em gânglios nervosos autonômicos. 9 O segundo neurônio (chamado de pós-ganglionar ) tem seu corpo celular localizado em gânglios fora do SNC. Seus axônios alcançam o órgão visceral.
DIVISÃO DO SNA E DIFERENÇAS ENTRE O SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO Como já foi mostrado antes, o SNA apresenta dois componentes: a divisão simpática e a divisão parassimpática. Ambas as partes coordenam os aspectos fisiológicos que ocorrem continuamente no dia-a-dia do ser humano, adaptando-o as mais adversas situações que ocorrem no meio. Embora sejam duas partes de um mesmo sistema, os componentes simpático e parassimpático diferem em muitos pontos, sejam eles anatômicos, bioquímicos ou funcionais. Basicamente, o SNA simpático medeia reações de luta e estresse, enquanto que o SNA parassimpático medeia reações de repouso e digestão. Em resumo, falemos agora das principais diferenças entre estes dois componentes, ressaltando: 9 Diferenças anatômicas; 9 Diferenças bioquímicas ou farmacológicas; 9 Diferenças funcionais ou fisiológicas.
x Neurotransmissores: 9 Os neurotransmissores do simpático são predominantemente representados pela noradrenalina (com afinidade significativa pelos receptores α1, α2 e β1). Note que não se tem fibras adrenérgicas no SNP, apenas no SNC. Porém, as células cromafins da medula adrenal têm a capacidade de secretar adrenalina diretamente na corrente sanguínea (e não em outras fibras nervosas), isso devido a presença da enzima fenilalanina-metil-transferase. 9 Já o parassimpático apresenta como neurotransmissor predominante a acetilcolina (tanto na transmissão ganglionar quanto na estimulação do órgão efetor), apresentando então, ambas as fibras colinérgicas. x Fibras: a partir da natureza do neurotransmissor secretado, a fibra nervosa pode ser classificada especificamente: as fibras nervosas que liberam acetilcolina são chamadas colinérgicas e que liberam noradrenalina, adrenérgicas. As fibras pré-ganglionares, tanto simpáticas como parassimpáticas, e as fibras pós-ganglionares parassimpáticas são colinérgicas. Contudo, a maioria das fibras pós-ganglionares do sistema simpático é adrenérgica. Fazem exceção as fibras que inervam as glândulas sudoríparas e os vasos dos músculos estriados esqueléticos que, apesar de simpáticas, são colinérgicas. x Receptores: 9 O SNA simpático apresenta, nas fibras pós-sinapticas, receptores nicotínicos (classificados como colinérgicos, que receptam a Ach de fibras pré-ganglionares e que também estão presentes nas células cromafins da medula da glandula adrenal) e, na superfície dos órgãos efetores, apresentam receptores noradrenérgicos (que receptam noradrenalinda secretada pelas fibras pós-ganglionares do simpático): α e α2; β1, β2 e β3. Embora não haja fibras adrenérgicas no SNP, há receptores com grande afinidade pela adrenalina, sendo esta liberada pelas células cromafins da glândula supra-renal. 9 Os receptores do parassimpático são do tipo colinérgicos: receptores nicotínicos (presentes nos gânglios) e receptores muscarínicos (presentes predominantemente na musculatura lisa de órgãos efetores e nos gânglios, tendo estes uma função secundária), dos tipos M1, M2, M3, M4 e M5. Note que também encontramos receptores nicotínicos em músculos estriados esqueléticos, mas estes, representam órgãos efetores do sistema nervoso somático.
D IFERENÇAS FISIOLÓGICAS
De um modo geral, agora do ponto de vista fisiológico, o sistema simpático tem ação antagônica à do parassimpático em um determinado órgão: classicamente, diz-se que o SNA simpático é responsável por preparar o corpo para a luta ou para fuga; ao passo em que o SNA parassimpático faz o contrário, preparando o corpo para o repouso. Esta afirmação, entretanto, não é válida em todos os casos. Assim, por exemplo, nas glândulas salivares, os dois sistemas aumentam a secreção, embora a secreção produzida por ação parassimpática seja mais fluida e muito mais abundante. De fato, a inervação autônoma é mista para a maioria dos órgãos, ou seja: recebem tanto um componente simpático como um parassimpático que, no geral, realizam funções antagonistas. Entretanto, alguns órgãos têm inervação puramente simpática, como as glândulas sudoríparas, os músculos eretores do pelo e o corpo pineal de vários animais. Em resumo, podemos destacar as seguintes diferenças funcionais: 9 O coração recebe inervação simpática via receptores β1 , que determinam cronotropismo e inotropismo positivo (aumento da velocidade e da força de contração), enquanto que recebe inervação parassimpática via receptores M2 , a qual diminui ambos. 9 Os vasos sanguíneos recebem inervação simpática direta via receptores α (que determina vasoconstrição a partir de sua maior afinidade com a noradrenalina) e β2 (que determina vasodilatação a partir de sua maior afinidade com a adrenalina secretada pelas células cromafins da adrenal). Há ainda a influência do Fator de Relaxamento Endotélio Dependente (FRED, representado pelo próprio óxido nítrico). 9 Os brônquios só recebem inervação direta parassimpática ( receptores M ), cuja ação realiza broncoespasmo (redução da luz da árvore respiratória); porém, os bronquios apresentam receptores adrenérgicos ( β2 , com afinidade adrenérgica maior que noradrenérgica) em sua musculatura lisa que, captando adrenalina via corrente sanguínea, determina efeito broncodilatador. 9 Os rins recebem uma inervação única e simpática, através de estímulo por receptores β3 , importante na liberação da renina para a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I (no sistema renina-angiotensina). 9 Em nível do trato gastrintestinal, de um modo geral, o sistema nervoso simpático inibe a motilidade (promovendo menor esvaziamento gástrico e menor peristaltismo) por meio de receptores β (cuja estimulação exagerada pode causar constipação). Já o SN parassimpático, por meio de receptores M1 , favorece a digestão, aumentando o esvaziamento gástrico e o peristaltismo intestinal (quando muito estimulado, pode causar diarreiras).
9 Em nível da bexiga , temos dois músculos (o músculo destrusor e esfincteriano da bexiga) cuja contração é estimulada pelos dois sistemas: o sistema nervoso simpático, via receptores α1 , realiza a contração do musculo esfincteriano da bexiga e o relaxamento do destrusor (determinando, portanto, retenção urinária); o sistema nervoso parassimpático, via receptores M , realiza a contração do destrusor e o relaxamento do esfincteriano (determinando, portanto, a micção). No entanto, quando há uma grande liberação de adrenalina (em casos de clima luta ou fuga intensos), existe uma compensação automática do tônus vagal estimulando o SN parassimpático, o que desencadeia a liberação da urina. 9 Na pupila , assim como na bexiga, ambos os sistemas estimulam a contração de músculos justapostos, mas a contração de cada um exerce um efeito diferente no diâmetro da pupila: por meio da inervação simpática (oriunda de fibras pré- ganglionares do gânglio cervical superior do tronco simpático) e receptores α1 , ocorre a contração do musculo radial da pupila, resultando em midríase (aumento da pupila). A inervação parassimpática (proveniente de fibras viscerais do III par de nervos cranianos, o N. Oculomotor), por meio da estimulação de receptores M , ocorre a contração do músculo esfinceteriano, resultando em miose (diminuição da pupila). 9 A glândula suprarrenal (adrenal) é uma excessão geral há alguns aspectos da inervação autônoma: ela recebe apenas uma longa fibra colinérgica simpática que faz sinapse com as células cromafins localizadas em sua medula, uma vez que estas apresentam a mesma origem embriológica das fibras pós-ganglionares do SNA simpático, apresentando a mesma funcionalidade. As células cromafins (que são catecolinérgicas: secretam 20% de noradrenalina e 80% de adrenalina), sobre estímulo simpático e captação via receptores nicotínicos (N) , secretam catecolaminas diretamente na corrente sanguínea. 9 As glândulas salivares também recebem inervação dual, mas não antagônicas: enquanto que o sistema nervoso simpático estimula a secreção de uma saliva mais rica em enzimas (mais mucosa), o sistema nervoso parassimpático estimula a secreção de água na mesma (saliva mais diluida). 9 As glândulas sudoríparas também são exceção, pelo fato receber inervação simpática exclusiva, mas ambas as fibras são colinérgicas (diferentemente dos demais órgãos de inervação simpática, cuja fibra pós-sinaptica é noradrenérgica).
Órgãos Inervação simpática Inervação parassimpática Outros Coração (^) β1 Æ Cronotropismo e Inotropismo positivos (taquicardia).
M2 Æ Cronotropismo e inotropismo negativos (bradicardia). Vasos sanguíneos
α1 (+ NA) Æ Vasocontricção β2 (+Adrenalina) Æ Vasodilatação
Receptores muscarínicos no endotélio (+ Ach) Æ FRED Æ Relaxamento (vasodilatação) Rins β3 Æ Liberação de Renina - Brônquios β2 (+ Adrenalina) Æ broncodilatação M (+Ach) Æ Broncoconstricção Histamina Æ Broncoconstricção Trato gastro- intestinal
β1 (+ NE) Æ Inibe o esvaziamento gástrico e motilidade intestinal
M1 Æ Estimula o esvaziamento gástrico e a motilidade instestinal. Estimula a produção de HCl Bexiga (^) α Æ Contração do músculo esfincteriano (retenção urinária)
M Æ contração do músculo destrusor (micção) Pupila α1 Æ Contração do músculo radial da pupila (midríase)
M Æ contração do musculo esfincter da pupula (miose) Glângula suprarrenal
Receptores Nicotínicos das células cromafins (+ Ach) Æ liberação de catecolaminas (20% de NA e 80% de Adrenalina)
OBS^1 : A ação dos fármacos sobre os gânglios simpáticos, no intuito de se obter uma resposta específica, quase sempre é acompanhada de efeitos adversos: isso porque, como já vimos, a localização dos gânglios nervosos simpáticos faz com que a resposta desse sistema seja mais difusa, de modo que, ao tentar se estimular o gânglio relacionado com a inervação cardíaca, por exemplo, possa haver respostas indesejáveis no estômago. É por esta razão que o estudo dos subtipos dos receptores torna-se cada vez mais importante, no intuito de obter respostas mais específicas.
Tais fármacos, sejam eles com ação simpática ou com ação parassimpática, recebem denominações específicas, para as quais é importante determinar suas definições e sinônimos: x Fármacos parassimpatomiméticos (agonistas parassimpáticos = agonistas muscarínicos = colinomiméticos): são substâncias que apresentam atividade de estimular (agonista) uma determinada atividade intrínseca parassimpática. Os fármacos colinomiméticos podem atuar de três maneiras principais: (1) Agonistas muscarínicos: mimetizam a ação do receptor muscarínico; (2) Estimuladores ganglionares: mimetizam os receptores nicotínicos ganglionares; (3) Inibidores colinesterase: previnem a degradação da ACh pela AChE, mimetizando a ação parassimpática.
x Fármaco parassimpatolítico (antagonista ou bloqueador parassimpático = bloqueador muscarínico = colinolítico): são drogas cuja função é bloquear e/ou inibir respostas do sistema nervoso autônomo parassimpático. Os fármacos colinomiméticos podem atuar de três maneiras principais: (1) Antagonistas muscarínicos: bloqueiam a ação do receptor muscarínico; (2) Bloqueadores ganglionares: bloqueiam os receptores nicotínicos ganglionares; (3) Bloqueadores neuromusculares: bloqueiam ACh.
x Fármacos simpatomiméticos (agonistas simpáticos): são substâncias que produzem efeitos provocados pela estimulação dos nervos simpáticos.
x Fármaco simpatolítico (antagonista ou bloqueador simpático): são fármacos cuja função consiste em inibir ou bloquear a ação do sistema nervoso simpático. Sua maioria é representada por fármacos anti-hipertensivos.
FÁRMACOS PARASSIMPATOMIMÉTICOS (COLINOMIMÉTICOS)
Como vimos anteriormente, a acetilcolina (ACh) é um importante neurotransmissor do sistema nervoso autônomo. Isso porque todos os neurônios pré-ganglionares do SNA e os neurônios pós-ganglionares do SNA parassimpático são colinérgicos. Os fármacos que funcionam baseando-se no mecanismo de ação da acetilcolina o fazem em nível sináptico. A acetilcolina é sintetizada nos terminais axonais pela Acetil-transferase da Colina a partir da Colina e do Acetil-CoA. Depois de liberada na fenda sináptica e interagido com seus receptores (nicotínicos e muscarínicos), ela deve ser removida. A remoção deste neurotransmissor da fenda sináptica é efetuada pela Acetilcolinesterase (AChE), uma enzima que a degrada em Acetato e Colina (esta é reabsorvida pela membrana pré-sináptica).
ETAPAS NA TRANSMISSÃO NEUROQUÍMICA
9 Síntese do transmissor 9 Armazenamento 9 Liberação por um potencial de ação 9 Interação do transmissor com os receptores na célula efetora (alteração-resposta) 9 Remoção rápida do transmissor da vizinhança dos receptores. 9 Recuperação da célula efetora ao estado inicial.
RECEPTORES COLINÉRGICOS
O neurotransmissor tanto da fibra pré-ganglionar como da pós-ganglionar do sistema nervoso autônomo parassimpático é a acetilcolina ; entretanto, seus receptores podem ser nicotínicos ou muscarínicos , que diferem em muitos pontos.
Receptores nicotínicos Receptores muscarínicos Localização: 9 Nn Æ Ganglio autônomo; medula da adrenal 9 Nm Æ Placa terminal; junção neuromuscular (somática)
Localização: 9 M1 Æ Gânglio autônomo (função secundária); tecido gástrico 9 M2 Æ Músculo cardíaco 9 M3 Æ Músculo liso; glândulas 9 M4, M5 Æ SNC São ionotrópicos : funcionam por abertura rápida do canal iônico. São metabotrópicos e acoplados a proteína G:
Os receptores nicotínicos, tanto os musculares como os neuronais, são canais iônicos regulados por ligantes como a acetilcolina e a nicotina. Dependendo de sua localização, estes receptores se diferem farmacologicamente. O receptor muscular é uma estrutura pentamérica constituído por quatro subunidades distintas (D, D, E, G e J). Os receptores neuronais são diversos e complexos em suas estruturas, podendo ser constituídos por até oito subunidades distintas, porém o significado funcional desta diversidade permanece incerto.
Estão descritos pelo menos 5 tipos de receptores, de M1 a M5. A ação que exercem depende da sua localização, assim como do tipo de proteína G a que estão acoplados: x M1, 3 e 5: Acoplados a Fosfolipase C (Na célula muscular lisa e glandular). Aumento da atividade da PLC, que degrada fosfolípidos da membrana aumentando a concentração citoplasmática de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 leva à libertação para o citoplasma do cálcio (Ca2+) induzindo a contração. O segundo mensageiro é o IP 3. x M2 e 4: Acoplados a Adenilato ou Guanilato Ciclase. O segundo mensageiro é o AMPc.
OBS
2 : Agonistas muscarínicos também atuam via receptores M3 nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. Quando o agonista ativa estes receptores, as células endoteliais liberam em seguida o óxido nítrico (NO) no músculo liso vascular, causando assim o relaxamento (vasodilatação). A importância fisiológica dos receptores muscarínicos nas células endoteliais ainda não é muito compreendida. Portanto, com a ação de mimetização de receptores muscarínicos, há a formação de FRED, aumentando a luz dos vasos sanguíneos.
CLASSIFICAÇÃO DOS COLINOMIMÉTICOS
Os fármacos parassimpatomiméticos ou colinomiméticos são drogas que produzem respostas de órgãos terminais semelhantes às produzidas pelo estímulo do nervo parassimpático. Pertencem ao grupo de substâncias conhecidas como colinérgicas , pois atuam de forma direta ou indireta nos locais dos receptores colinérgicos para produzir suas respostas. x Colinomiméticos de ação direta: a droga age sobre um receptor colinérgico, funcionando como um agonista do próprio receptor. Os principais representantes são: o Ésteres da colina: Betanecol, Carbacol, Metacolina. o Alcaloides: Pilocarpina, Muscarina, Oxotremorine, Nicotina. x Colinomiméticos de ação indireta: não agem sobre um colinoceptor, mas em qualquer etapa reação do mecanismo de transdução do sinal ou do próprio metabolismo da acetilcolina (como os inibidores da colinesterase). Os principais representantes são: o Carbamatos: Neostigmina, Fisostigmina. o Organofosfatos: Isoflurofato, Ecotiofato.
C ONTRAINDICAÇÕES
9 Hipertireoidismo: causa arritmia. 9 Asma: aumenta a reatividade das vias aéreas. 9 Insuficiência coronariana: aumenta queda da resistência periférica devido a estimulação da produção de NO (FRED), relaxando a musculatura dos vasos. 9 Úlcera péptica: aumenta a atividade TGI (via M1) e secreção de ácidos clorídricos. 9 Obstrução mecânica da bexiga ou TGI: pois força o esvaziamento.
T OXIDADE DOS ÉSTERES DA COLINA Os principais sinais de toxicidade por ésteres de colina são: 9 Rash cutâneo; 9 Sudorese (diaforese), pois a inervação das glândulas sudoríparas é uma exceção do sistema simpático, por ser estimulada por neurônios colinérgicos; 9 Cólicas abdominais (aumento do peristaltismo); 9 Contrações da bexiga; 9 Espasmos na acomodação visual;
9 Miose; 9 Cefaleia; 9 Salivação; 9 Broncoespasmo; 9 Lacrimejamento; 9 Hipotensão (queda da resistência periférica pela liberação de FRED); 9 Bradicardia.
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA (SINTÉTICOS) - ALCALOIDES COLINÉRGICOS
x Muscarina: é um alcaloide extraído de alguns fungos capaz de promover miose.
x Nicotina: é uma substância alcaloide básica, líquida e de cor amarela, que constitui o princípio ativo do tabaco. A nicotina age sobre os receptores nicotínicos de acetilcolina. Em pequenas quantidades, estimula-os, o que causa uma liberação de adrenalina e prazer. Em grandes quantidades, bloqueia-os, sendo esta a causa da sua toxicidade e eficácia como insecticida. A nicoticina é metabolizada e convertida em nitrosaminos, substâncias que podem alterar a estruturas de bases nitrogenadas do DNA, causando uma falha de transcrição, levando à possibilidade de desenvolvimento do câncer.
x Pilocarpina (Isopto Carpine®; Pilocan®) : é um alcaloide extraído das folhas da planta jaborandi ( Pilocarpus microphyllus ), uma espécie vegetal disponível somente no Brasil. É um potente agonista muscarínico hidrolisado lentamente, sem efeitos nicotínicos. Serve como antídoto contra envenenamentos por Atropina (derivado da Belladonna ) a ser administrada via intravenosa sob auxílio médico especializado – lembrando que a atropina é um bloqueador muscarínico, tendo, portanto, uma ação contrária à da pilocarpina. 9 O principal uso da Pilocarpina é como colírio para glaucoma. Por isso, em se tratando de uma substância agonista muscarínica, deve-se ter cuidados redobrados para pacientes com hipersensibilidade brônquica (asmáticos) que fazem uso desse tipo de colírio, uma vez que, estimulando receptores muscarínicos, pode-se desencadear um efeito broncoespasmogênico. 9 A Pilocarpina é uma droga sialogoga (por funcionar como um agonista muscarínico), combatendo a xerostomia (“boca seca”). Deve ser administrada 5 mg, 3 vezes/dia imediatamente após as refeições (indicação radioterapia em pacientes vitimas de tumores malignos de cabeça e pescoço). 9 Efeitos colaterais: Contração da íris, diminuindo visão periférica e percepção de claridade; Bradicardia e vasodilatação, queda da pressão arterial; Aumento da sudorese; Aumento na frequência urinária. 9 Contraindicações: Asma de difícil controle; Hipersensibilidade à pilocarpina; Portadores de doenças oftálmicas nas quais a miose seja indesejável.
OBS^3 : Beladona ( Atropa belladonna ) é um vegetal com pequenas sementes cujas bagas são extremamente tóxicas, de onde se extraem a Atropina , importante bloqueador muscarínico (parassimpatolítico). Os sinais de intoxicação por atropina são: pupilas dilatadas, sede, dificuldades de deglutição, ardor na garganta, alucinações, convulsões. Usa-se também Atropina como coadjuvante quando se faz anestesias gerais para evitar paradas cardiorrespiratórias. Isso porque as anestesias gerais têm forte tendência de estimular efeitos muscarínicos (parassimpáticos), realizando broncoespasmo, bradicardia e aumento de secreções. Com isso, o bloqueio muscarínico feito pela atropina vem como um efeito protetor a ação bradicárdica das anestesias. OBS^4 : Em casos de intoxicação por atropina (em que ocorre bloqueio generalizado dos receptores muscarínicos), faz-se uso de Pilocarpina, cujo efeito é contrário, no intuito de mimetizar os receptores previamente bloqueados pela Atropina. Porém, a afinidade de ligação do receptor M com a pilocarpina ou com a atropina se dá a partir da diferença de concentração entre ambos, sendo a preferência desviada para quem estiver em maior concentração.
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA – CARBAMATOS
x Neostigmina (Normastig®) : é um parassimpaticomimético de ação indireta inibindo reversivelmente a enzima Acetilcolinesterase. Foi sintetizada pela primeia vez em 1931 por Aeschlimann e Reinert. o Mecanismo de ação: a Neostigmina se liga ao sítio aniônico da acetilcolinesterase. A droga se liga ao sítio da enzima impedindo a quebra de acetilcolina e consequentemente aumentando a concentração desta. o Farmacologia: por interferir na degradação de acetilcolina, a neostigmina estimula indiretamente os receptores nicotínicos e muscarínicos. Diferente da Fisostigmina, a neostigmina possui um nitrogênio quartenário e, portanto, é mais polar, e não consegue chegar ao Sistema Nervoso Central, e o efeito nos músculos esqueléticos é maior que o da Fisostigmina. A Neostigmina possui curta duração de ação (normalmente de 30 minutos a 2 horas). o Usos clínicos: é usada para aumentar o tônus muscular em pacientes portadores de miastenia gravis e rotineiramente, na recuperação pós-anestésica para reverter o efeito dos bloqueadores musculares não- despolarizantes, como Rocurônio e Vecurônio. Seu uso na pós-anestesia é acompanhado com a administração conjunta de Atropina, para reverter os efeitos da estimulação do sistema nervoso parassimpático causado pelo agonismo dos receptores muscarínicos. Pode ser usada para a retenção urinária, causada pela anestesia geral. Outras indicações para o uso incluem a Síndrome de Olgivie, na qual há uma pseudo-obstrução crítica do cólon. A neostigmina pode causar bradicardia que pode ser revertida com o uso de atropina ou glicopirrolato.
x Fisostigmina: também conhecida como Eserina, é um parassimpaticomimético de ação indireta pela ação da inibição da acetilcolinesterase. Foi sintetizado em 1935 pelos químicos Percy Lavon Julian e Josef Pikl. o Mecanismo de ação: age inibindo o metabolismo de acetilcolina, inibindo a acetilcolinesterase estimulando os receptores nicotínicos e muscarínicos. o Usos clínicos: é indicada para o tratamento de miastenia gravis, glaucoma, esvaziamento gástrico lento, etc. Por ser uma amina terciária, ela pode atravessar a barreira hemato-encefálica e pode ser usada para o tratamento de sobredoses de medicamentos como atropina, escopolamina e outras drogas anticolinérgicas. o Efeitos colaterais: incluem a depressão e uma overdose pode acarretar na síndrome colinérgica.
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA – ORGANOFOSFATOS OU ORGANOFOSFORADOS
Os Organofosforados são compostos orgânicos que contém fósforo como parte da molécula. Eles são amplamente utilizados em agropecuária como insecticidas, herbicidas e reguladores do crescimento das plantas, na guerra química e como agentes terapêuticos. Os pesticidas organofosforados reagem com as enzimas que possuem resíduos do aminoácido serina (enzimas de serina) no sítio ativo, entre elas a acetilcolinesterase, que decompõe a acetilcolina após a transmissão do impulso nervoso de um neurônio a outro. Ao ser decomposta, a acetilcolinesterase não pode mais decompor a acetilcolina, que se acumula nos receptores sinápticos, impedindo as transmissões nervosas. Em mamíferos, estes efeitos caracterizam-se principalmente por lacrimejamento, salivação, sudorese, diarreia, tremores e distúrbios cardiorrespiratórios. Estes últimos são decorrentes de broncoconstrição, aumento das secreções brônquicas e bradicardia, bem como de depressão do sistema nervoso central, sendo as principais causas de morbidade e mortalidade por tais produtos.
OBS^5 : Os Organofosforados (populares “chumbinhos”, presentes nos venenos de rato) agem, portanto, como parassimpatomiméticos de ação indireta (pois não agem sobre receptores muscarínicos, mas sobre enzimas do metabolismo da acetilcolina), cuja ação se dá pela inibição da acetilcolinesterase , sendo eles, portanto, classificados como iAChE, aumentando, desse modo, as concentrações de ACh nas fendas sinápticas. Os sinais do envenenamento por organofosforados são: bradicardia, incontinência fecal e urinária, broncoespasmo, sudorese excessiva, miose. Há, com isso, um mimestismo de receptores muscarínicos por ACh endógena. OBS^4 : O verdadeiro antídoto utilizado para intoxicação por organofosforado chama-se Pralidoxima , que quebra a ligação dos organofosforado com a AChE. Porém, este efeito se dá de uma maneira muito lenta. Por isso, não se pode deixar de administrar a Atropina nesses casos, pois o paciente pode não resistir aos efeitos dos organofosforados e vir a óbito. Portanto, a primeira conduta a ser tomada diante de uma intoxicação por Organofosforados é, de fato, a administração de Atropina, para que o efeito se dê de maneira mais eficaz.
CONTRAINDICAÇÕES
9 Glaucoma; 9 Íleo paralítico; 9 Estenose pilórica; 9 Hipertrofia prostática; 9 Coronariopatias;
9 Cardiopatia chagásica; 9 Pacientes sensíveis a qualquer alcaloide ou barbitúrico; 9 Gestantes.
EFEITOS ADVERSOS
Como qualquer bloqueador colinérgico causa: 9 Secura de lábios (xerostomia) 9 Constipação instestinal 9 Alucinações
9 Tremores 9 Fadiga 9 Fotofobia
FÁRMACOS SIMPATOMIMÉTICOS
Os fármacos simpatomiméticos são, em outras palavras, agonistas simpáticos (α e β agonistas), acentuando a ação deste componente do sistema nervoso autônomo. Seus possíveis sítios de ação são os próprios adrenoceptores receptores (α e β), se forem de ação direta, mas podendo ser classificados de outras formas: x Agonistas de ação direta: atuam diretamente nos receptores alfa ou beta. A seletividade do fármaco pelos subtipos dos receptores se dá de maneira relativa: dependendo da concentração da droga administrada e da sensibilidade do indivíduo que recebe a administração. Porém, com relação a tipos de receptor (se é α ou β), o efeito diferenciador é quase que absoluto e específico. x Agonistas de ação indireta: provocam a liberação de noradrenalina, interferindo no processo de síntese da noradrenalina. A inibição da recaptação neuronal da noradrenalina também é um modo de ação indireta. x Agonistas de ação mista: realizam ambas as ações (Ex: Efedrina).
CLASSIFICAÇÃO DOS SIMPATOMIMÉTICOS Os agonistas adrenérgicos podem ser classificados em dois grupos: x Catecolaminas: apresentam, em sua constituição química, um anel catecol (anel benzeno ligado a duas hidroxilas). Suas principais características são: alta potência para estimular receptores alfa e beta; inativação rápida; pequena penetração no SNC. Por terem uma configuração espacial muito semelhante às catecolaminas endógenas, estes fármacos podem sofrer ação das enzimas biotransformadoras das catecolaminas: catecol o- metiltransferase (COMT) e monoaminooxidase (MAO).
x Não-catecolaminas: não apresentam o anel catecol. Têm como principais características: meia- vida mais longa (por ter menor afinidade pelas enzimas biotransformadoras); maior acesso ao SNC. Ex: Fenilefrina, Efedrina e Anfetaminas.
INTERFERÊNCIA FARMACODINÂMICA NA BIOQUÍMICA DAS SINAPSES A fenda sináptica (seja ela em nível central ou ganglionar periférica) é repleta de proteínas que servem como sítios específicos de ação farmacodinâmica. Vejamos agora um exemplo de como se dá a síntese do neurotransmissor noradrenalina (NA) ou noraepinefrina (NE) em nível neuronal e a sua interação com alguns fármacos. Como sabemos, a NA é oriunda da transformação do aminoácido tirosina (a tirosina é formada, ainda em nível sanguíneo, a partir da fenilalanina , por meio da enzima fenilalanina hidroxilase – F.H.). Essa tirosina é captada por meio de receptores de membrana específico de fibras noradrenérgicas para dentro da fibra pré-sinaptica. Nesse momento, ela é convertida em DOPA , por meio da ação da tirosina hidroxilase (T.H.). Esta é a etapa limitante da velocidade da produção de NA, ou seja, a enzima tirosina hidroxilase é estimulada ou inibida pela concetração do produto final. A DOPA (que ainda não funciona como neurotransmissor, mas é precursor da melanina) é descarboxilada pela DOPA-descarboxilase (D.D.), convertendo-se em dopamina (esta, se fosse no caso de uma fibra dopaminérgica, seria empacotada em vesículas e exorcitada). Por ação da dopamina hidroxilase (D.H.), a dopamina é convertida em noradrenalina , a qual é lançada na fenda sináptica por meio de exorcitose (em um processo totalmente dependente de Ca2+^ ) para interagir com receptores adrenérgicos pós-sinapticos (para realizar o seu efeito biológico) bem como com receptores pré-sinapticos (para realizar um contrabalanço, estimulando ou inibindo a sua síntese, sendo eles: α2 ou β2). Em todo o processo previamente descrito, há sitios de ação de drogas que podem interferir negativa ou positivamente:
9 A tirosina hidroxilase (T.H.) é estimulada ou inibida deacordo com a concentração final do produto da cascata da reação, sendo portanto a reação limitante da velocidade na produção de NA. Ela é inibibida com o aumento da concentração da Metiltirosina , funcionando como um anti-hipertensivo (e bastante popular, com o nome comercial de Alfametildopa , um anti-hipertensivo bastante utilizado para gestantes), uma vez que reduz a liberação de NA na fenda sinaptica, diminuindo inclusive a vasoconstricção periférica e o débito cardíaco. Com essa interação, há a apenas a produção de um falso neurotransmissor: a metil-noradrenalina – que apresenta efeitos biológicos bem mais reduzidos que a NA. 9 A liberação da NA pela fibra pré-sinaptica se dá por meio de vesículas. Para que essas vesículas sejam transportadas pelo citoplasma e liberadas pela membrana, deve haver uma interação do citoesqueleto dessa célula nervosa com o Ca 2+^. Este íon é, portanto, fundamental para a liberação de NA. Inibindo as concentrações de cálcio na fibra pré-sinaptica, tem-se a redução da NA na junção neuro-efetora. 9 Além das enzimas de síntese, também existem aquelas que degradam a NA ou seus intermediários: em nível neuronal, mais precisamente na membrana externa da mitocondria, econtramos a enzima monoaminooxidase (MAO); em nível extra-neuronal, encontramos a enzima catecol o-metiltransferase (COMT), que realiza a degradação da NA após esta ser exorcitada. 9 Há uma série de mecanismos que controlam os níveis de NA da fenda sinaptica: (1) a COMT degrada a NA na fenda, diminuindo a sua concentração e, portanto, a sua ação efetora; (2) take-1 : recaptação neuronal da NA; (3) take-2 : recaptação tecidual da NA; (4) modulação enzimática por meio dos receptores α2 e β2 da fibra pré- sinaptica; entre outros mecanismos. É de extrema importância, portanto, a modulação da NA por meio dos receptores adrenérgicos do subtipo 2 na fibra pré-sinaptica: altas concentrações de NA estimulam a expressão do receptor α2, que realiza um controle negativo sobre a produção de NA; já o NA em baixas concentrações tem maior afinidade por β2, que estimula positivamente a produção de NA. A Clonidina , que também age como anti- hipertensivo, é um agonista α2, baixando a pressão arterial: ela estimula os receptores α2 pré-sinapticos, os quais modulam negativamente a liberação de NA na fenda sináptica e, consequentemente, inibindo a ação da NA nos receptores que aumentariam a pressão arterial: vasoconstricção, taquicardia, etc. 9 As Anfetaminas (protótipos dos “Arribites” ) e a Efedrina são fármacos que aumentam a concentração de NA na fenda por meio de uma competição na recaptação da NA nos seus receptores de take-1. Os receptores tem uma maior afinidade pela anfetamina, fazendo com que a NA aumente de concentração na fenda: em nível do SNC, esse aumento na concentração estimula o estado de vigília (impedindo o sono); em nível periférico, há uma exarcebação do efeito simpático visceral. 9 A Cocaína e a Guanitidina tem um efeito similar ao dos fármacos pré-citados, mas com um outro mecanismo de ação: estes bloqueiam o transportador da NA sem competir com ela. 9 Os inibidores da monoamina oxidase ( iMAO ) são uma classe de fármacos que atuam bloqueando a ação da enzima monoamina oxidase, sendo utilizados no tratamento da depressão. Os fármacos inibidores da MAO inibem a enzima monoamina oxidase (MAO), responsável por metabolizar monoaminas como a noradrenalina, dopamina e serotonina, aumentando assim a concentração sináptica destas e condicionando maior excitação dos neurônios que possuem receptores para estes mediadores. A Clorgilina age inibindo a MAO, aumentando a concentração das catecolaminas.
o Sistema cardiovascular: por estimulação dos receptores β1, realiza inotropismo e cronotropismo cardíaco positivo, estimulando ainda uma diminuição do fluxo renal. Tem, portanto, o aumento da pressão arterial como efeito global. o Aparelho respiratório: por meio da estimulação de receptores β2, causa broncodilatação. Apresenta, pois, como efeito global, o alívio da dispneia e o aumento do volume de ar inspirado e expirado, preparando o corpo para um metabolismo mais acelerado. o Ação hiperglicemiante: apresenta esta ação, por meio de um efeito β2, estimulando a glicogenólise hepática e o aumento da liberação de glucagon (este importante por ativar também a via neoglicogênica) pelo pâncreas. Essas duas ações combinadas geram um efeito hiperglicemiante. o Lipólise: por meio de efeito β, há o metabolismo do tecido adiposo. Isso gera, como efeito global, o aumento de ácidos graxos e glicerol no sangue. o Usos terapêuticos: 9 Broncoespasmo: como o que ocorre na crise asmática grave e choque anafilático (causado por quadros de hipersensibilidade imediata). Nesse tipo de choque, a adrenalina é a droga de escolha, pois age como antagonista fisiológico da histamina (fisiológico pois não competem pelo mesmo receptor, mas são antagonistas agindo em receptores diferentes). 9 Glaucoma de ângulo aberto (causado por uma produção excessiva de humor aquoso): reduz a produção de humor aquoso – constrição dos vasos do corpo ciliar. Quando se trata de uma obstrução do canal de Schillinn e não de uma excessiva produção, faz-se uso, como já foi visto, de agonistas muscarínicos (como a Pilocarpina) e de anti-AChE (como a Fisostigmina, que é um parassimpatomimético altamente lipossolúvel), que realizam a contração do músculo ciliar e o consequente relaxamento dos ligamentos tensores do cristalino, favorecendo uma melhore drenagem do humor aquoso. 9 Com anestésicos: vasoconstrição local. o Efeitos adversos: distúrbios do SNC, hemorragia, arritmias cardíacas e edema pulmonar o Interações: 9 Com hipertireoidismo, o uso de adrenalina culmina em ações cardiovasculares aumentadas. Isso porque os hormônios T3 e T4 aumentam a expressão de receptores β1 no coração, tornando-o mais reativo com a adrenalina e, portanto, facilitando a taquicardia. 9 Somando o efeito da adrenalina com a cocaína (que inibe a recaptação das catecolaminas na fenda sináptica) há uma geração de efeitos cardiovasculares exagerados.
x Noradrenalina: Tem função de aumentar a resistência periférica, com efeito sobre receptores α1. Não interage com receptores β2. Era menos utilizada no tratamento do choque; atualmente, tem-se reintroduzido seu uso no procedimento contra esta emergência circulatória. A noradrenalina (norepinefrina) em infusão contínua deve ser usada nos casos de choque com hipotensão persistente, mesmo após uma adequada ressuscitação volumétrica, sobretudo quando persiste hipotensão (PAM < 60 mmHg) mas o débito cardíaco é normal (IC acima de 4 a 4,5 L/minuto/m 2 ), não requerendo o suporte inotrópico. Alguns autores defendem que, nos casos graves de choque, sobretudo no choque séptico com evolução rápida, a noradrenalina deve ser usada como primeira escolha mesmo que não se tenha a monitorização do débito cardíaco, mas não há consenso sobre a superioridade da noradrenalina/adrenalina sobre a dopamina em dose alta.
x Dopamina: é um neurotransmissor, precursor natural da adrenalina e da noradrenalina. A dopamina está associada à doença de Parkinson (decorrente da escassez deste neurotransmissor na via dopaminérgica nigro- estriatal) e à Esquizofrenia (decorrente de um desbalanço entre o excesso de dopamina na via dopaminérgica mesolímbica e sua escassez na via mesocortical). Tem ação sobre receptores α, β e dopaminérgicos (estes dois últimos justificam o seu uso em choques). Como as principais ações da dopamina correlacionando com seus sítios de ação, temos: o Sistema Cardiovascular: inotrópico e cronotrópico positivo; o Sistema Renal: aumento do fluxo sanguíneo renal (indicado por este motivo para pacientes com insuficiência renal em quadro de choque) estimulando receptores dopaminérgicos. Na realidade, estudos atuais mostram que a Dopamina somente é indicada se a pressão arterial média estiver muito baixa (PAM < 60 mmHg). A dopamina é útil no choque em três níveis: o Dose alta (10 a 20 microgramas/kg/min): tem efeito pressor, sustentando a pressão arterial nos casos de choque grave e descompensado. É alfa-agonista. o Dose intermediária (5 a 10 microgramas/kg/min): a droga tem efeitos inotrópicos semelhantes à dobutamina. Aumenta o débito cardíaco no choque cardiogênico ou séptico leve a moderado. É beta e alfa-agonista. o Dose baixa (2 a 5 microgramas/kg/min): melhora a perfusão renal e a diurese (efeito dopaminérgico, com vasodilatação esplâncnica e aumento do fluxo renal em 50%). Entretanto, na prática, a função renal sofre pouca melhora com a utilização de dopamina nesta dose. Por esta razão, está em desuso.
x Dobutamina: tem ação apenas sobre receptores β1, aumentando o débito com discreta aumento da frequência cardíaca e um grande efeito inotrópico. Não interfere na vascularização renal. Pode desenvolver tolerância com o uso prolongado. Na prática clínica, é indicada quando a disfunção miocárdica é a causa primária do choque (o chamado choque cardiogênico ). Também é usada em estados de baixo débito cardíaco, como miocardite, miocardiopatia e infarto do miocárdio. Caso a PA esteja adequado, pode ser combinada com vasodilatador para reduzir a pós-carga.
OBS^9 : Em indivíduos com insuficiência renal por choque hipovolêmico ( insuficiência pré-renal ), não é indicado o uso de adrenalina. Indica-se, nesses casos, além da reposição volêmica, o uso de dopamina (esta não é vasopressora e realiza uma vasodilatação em nível renal por estimulação de receptores dopaminérgicos, melhorando a perfusão renal), uma vez que a adrenalina exerce uma vasoconstrição muito exagerada, prejudicando na irrigação renal. A dobutamina é indicada para casos de reanimação cardíaca, pois só age em receptores β1. OBS^10 : Na hierarquia do uso de drogas para o choque, temos: adrenalina (com uso mais complexo e generalizado devido a sua interação com seus receptores) > noradrenalina (ação de taquicardia e vasopressão) > dopamina (embora aja em receptores α e β dos vasos, não apresenta uma vasopressão renal por interagir em receptores dopaminérgicos desses vasos) > dobutamina (ação apenas no aumento da força de contração cardíaca).
x Fenilefrina: é um agonista α1 e α2, utilizado para aumento da pressão arterial para hipotensos e congestionamento nasal (por meio da vasoconstrição). Pode elevar a pressão arterial periférica por poder agir nesses receptores α1. Na clínica, pode ser utilizada como agente midriático, descongestionante nasal e agente cardiotônico.
x Isoproterenol: é um agonista β inespecífico (não tem preferência específica por β1 ou β2). Era bastante utilizado, como agonista β2, para tratar a hipersensilidade brônquica realizando broncodilatação. Porém, ao mesmo tempo, realiza taquicardia estimulando receptores β1 cardíacos. Por este motivo, entrou em desuso, sendo substituído por drogas agonistas β2 específicas. Apresenta efeitos adversos similares aos da adrenalina.
x Salbutamol (Aerocort®; Aerojet®; Asmaliv®) : é um agonista β2 específico, sendo ele um dos substitutos do Isoproterenol para tratamento da crise asmática, por realizar broncodilatação sem taquicardia. Porém, esta seletividade é relativa à quantidade administrada dessa droga: grandes concentrações em indivíduos hipersensíveis, pode haver estimulação β1. O Salbutamol e a Ritodrina funcionam ainda como relaxantes uterinos, muito utilizado nos casos de parto prematuro para se adiar em cerca de 48h este parto (tempo necessário para se administrar corticoides na mãe e assim, a produção de surfactantes pelos pulmões do bebê).
x Fenoterol (Berotec®; Duovent®) : é um agonista do receptor beta-2 adrenérgico de ação curta a prolongada, e deve ser o simpatomimético de escolha para tratamento da asma em associação ao corticoide inalatório, sendo comumente utilizado na forma de bombinha com espaçador ou nebulização (10 gotas diluídas em 3 a 5 ml de soro fisiológico para adulto). Geralmente, também é associado ao Brometo de Ipratrópio (anti-colinérgico), 20 gotas. O Fenoterol é, portanto, um fármaco utilizado pela medicina como antiasmático devido ao seu efeito broncodilator, em associação a corticoides e Brometo de Ipratrópio, principalmente para crise asmática e para tratamento prolongado da asma leve a moderada.
x Formoterol (Alenia®; Foradil®) : trata-se de um agonista β2-adrenérgico de ação prolongada, agindo na musculatura lisa brônquica, e produzindo broncodilatação. O efeito broncodilatador é manifestado rapidamente (1 a 3 minutos) após a inalação do fármaco. A duração média do efeito de uma única dose é de 12 horas. Após a inalação, o Formoterol é absorvido rapidamente, e cerca de 50% do fármaco liga-se a proteínas plasmáticas. O metabolismo é realizado principalmente no fígado e a eliminação é feita por via renal; apenas cerca de 6 a 10% do fármaco são eliminados sem metabolização. Indicações: asma brônquica; Doença pulmonar obstrutiva crônica; Bronquites: espasmódica, asmática, alérgica. Reações adversas: as mais frequentes são cefaleia, palpitações, tremores, agitação. cansaço, distúrbios do sono, taquicardia e cãibras musculares. Mais ocasionalmente registraram-se exantema, urticária e broncoespasmo. Precauções: administrar com cuidado a pacientes com tirotoxicose, cardiopatia isquêmica; insuficiência cardíaca severa. Do mesmo modo, devem aumentar-se os controles de glicemia nos pacientes diabéticos que se encontrem sob tratamento com formoterol. Deve-se realizar cuidadoso controle dos níveis séricos de potássio, pois pode causar hipocalemia severa. Contraindicações: Hipersensibilidade ao fármaco; Arritmias cardíacas severas; Insuficiência cardíaca grave.
secreção de noradrenalina (independente da concentração desta na fenda sináptica) e, desse modo, inibe o fluxo simpático em nível central, aliviando toda a cadeia hipertensiva característica do sistema nervoso simpático. A Dexmedetomidina é um fármaco recente que apresenta as mesmas ações da Clonidina. x Alfametildopa: acredita-se que o mecanismo de ação pelo qual a metildopa exerce seu efeito anti-hipertensivo é a estimulação dos receptores alfa-adrenérgicos centrais, mediante seu metabólito, a α-metil-norepinefrina; dessa forma, inibe a transmissão simpática em direção ao coração, rins e sistema vascular periférico. Indicações: É utilizada para o tratamento da hipertensão moderada a grave, incluindo a complicada com doença renal. Reações adversas: sonolência, secura na boca, cefaleia, edema de membros inferiores por retenção de sódio e água, febre (associada, às vezes, com disfunção hepática grave) e anemia hemolítica (aparece em menos de 5% dos pacientes com teste direto de Coombs positivo).
ALFABLOQUEADORES x Doxazosina (Carduran®; Euprostatin®) : é um alfa bloqueador usado para tratar hipertensão arterial e hiperplasia prostática benigna (no sentido de atuar em receptores adrenérgicos presentes na próstata e no colo da bexiga, diminuindo a tensão nestas regiões e, ao mesmo tempo, relaxando a contração da cápsula prostática, diminuindo a resistência uretral). O principal efeito deste bloqueio é o relaxamento do tônus do músculo liso vascular (vasodilatação), o que diminui a resistência vascular periférica, levando a uma diminuição da pressão sanguínea. Tem como principais efeitos laterais a possibilidade de surgir hipotensão postural, síncope, sonolência, cansaço, palpitações e cefaleias.
BETABLOQUEADORES x Atenolol (Angipress®) : por ser um bloqueador beta-adrenérgico, ele age seletivamente no coração, diminuindo o ritmo cardíaco e a força de contração cardíaca, consequentemente reduz-se a pressão sistólica e a diastólica e o trabalho cardíaco, diminuindo também o consumo de oxigênio. Com estas ações, deve-se indicar este medicamento para hipertensão arterial sistêmica, angina pectoris e arritmia cardíaca. x Propranolol: é um beta-bloqueador não-seletivo com ação anti-hipertensiva indicado para o tratamento e prevenção do infarto do miocárdio, da angina e de arritmias cardíacas. Pode ser utilizado associado ou não à outros medicamentos para o tratamento da hipertensão.
BLOQUEADORES ALFA E BETA x Carvedilol (Ictur® ou Coreg®) : é considerado um dos melhores fármacos para o tratamento da insuficiência cardíaca. Os pacientes portadores de insuficiência cardíaca podem fazer uso desta droga desde que não apresentem contraindicações que piorem devido aos seus efeitos adversos (os mesmos dos demais inibidores adrenérgicos: alfa ou beta).
BLOQUEADOR GANGLIONAR
Há também drogas que atuam em nível ganglionar, ou seja, apresenta ação na sinapse ganglionar que acontece no íntimo dos gânglios do sistema nervoso periférico autônomo. Como sabemos, com exceção da única fibra que chega às células cromafins da glândula supra-renal, os demais órgãos são inervados por duas fibras que se conectam por meio de uma transmissão ganglionar, que interfere diretamente na qualidade da sinapse na junção neuro-efetora. Nessa transmissão, o neurotransmissor, igualmente para ambos os tipos de sistema nervoso autônomo, é representado pela acetilcolina, assim como o receptor pós-ganglionar é o mesmo para os dois sistemas: receptores nicotínicos. Não é comum o uso de drogas que agem em nível ganglionar devido ao fato que seus efeitos não são seletivos para o sistema nervoso simpático ou parassimpático, pois a transmissão ganglionar é o mesmo para ambas as ramificações. O único uso clínico evidente é a administração endovenosa do Trimetafan , com um intuito de promover uma hipotensão regulada de minuto em minuto no objetivo de evitar hemorragias em casos de cirurgias. Seu mecanismo de ação se dá por meio do bloqueio dos canais nicotínicos: 9 A partir do momento que esse bloqueador inibe a sinapse ganglionar que ativaria a fibra pós-ganglionar adrenérgica dos vasos (que secretaria noradrenalina e faria uma vasopressão), obtêm-se um primeiro efeito de queda de pressão arterial. 9 Diz-se que esse efeito de hipotensão por meio da administração de um bloqueador ganglionar é mais expresso nos vasos, uma vez que o coração apresenta uma inervação dual e o papel do bloqueador seria apenas uma neutralização da ação dos dois sistemas no músculo cardíaco. 9 Em nível renal, também poderia se pensar no fato do bloqueio dos gânglios das fibras pós-sinápticas que inerva os rins, haveria uma inibição da liberação de renina, a qual deixaria de gerar angiotensina II, substancia vasopressora responsável por aumentar a pressão arterial e estimular a secreção da aldosterona (que retém água e sódio no sangue). Porém esse efeito na inibição da renina é um efeito mais demorado, mas pode ser somado como um mecanismo de ação dos bloqueadores ganglionares.
FÁRMACOS COM AÇÃO NO SISTEMA NERVOSO MOTOR
As fibras que inervam os músculos estriados esqueléticos partem diretamente do sistema nervoso central, sem ser necessária sinapses em gânglios (como ocorre no sistema nervoso autônomo). Bioquimicamente, essas fibras são classificadas como colinérgicas , pois liberam como neurotransmissor a acetilcolina (ACh) na placa neuro-motora (onde os receptores são nicotínicos ), o que desencadeará uma resposta muscular.
A contração muscular é desencadeada por uma descarga de acetilcolina na placa motora, por meio da estimulação de receptores nicotínicos. Como sabemos, esses receptores são canais iônicos que permitem a entrada de sódio e potássio, gerando uma despolarização da membrana, o que desencadeia uma abertura dos canais de cálcio, favorecendo a entrada deste íon, fundamental para a mudança conformacional dos filamentos de actina e miosina, responsáveis pela contração. O uso desses medicamentos pode ser útil, por exemplo, no caso de cirurgias onde o próprio tônus basal muscular seja impróprio para a realização de certos procedimentos. Nestes casos, o relaxamento pode representar um objetivo clínico-terapêutico, coadjuvante para a determinada técnica a ser realizada. Para tanto, como principais drogas que agem no sistema nervoso motor, temos: relaxantes neuromusculares não-depolarizantes e relaxantes musculares despolarizantes. Estes dois grupos se diferem bem tanto quanto as suas características de mecanismo de ação, reversão, de tempo de ação e de indicação.
RELAXANTES MUSCULARES NÃO-DESPOLARIZANTES (RELAXANTES TIPO 2) Os relaxantes musculares não-despolarizantes, como a sua própria classificação sugere, têm como mecanismo de ação o bloqueio de receptores nicotínicos ( antagonistas nicotínicos ou colinolíticos de ação direta ), impedindo a ação da fibra muscular antes mesmo que esta se despolarize. Quando a ACh é liberada na fenda da junção neuro-muscular (JNM), sua ação fisiológica seria estimular o receptor nicotínico e este, por sua vez, realizar uma despolarização por meio de trocas iônicas. O relaxante muscular não-despolarizante age competindo com a ACh por uma ligação no receptor nicotínico e o fator determinante da preferência nesta competição seria a concentração do ligante: o que tiver em maior concentração, interage com o receptor nicotínico. Como qualquer antagonista, o bloqueador tem afinidade pelo receptor nicotínico, mas não desencadeia uma atividade intrínseca, impedindo, assim, a abertura do canal nicotínico, a troca iônica e a consequente contração muscular, causando um relaxamento muscular. A ação desses relaxantes se dá em uma fase apenas, diferentemente do outro grupo de relaxantes. O relaxamento obtido por fármacos relaxantes musculares não-despolarizantes apresenta as seguintes características: relaxamento flácido , reversível (por meio do uso de anti-AChE, que é um colinomimético indireto) e competitivo (onde a concentração do ligante favorecerá a interação). Isso significa que, ao término de um procedimento onde foi necessário o uso deste tipo de relaxamento, por exemplo, pode-se reverter este quadro uma vez que o relaxamento se dá de maneira competitiva. Para favorecer então a ação da acetilcolina, faz-se necessário aumentar a sua concentração nessa JNM, usando para isso anit-AChE. O protótipo dos relaxantes neuromusculares não-despolarizantes é a d-tubocurarina ( Curares ) , que era vastamente utilizado por índios na América do Sul na ponta de suas flechas como veneno para paralisar sua caça, matando-a por paralisia respiratória. Sabidamente, reconheciam que esta substância não é absorvida pelo intestino e, portanto, não trazia prejuízos para os mesmos. Por isso, são administradas por vias parenterais. Além disso, não atravessam a barreira placentária nem a barreira hematoencefálica.
Curares Tempo de Meia Vida
Biotransformação Considerações
Tubocurarina 30 minutos Hepática
Entrou em desuso por que bloqueava os receptores nicotínicos da placa e dos gânglios, resultando efeitos muito complexos. Esse bloqueio mútuo resultava em uma liberação de histamina, o que gerava efeitos boncoconstrictores graves. Vicurônio 15 minutos Hepática Amenizou o efeito do bloqueio mútuo dos receptores nicotínicos e da consequente liberação de histamina.
Galamina 15 minutos Renal
Não apresenta efeito de bloqueio ganglionar, mas exerce bloqueio muscarínico, determinando taquicardia. Esse efeito é amenizado por meio do uso de atropina (bloqueador muscarínico).
Pancurônio (^) 60 minutos Renal
Não apresenta efeito de bloqueio ganglionar, mas exerce bloqueio muscarínico, determinando taquicardia. Esse efeito é amenizado por meio do uso de atropina (bloqueador muscarínico).
Atracúrio 10 minutos Espontânea no plasma (cascata de Roffman)
Utilizado em casos de pacientes onde o relaxamento muscular prolongado não é adequado, uma vez que seu tempo de meia vida é curto. É indicado procedimentos onde seu uso é necessário (como intubações) para pacientes com problemas renais ou hepáticos.
