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Problema 8 – Mod. VII
Objetivo 1) Caracterizar antifúngico FONTE: Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman Agentes antifúngicos Os moradores do reino fungi são bem diversos e incluem leveduras, mofos, cogumelos, pragas de plantas, e patógenos como Candida albicans e a fonte de penicilina, Penicillium chrysogenum. Felizmente, apenas cerca de 400 fungos causam doenças em animais e menos ainda causam doenças significativas em humanos. Entretanto, as infecções fúngicas estão se tornando mais comuns em pacientes com sistema imune comprometido. Os fungos são eucariontes com paredes celulares contendo glicanos e quitina e sua erradicação exige diferentes estratégias além daquelas utilizadas para o tratamento de infecções bacterianas. Os agentes disponíveis apresentam efeitos sobre a síntese de componentes da parede e da membrana celulares, sobre a permeabilidade da membrana, sobre a síntese de ácidos nucleicos e sobre o funcionamento do fuso de microtúbulos/mitótico. Os agentes antifúngicos são discutidos em dois grupos principais, sistêmicos e tópicos. Os agentes antifúngicos imidazóis, triazóis e poliênicos podem ser ministrados por via sistêmica ou tópica e muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou topicamente. AGENTES ANTIFÚNGICOS SISTÊMICOS FÁRMACOS PARA INFECÇÕES FÚNGICAS FORTEMENTE INVASIVAS ANFOTERICINA B. A anfotericina B é um macrolídeo poliênico com atividade antifúngica de amplo espectro. MECANISMO DE AÇÃO. A anfotericina B tem atividade clínica útil contra um amplo espectro de fungos patogênicos e atividade limitada contra os protozoários Leishmania braziliensis e Naegleria fowleri. A atividade antifúngica da anfotericina B depende principalmente de sua ligação com a porção esterol, primeiramente o ergosterol da membrana dos fungos sensíveis. Por conta da sua interação com esses esteróis, os agentes poliênicos parecem formar poros ou canais que aumentam a permeabilidade da membrana, permitindo o extravasamento de várias moléculas peqeunas. ADME. A absorção GI de todas as formulações de anfotericina B é insignificante e a administração IV é indicada para o uso sistêmico. Mais de 90% da anfotericina B plasmática liga-se às proteínas. Os parâmetros farmacocinéticos variam com a formulação. Azotemia, insuficiência hepática ou hemodiálise não causam impacto mensurável sobre as concentrações plasmáticas. As concentrações de anfotericina B (via C-AMB) nos líquidos da pleura, peritônio, sinóvia e humor aquoso inflamados correspondem a aproximadamente dois terços das concentrações mínimas no plasma. Uma pequena quantidade de anfotericina B de qualquer formulação penetra no líquido cerebrospinal (LCS), no humor vítreo e no líquido amniótico normal. ATIVIDADE ANTIFÚNGICA; RESISTÊNCIA FÚNGICA. A anfotericina B possui atividade clínica útil contra Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei e contra os agentes da mucormicose. A anfotericina B possui atividade limitada contra os protozoários Leishmania spp. E N. fowleri. O fármaco não tem nenhuma atividade antibacteriana. Alguns isolados de Candida lusitaniae mostraram-se relativamente resistentes à anfotericina B. O Aspergillus terreus e, provavelmente, o Aspergillus nidulans podem ser mais resistentes à anfotericina B do que outras espécies de Aspergillus. USOS TERAPÊUTICOS. A esofagite por Candida responde a doses muito menores que as micoses profundamente invasivas. A infusão intratecal de C-AMB mostra-se útil em pacientes com meningite causada por Coccidioides. Sabe-se muito pouco a respeito da administração intratecal de formulações lipídicas para recomendá-las. A C-AMB pode ser injetada no LCS da coluna lombar, na cisterna magna ou no ventrículo cerebral lateral. As reações comuns, que consistem em febre e cefaleia, podem ser diminuídas com a administração intratecal de 10 a 15 mg de hidrocortisona. As injeções locais de anfotericina B em uma articulação ou no líquido de diálise peritoneal comumente provocam irritação e dor. A injeção intraocular após vitrectomia da parte plana tem sido utilizada com sucesso na endoftalmite fúngica. A administração intravenosa de anfotericina B constitui a terapia de escolha para a mucormicose e é utilizada para tratamento inicial da meningite criptocócica, da histoplasmose rapidamente progressiva, da blastomicose, da coccidioidomicose e da peniciliose marneffei , bem como para pacientes que não respondem à terapia com agentes azóis na aspergilose invasiva, da
esporotricose extracutânea, da fusariose, alternariose e da tricosporonose. A anfotericina B (C-AMB ou L-AMB) é frequentemente administrada a indivíduos selecionados com neutropenia profunda, cuja febre não responde a agentes antibacterianos de amplo espectro administrados durante 5 a 7 dias. EFEITOS ADVERSOS. As principais reações agudas às formulações intravenosas de anfotericina B consistem em febre e calafrios. As reações relacionadas com a infusão são as piores com ABCD e menores com L-AMB. Podem ocorrer também taquipneia e estridor respiratório ou hipotensão moderada, porém o broncospasmo verdadeiro ou a anafilaxia são raros. Os pacientes com cardiopatia ou doença pulmonar preexistentes podem exibir pouca tolerância às demandas metabólicas da reação e desenvolvem hipoxia ou hipotensão. A reação cessa espontaneamente em 30 a 45 minutos; a administração de meperidina pode encurtá-la. O pré-tratamento com paracetamol oral ou o uso de glicocorticoides por via intravenosa no início da infusão, diminuem as reações. Ocorre azotemia em 80% dos indivíduos que recebem C-AMB para tratamento de micoses profundas. Formulações lipídicas são menos nefrotóxicas, sendo mais fracas com ABLC, menores com L-AMB e mínimas com ABCD. A toxicidade, que depende da dose, é transitória e aumenta com terapia concomitante com outros agentes nefrotóxicos, como os aminoglicosídeos ou a ciclosporina. O comprometimento funcional permanente é incomum em adultos com função renal normal antes do tratamento, a não ser que a dose cumulativa ultrapasse 3 a 4 g. Pode-se observar a ocorrência de acidose tubular e perda renal de K+^ e Mg2+^ durante a terapia e por várias semanas depois, em geral necessitando de repleção. A administração de 1 L de solução fisiológica normal por via intravenosa, no dia da administração de C-AMB, tem sido recomendada para adultos capazes de tolerar a carga de Na+. A anemia normocítica hipocrômica normalmente ocorre durante o tratamento com C-AMB. A anemia é menor com formulações lipídicas e normalmente não é observada durante as primeiras duas semanas. É principalmente decorrente da produção reduzida de eritropoietina. Os pacientes com baixos níveis plasmáticos de eritropoietina podem responder à administração de eritropoietina recombinante. Eventos comuns incluem cefaleia, náuseas, vômitos, mal-estar, perda ponderal e flebite nos locais de infusão periférica. Foi observada a ocorrência de aracnoidite como complicação da injeção de C-AMB no LCS. Efeitos adversos ( Fonte - RANG E DALE) Os efeitos adversos mais comuns (na verdade, quase invariavelmente) da anfotericina incluem calafrios, febre, tremores e cefaleia que ocorre durante a infusão do fármaco; reações de hipotensão e de anafilaxia ocorrem nos indivíduos mais gravemente afetados. As preparações encapsuladas em lipossomas e complexadas em lipídios (consideravelmente mais caras) não apresentam eficácia superior ao fármaco nativo, mas provocam reações de infusão com muito menos frequência e com menos gravidade. (O efeito adverso mais grave da anfotericina é a toxicidade renal. Em mais de 80% dos pacientes que recebem esse fármaco, ocorre algum grau de redução da função renal; mas geralmente, melhora com a interrupção do tratamento, podendo permanecer com algum comprometimento da filtração glomerular. A hipopotassemia ocorre em 25% dos pacientes devido à ação primária do fármaco, no derrame fúngico, sobre as células tubulares renais, o que leva à perda de potássio e, com frequência, requer suplementação com cloreto de potássio. A hipomagnesemia também ocorre pelo mesmo motivo. Os distúrbios acidobásicos e a anemia podem ser problemas adicionais. (Outros efeitos adversos incluem alteração da função hepática e trombocitopenia. O fármaco é irritante para o endotélio das veias e pode causar tromboflebite local.) As injeções intratecais podem provocar neurotoxicidade, e as aplicações tópicas causam exantema. NISTATINA A nistatina (também chamada de fungicidina ) é um antibiótico macrolídio poliênico com estrutura similar à da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ação. É administrada por via oral, mas não é absorvida através das membranas mucosas ou da pele, e seu uso é limitado principalmente às infecções por Candida na pele, nas membranas mucosas e no trato GI. Os efeitos adversos podem incluir náuseas, vômito e diarreia. FLUCONAZOL ADME. O fluconazol sofre absorção quase completa pelo trato GI. As concentrações plasmáticas são bem iguais, seja quando administrado por via oral ou por via intravenosa; sua biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimento nem pela acidez gástrica. A excreção renal é responsável por mais de 90% da eliminação do fármaco; sua meia-vida de eliminação é de 25 a 30 horas. O fluconazol difundir rapidamente nos líquidos corporais, incluindo leite materno, escarro e saliva; as concentrações no LCS podem atingir 50 a 90% dos níveis plasmáticos. O intervalo entre as doses deve ser aumentado na insuficência renal. Deve-se administrar uma dose de 100 a 200 mg após cada seção de hemodiálise.
grave aumenta as concentrações plasmáticas de itraconazol, enquanto a azotemia e a hemodiálise não exercem nenhum efeito. USOS TERAPÊUTICOS. O itraconazol constitui o fármaco de escolha para pacientes com infecções não meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, P. brasiliensis e Coccidioides immitis. O fármaco também é útil no tratamento da aspergilose invasiva indolente fora do SNC, particularmente após estabilização da infecção com anfotericina B. Embora não seja aprovado para esse uso, o itraconazol constitui uma escolha razoável para o tratamento da pseudalesqueríase, uma infecção que não responde à terapia com anfotericina B, bem como da esporotricose cutânea e extracutânea, tinha do corpo e tinha versicolor extensa. Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada ou com infecções por P. marneffei apresentam uma incidência diminuída de recidiva quando recebem terapia de “manutenção” prolongada com itraconazol (Capítulo 59). O itraconazol não é recomendado para terapia de manutenção da meningite criptocócica em pacientes infectados pelo HIV, devido a uma elevada incidência de recidiva. A terapia a longo prazo tem sido utilizada em pacientes não infectados pelo HIV com aspergilose broncopulmonar alérgica para diminuir a dose de glicocorticoides e reduzir as crises de broncospasmo agudo. A solução de itraconazol mostra-se eficaz e foi aprovada para uso na candidíase orofaríngea e esofágica. Como a solução apresenta mais efeitos colaterais GI do que os comprimidos de fluconazol, a solução de itraconazol costuma ser reservada para pacientes que não respondem ao fluconazol. Posologia. Para o tratamento das micoses profundas, administra-se uma dose de ataque de 200 mg de itraconazol, 3 vezes/dia nos primeiros três dias. Após as doses de ataque, são administradas duas cápsulas de 100 mg, 2 vezes/dia, associadas ao alimento. As doses fracionadas podem aumentar a área sob a curva (ASC). Para a terapia de manutenção de pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg/dia. A onicomicose pode ser tratada com 200 mg, 1 vez/dia durante 12 semanas ou, para os casos de infecções restritas às unhas dos dedos da mão, dois ciclos mensais de 200 mg, 2 vezes/dia durante uma semana, seguidos por um período de três semanas sem terapia — constituindo a denominada terapia em pulsos. O uso de terbinafina (250 mg), 1 vez/dia é superior à terapia em pulsos com itraconazol. Na candidíase orofaríngea, a solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, na dose de 100 mg (10 mL), 1 vez/dia, que deve ser agitada vigorosamente na boca antes de sua deglutição para otimizar o efeito tópico. Os pacientes com afta não esofágica responsiva ou refratária ao tratamento com fluconazol recebem 100 mg da solução, 2 vezes/dia durante 2 a 4 semanas. EFEITOS ADVERSOS; PRECAUÇÕES. Podem ocorrer efeitos adversos do itraconazol em consequência de interações com muitos outros fármacos. A hepatotoxicidade grave raramente tem levado à insuficiência hepática e morte. O itraconazol intravenoso provoca efeito inotrópico dependente da dose, que pode resultar em insuficiência cardíaca congestiva em pacientes com comprometimento da função ventricular. Na ausência de fármacos interativos, o itraconazol em forma de cápsulas e em suspensão são bem tolerados na dose de 200 mg/dia. A ocorrência de diarreia, cólicas abdominais, anorexia e náuseas é mais comum com o uso da suspensão do que com o uso de cápsulas. Quando tratados com 50 a 400 mg/dia em cápsulas, foi relatada a ocorrência de náuseas e vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia, aumento dos níveis séricos de aminotransferase e exantema em 2 a 10% dos pacientes. Em certas ocasiões, o exantema exige a interrupção do fármaco, porém a maioria dos efeitos adversos pode ser controlada com a redução da dose. O itraconazol pertence à Categoria C para os casos de gravidez e é contraindicado para o tratamento de onicomicose durante a gravidez ou no caso de mulheres que pretendem engravidar. FLUCITOSINA A flucitosina (5-fluorocitosina) apresenta um espectro e atividade antifúngica consideravelmente mais restrito do que a anfotericina B. MECANISMO DE AÇÃO. Todos os fungos sensíveis são capazes de desaminar a flucitosina para 5-fluorouracila (5-FU) (Figura 57-2), um potente antimetabólito utilizado na quimioterapia do câncer. A fluorouracila é inicialmente metabolizada para monofosfato de 5-fluorouracila-ribose (5-FUMP) pela enzima uracila fosforribosil transferase (UPRTase). A 5-FUMP é, em seguida, incorporada ao RNA (por meio da síntese de trifosfato de 5-fluoruridina) ou metabolizada a 5-fluoro-2´- desoxiuridina-5´-monofosfato (5-FdUMP), um potente inibidor da timidilato sintetase e, portanto, da síntese do DNA. A ação seletiva da flucitosina decorre da ausência ou da presença de baixos níveis de citosina desaminase nas células dos mamíferos, que impede o metabolismo da fluorouracila.
ATIVIDADE ANTIFÚNGICA. A flucitosina possui atividade clinicamente útil contra Cryptococcus neoformans, Candida spp. e os agentes da cromoblastomicose. RESISTÊNCIA FÚNGICA. A resistência a fármacos que surge durante a terapia (resistência secundária) constitui uma importante causa de fracasso terapêutico quando a flucitosina é utilizada isoladamente no tratamento da criptococose e da candidíase. O mecanismo dessa resistência pode consistir na perda da permease necessária para o transporte da citosina ou na redução da atividade da UPRTase ou da citosina desaminase (Figura 57-2). ADME. A flucitosina é eficiente e rapidamente absorvida pelo trato GI e distribui-se de forma ampla pelo organismo. Aproximadamente, 80% de uma dose administrada é excretada de modo inalterado na urina. A meia-vida do fármaco é de 3 a 6 horas, porém pode atingir até 200 horas na insuficiência renal. A depuração da flucitosina equivale aproximadamente ao da creatinina. A redução da posologia é necessária em pacientes com redução da função renal, devendo-se proceder uma determinação periódica das concentrações plasmáticas do fármaco (faixa desejável de concentrações máximas, 50- μg/mL). A flucitosina é depurada por hemodiálise e os pacientes submetidos a esse tipo de tratamento devem receber dose única de 37,5 μg/kg após a diálise; o fármaco também é removido por diálise peritoneal. USOS TERAPÊUTICOS. A flucitosina é administrada por via oral, 50 a 150 mg/kg/dia, em quatro doses fracionadas com intervalos de 6 horas. É utilizada principalmente em combinação com a anfotericina B. Foi também recomendado um esquema administrado totalmente por via oral, de flucitosina mais fluconazol para a terapia de pacientes com Aids acometidos por criptococose, entretanto, a combinação ter toxicidade GI considerável, e não há evidências de que a flucitosina possa contribuir com efeito benéfico. A adição de flucitosina à terapia de 6 semanas ou mais com C-AMB está associada a um risco considerável de supressão da medula óssea ou colite, se a dose de flucitosina não for imediatamente reduzida quando ocorrer azotemia induzida pela anfotericina B. Efeitos adversos. A flucitosina pode deprimir a medula óssea e levar ao desenvolvimento de leucopenia. Outros efeitos adversos, incluindo exantema, náuseas, vômitos, diarreia. Em aproximadamente 5% dos pacientes, os níveis plasmáticos das enzimas hepáticas estão elevados, porém esse efeito é revertido com a interrupção da terapia. A toxicidade é mais frequente em pacientes com Aids ou com azotemia e quando as concentrações plasmáticas do fármaco ultrapassam 100 μg/mL. GRISEOFULVINA MECANISMO DE AÇÃO. A griseofulvina é um agente fungistático praticamente insolúvel que inibe a função dos microtúbulos e, consequentemente, rompe o arranjo do fuso mitótico. Mesmo que seus efeitos sejam parecidos aos da colquicina é um alcaloide altamente venenoso e dos alcaloides da vinca, os locais de ação da griseofulvina sobre a proteína microtubular são diferentess; a griseofulvina interage com uma proteína associada aos microtúbulos. ADME. Os níveis sanguíneos observados depois da administração oral são muito variáveis. Ocorre uma melhora da absorção quando o fármaco é ingerido com uma refeição gordurosa. Como as taxas de dissolução e de desagregação limitam a sua biodisponibilidade, são utilizados atualmente preparações de dimensões microscópicas e ultramicroscópicas. A griseofulvina possui meia-vida plasmática de cerca de um dia, e é possível detectar aproximadamente 50% da dose oral na urina dentro de cinco dias, principalmente na forma de metabólitos. Os barbitúricos diminuem a absorção da griseofulvina pelo trato GI. A griseofulvina deposita-se nas células precursoras da ceratina; quando essas células se diferenciam, o fármaco encontra-se firmemente ligado à ceratina, proporcionando uma resistência prolongada à invasão fúngica. Por esse motivo, os cabelos ou as unhas de crescimento recente são os primeiros a ficarem livres da doença. À medida que é eliminada, a ceratina que contém fungos é liberada e substituída por tecido normal. Ela é detectável no extrato córneo da pele em 4 a 8 horas após sua administração oral. So uma fração muito pequena da dose é encontrada nos líquidos corporais e nos tecidos. ATIVIDADE ANTIFÚNGICA. A griseofulvina é fungistática in vitro para várias espécies dos dermatófitos Microsporum, Epidermophyton e Trichophyton. O fármaco não apresenta efeito sobre bactérias ou sobre outros fungos. USOS TERAPÊUTICOS. As doenças micóticas da pele, dos cabelos e das unhas respondem à terapia com griseofulvina. Nos casos infantis de tinha da cabeça, a griseofulvina permanece como fármaco de escolha; a eficácia é melhor no caso de tinha da cabeça causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii e Trichophyton
É administrada por via intravenosa em 100 mg/dia durante 1 hora em adultos, sendo 50 mg recomendadas para profilaxia e 150 mg para a candidíase esofageana. ANIDULAFUNGINA A anidulafungina é um composto semissintético hidrossolúvel extraído do fungo A. nidulans. O fármaco é depurado do corpo por degradação química lenta. Não ocorre nenhum metabolismo pelo fígado ou excreção renal. Não são conhecidas interações medicamentosas. A anidulafungina não foi inferior ao fluconazol na candidemia de pacientes não neutropênicos e está aprovada para o tratamento da candidíase esofágica. O fármaco dissolvido no diluente fornecido é infundido 1 vez/dia, em soro fisiológico ou em glicose a 5% em água, a uma taxa que não exceda 1,1 mg/minuto. No caso da candidíase profundamente invasiva, a anidulafungina é administrada diariamente com uma dose de ataque de 200 mg, seguidas por 100 mg diárias. Para a candidíase esofageana, a dose de ataque é de 100 mg, seguidos por 50 mg diários. TERBINAFINA A terbinafina atua inibindo a esqualeno epoxidase fúngica, reduzindo, dessa forma, a biossíntese do ergosterol. A terbinafina é bem absorvida, porém sua biodisponibilidade é reduzida para cerca de 40% em virtude do metabolismo hepático de primeira passagem. Ela se acumula na pele, nas unhas e na gordura. A meia-vida inicial é aproximadamente 12 horas, mas estende-se para 200 a 400 horas no estado de equilíbrio dinâmico. Não é recomendo o uso da terbinafina em pacientes com azotemia pronunciada ou insuficiência hepática. A terbinafina é bem tolerada, com baixa incidência de desconforto GI, cefaleia ou exantema. Muito raramente, podem ocorrer hepatotoxicidade, neutropenia grave, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. A terbinafina, administrada na forma de comprimido de 250 mg/dia em adultos, é mais eficaz do que o itraconazol para tratamento da onicomicose das unhas. A duração do tratamento, que varia de acordo com o local tratado, é tipicamente de 6 a 12 semanas. IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS Os antifúngicos azóis abrangem duas grandes classes, os imidazóis e os triazóis. Entre os fármacos atualmente comercializados nos EUA, o clotrimazol, o miconazol, o cetoconazol, o econazol, o sertaconazol e o sulconazol são imidazóis; o terconazol, o itraconazol, o fluconazol, o voriconazol e o posaconazol são triazóis. MECANISMO DE AÇÃO. O principal efeito dos imidazóis e dos triazóis sobre os fungos consiste na inibição da 14-α- esterol desmetilase, uma CYP microssomal. Por conseguinte, os imidazóis e os triazóis comprometem a biossíntese do ergosterol na membrana citoplasmática e levam ao acúmulo de 14-α-metilesteróis. Esses metilesteróis podem desagregar o arranjo compacto das cadeias acil dos fosfolipídeos, comprometendo as funções de determinados sistemas enzimáticos ligados à membrana, inibindo, assim, o crescimento dos fungos. ATIVIDADE ANTIFÚNGICA. Os azóis como grupo exibem atividade clinicamente útil contra C. albicans, C. tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, C. neoformans, B. dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp. , Paracoccidioides brasiliensis e tinhas (dermatófitos). Aspergillus spp., Scedosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii ), Fusarium e S. schenckii possuem sensibilidade intermediária. A Candida krusei e os agentes causadores da mucormicose mostram-se resistentes. Esses fármacos apresentam efeitos antiprotozoários contra Leishmania major. O posaconazol teve a sua atividade in vitro levemente melhorada contra os agentes da mucormicose. RESISTÊNCIA. A resistência aos azóis tem surgido de forma gradual durante a terapia prolongada, causando fracassos clínicos em pacientes com infecção muito avançada pelo HIV e candidíase orofaríngea ou esofágica. O mecanismo primário de resistência em C. albicans consiste no acúmulo de mutações no ERG11, o gene que codifica a 14-α-esterol desmetilase; ocorre resistência cruzada entre todos os azóis. INTERAÇÃO DOS ANTIFÚNGICOS AZÓIS COM OUTROS FÁRMACOS.. Os azóis interagem com as CYPs hepáticas como substratos e inibidores (Quadro 57-3), fornecendo diversas possibilidades para a interação dos azóis com muitos outros medicamentos. Portanto, os azóis podem elevar os níveis plasmáticos de alguns fármacos administrados
simultaneamente (Quadro 57-4). Outros fármacos administrados em conjunto reduzem as concentrações plasmáticas dos agentes antifúngicos azóis (Quadro 57-5). Como consequência dessas diversas interações, as combinações de certos fármacos com medicamentos antifúngicos azóis poderão ser contraindicadas (Quadro 57-6). CETOCONAZOL O cetoconazol, administrado por via oral, foi substituído pelo itraconazol no tratamento de todas as micoses, exceto quando o menor custo do cetoconazol supera as vantagens do itraconazol. O cetoconazol algumas vezes é utilizado para inibir a produção excessiva de glicocorticoides em pacientes com síndrome de Cushing (causada pela exposição a níveis elevados de cortisol por um longo período) e está disponível para uso tópico. VORICONAZOL O voriconazol é um triazol com estrutura semelhante à do fluconazol, porém com espectro ampliado e baixa hidrossolubilidade. ADME. A biodisponibilidade oral é de 96%. O volume de distribuição apresenta-se elevado (4,6 L/kg), com extensa distribuição do fármaco pelos tecidos. O seu metabolismo ocorre por meio da CYPs 2C19 e 2C9; a CYP3A4 desempenha um papel limitado. A meia-vida de eliminação plasmática é de 6 horas. O voriconazol sofre metabolismo não linear, de modo que o uso de doses mais altas produz aumentos mais que lineares na exposição sistêmica ao fármaco. Os polimorfismos genéticos da CYP2C19 podem produzir diferenças de até quatro vezes na exposição ao fármaco; aproximadamente 20% dos asiáticos são homozigotos para hipometabolização, em comparação com 2% de brancos e afro-americanos. Menos de 2% do fármaco inicial é recuperado na urina; 80% dos metabólitos inativos são excretados pela urina. A dose total não deve ser ajustada em caso de azotemia ou hemodiálise. Os pacientes com cirrose leve a moderada devem receber a mesma dose de ataque de voriconazol, porém metade da dose de manutenção. A formulação intravenosa do voriconazol contém sulfobutil éter β-ciclodextrina (SBECD), que é excretada pelo rim. Ocorre acúmulo significativo de SBECD quando a depuração da creatinina é inferior a 50 mL/minuto; nesse caso, o voriconazol oral é preferido. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS. O voriconazol é metabolizado pelas CYPs 2C19, 2C9 e CYP3A4 e também as inibe (em ordem decrescente de potência). O principal metabólito do voriconazol, o voriconazol N-óxido, também inibe estas CYPs. Os inibidores ou os indutores dessas CYPs podem aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de voriconazol, respectivamente. O voriconazol e seu metabólito principal podem aumentar as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados por essas enzimas (Quadros 57-3, 57-4 e 57-5). Como a ASC do sirolimo aumenta em 11 vezes quando o voriconazol é utilizado, a administração simultânea é contraindicada. Quando for iniciada a administração de voriconazol em um paciente que estiver recebendo 40 mg/dia ou mais de omeprazol, a dose deste último deverá ser reduzida pela metade. USOS TERAPÊUTICOS. O voriconazol demonstrou uma eficiência superior à C-AMB na terapia primária da aspergilose invasiva. Embora não aprovado, o voriconazol tem sido usado na terapia empírica de pacientes neutropênicos, cuja febre não respondeu à terapia antibacteriana de mais de 96 horas de duração. O voriconazol é aprovado para o uso em caso de candidíase esofágica. O voriconazol é aprovado para tratamento inicial de candidemia e aspergilose invasiva, bem como para terapia de recuperação em pacientes com infecções causadas por P. boydii (S. apiospermum ) e por Fusarium. A resposta positiva de pacientes com micose cerebral sugere que o fármaco penetra no cérebro infectado. EFEITOS ADVERSOS. O voriconazol é teratogênico em animais, e seu uso geralmente é contraindicado durante a gravidez (Categoria D). Apesar de ser, em geral, bem tolerado, foram relatados casos esporádicos de hepatotoxicidade; a função hepática deve ser monitorada. O voriconazol pode prolongar o intervalo QTc, que pode se tornar significativo em pacientes com outros fatores de risco para torsade de pointes. Alucinações auditivas ou visuais transitórias são frequentes após a primeira dose, normalmente à noite e particularmente com administração intravenosa; os sintomas diminuem com o tempo. Os pacientes, ao receberem sua primeira infusão intravenosa, têm apresentado reações anafilatoides, necessitando que seja feita a interrupção do fármaco. Foi relatada a ocorrência de exantema em 6% dos pacientes. POSOLOGIA. O tratamento é habitualmente iniciado com infusão intravenosa de 6 mg/kg, a cada 12 horas, em duas doses, seguidas de 3 a 4 mg/kg, a cada 12 horas, administradas com velocidade de até 3 mg/kg/hora. Com a melhora do paciente, continua-se com a administração oral, 200 mg, a cada 12 horas. Os indivíduos que não respondem podem receber 300 mg a cada 12 horas. Como as refeições ricas em gorduras diminuem a biodisponibilidade do voriconazol, o fármaco por via oral deve ser administrado 1 hora antes ou depois das refeições.
efeito de insuficiência hepática acompanhando a concentração plasmática do fármaco. Os efeitos adversos são mínimos. Todos os três agentes são classificados na Categoria C para gravidez. Artigo: Atualização no uso de agentes antifúngicos - Roberto Martinez– 2006 - Jornal Brasileiro de Pneumologia INTRODUÇÃO Esta revisão compreende uma apresentação dos antifúngicos mais recentes e das características dos respectivos grupos de drogas, assim como da utilidade dos novos fármacos no controle das infecções pulmonares causadas por fungos. A anfotericina B produz freqüentes efeitos adversos, quer relacionados à infusão, quer tardios, por toxicidade celular e tecidual. As reações imediatas à infusão decorrem da liberação de interleucinas e prostaglandinas, manifestando-se como febre, calafrios, taquicardia, hipertensão arterial, náuseas, vômitos e taquipnéia. A intensidade dessas reações imediatas varia conforme o paciente e diminui com a progressão do tratamento. Os efeitos adversos tardios relacionam-se diretamente com a dose cumulativa recebida de anfotericina B e, também, com a sensibilidade e condições orgânicas do paciente. Mais comuns são a nefrotoxicidade e a anemia, que requerem correção de doses e de intervalos da administração e eventualmente obrigam a uma suspensão da terapia. Outras reações adversas incluem plaquetopenia, dispnéia, hipotensão arterial, arritmia cardíaca e toxicidade neurológica, além de tromboflebite no local de aplicação.(3) O uso clínico da anfotericina B é limitado pelos efeitos adversos e necessidade de aplicação endovenosa. Portanto, o antibiótico é mais empregado em casos de infecções fúngicas invasivas, particularmente em imunossuprimidos, na doença disseminada em imunocompetentes e em situações especiais, como neuromicoses ou na ausência de outra droga eficaz. Constituem indicações primárias de terapia com anfotericina B casos de criptococose, aspergilose, infecções disseminadas por Candida spp resistente a triazólicos e infecções por certos agentes de feohifomicose e de hialohifomicose. DROGAS AZÓLICAS Os azólicos são quimioterápicos antifúngicos caracterizados por um anel pentagonal na estrutura molecular, o qual contém três átomos de carbono e dois de nitrogênio (imidazólicos), ou dois de carbono e três de nitrogênio (triazólicos). Considerando as drogas de uso sistêmico, o primeiro subgrupo compreende o miconazol e o cetoconazol e o último, o fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol e ravuconazol. Os azólicos atuam sobre enzimas do citocromo P450 dos fungos, bloqueando a demetilação do lanosterol e a síntese de ergosterol, o que altera a permeabilidade da membrana e a viabilidade fúngica. Também agem modificando a síntese de lipídeos e inativando enzimas do processo oxidativo dos fungos. Os azólicos, principalmente os imidazólicos, exercem ação apenas fungistática. Alterações na enzima C-14-alfademetilase e aumento do efluxo das drogas são causas de resistência aos azólicos, a qual foi constatada particularmente em Candida não albicans .(30) Todos os azólicos têm meia-vida sérica longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. O fluconazol tem excelente biodisponibilidade, alcançando boas concentrações em diferentes fluídos orgânicos, inclusive no líquido cefalorraquiano, e 75% da dose oral é excretada por via urinária. O cetoconazol e o itraconazol apresentam menor biodisponibilidade por dependerem de pH gástrico inferior a 3 para sua solubilização e absorção. Não alcançam níveis úteis no líquido cefalorraquiano e na urina, e são metabolizados no fígado e excretados por via biliar. Os principais efeitos adversos das drogas azólicas relacionam-se com intolerância gastrintestinal, hepatotoxicidade, hipersensibilidade. São drogas teratogênicas e não devem ser administradas a gestantes. Várias classes de drogas interagem com os azólicos, reduzindo os níveis séricos do antifúngico (rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), ou elevando os níveis de outros fármacos (ciclosporina, digoxina, terfenadina, warfarina, benzodiazepínicos e inibidores de protease do vírus da imunodeficiência humana 1).(30) O espectro de ação dos imidazólicos e triazólicos abrange os agentes de paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose, criptococose, blastomicose norte-americana e dermatomicoses. A maioria das espécies de Candida mostra susceptibilidade aos azólicos, notando-se que C.krusei e C.glabrata são menos susceptíveis. O itraconazol atua adicionalmente contra Aspergillus fumigatus e diversas outras espécies desse gênero, sendo uma alternativa à anfotericina no tratamento de pacientes com aspergilose, além de ser o principal recurso na terapia antifúngica de pacientes com micoses sistêmicas endêmicas. O cetoconazol também é empregado no controle destas últimas infecções, porém é limitado a casos não graves. O fluconazol mostra boa atuação e é preferido no tratamento de pacientes com infecções por espécies sensíveis de Candida , além de ser utilizado na criptococose e nas infecções urinárias e do sistema nervoso central por fungos susceptíveis. O voriconazol, o posaconazol e o ravuconazol são triazólicos de segunda geração, resultantes de modificações na estrutura química de, respectivamente, fluconazol e itraconazol. Representam avanços na terapêutica das
infecções fúngicas por terem o espectro de ação ampliado.(31)^ O voriconazol, já disponibilizado para uso médico, (V Fend®) é apresentado a seguir. Voriconazol Esta droga mantém as propriedades gerais dos azólicos, porém bloqueia mais intensamente a síntese de ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser fungicida. Mostra ação in vitro sobre espécies de Aspergillus mais intensa do que o itraconazol, inclusive sobre o A. terreus , que comumente é resistente à anfotericina B. Tem atividade sobre muitas espécies de Fusarium, Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris e sobre S cedosporium apiospermum/Pseudallescheria boydii. É fungistático para espécies de Candida , inclusive aquelas resistentes ao fluconazol, Cryptococcus spp. e Trichosporon spp., agindo também sobre fungos de micoses endêmicas.(31-32) O voriconazol é usado por via oral ou endovenosa na dosagem de 6 mg/kg de peso a cada doze horas no primeiro dia, seguindo-se 4 mg/kg de peso a cada doze horas. Adultos recebem por via oral um comprimido com 200 mg a cada doze horas (100 mg a cada doze horas, para pacientes com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentração sérica máxima entre 4 a 6 μg/ml no estado de equilíbrio.(33)^ A absorção não depende de acidez gástrica e a biodisponibilidade da droga oral é boa. O voriconazol alcança níveis inibitórios para fungos no encéfalo e no líquido cefalorraquiano. Por ser metabolizado e excretado pelo fígado, é necessário ajustar a dosagem ou evitá-lo quando há insuficiência hepática. Em casos de insuficiência renal moderada a grave é contra-indicada a administração endovenosa, pelo risco de acúmulo do veículo ciclodextrina. (32) (^) Efeitos adversos são freqüentes, mas geralmente benignos. Além daqueles comuns aos azólicos, cerca de 30% dos pacientes apresentam distúrbios visuais - discriminação de cores alterada, visão borrada, fotofobia - na primeira semana de terapia, sintomas que se atenuam e desaparecem a seguir. Reações de hipersensibilidade, desde exantemas discretos até reações graves, também foram relatadas. O uso clínico de voriconazol vem sendo feito principalmente em infecções por Aspergillus spp. e por outros fungos oportunistas. Um estudo randomizado em pacientes com aspergilose pulmonar invasiva mostrou a superioridade deste triazólico sobre a anfotericina B, tanto em relação a respostas favoráveis, como na sobrevida.(34)^ Em estudos abertos com imunossuprimidos e aspergilose invasiva, verificou-se resposta completa ou parcial à terapia primária com voriconazol em 59%(35)^ e 66%(36)^ dos pacientes, resultados considerados melhores ou equivalentes aos controles históricos. Em casos de candidemia em pacientes não neutropênicos, um estudo randomizado mostrou eficácia comparável entre voriconazol e anfotericina B desoxicolato.(37)^ Resultado semelhante foi observado entre as duas medicações no percentual de sucesso no tratamento empírico de pacientes com neutropenia e febre persistente. (38)^ O voriconazol constitui um recurso terapêutico importante em certas infecções por fungos comumente resistentes à anfotericina B, a exemplo de Scedosporium spp. e Pseudallescheria boydii .(36,39)^ Contudo, algumas espécies ou amostras de fungos oportunistas são resistentes.(39) EQUINOCANDINAS Equinocandinas são lipopeptídeos semi-sintéticos com estrutura química de hexapeptídeos cíclicos ligados a uma cadeia lateral de ácido graxo. Três drogas - caspofungina, micafungina e anidulafungina - chegaram à fase de investigação clínica, das quais a primeira está licenciada para uso clínico (Cancidas®). Diferentemente da anfotericina B e dos azólicos, as equinocandinas têm como alvo a parede celular, inibindo enzima ligada à síntese de beta (1.3) D glucana. (40)^ A glucana na forma de microfibrilas é um dos principais componentes da parede celular fúngica. O bloqueio de sua síntese resulta em desequilíbrio osmótico, prejudicando a viabilidade do microorganismo. Equinocandinas agem in vitro sobre diversas leveduras e fungos filamentosos, porém em infecções experimentais é relevante somente a sua atividade sobre espécies de Candida e de Aspergillus. Para este último agente, ela é apenas fungistática.(31,41)^ Os efeitos adversos são menos freqüentes do que com a anfotericina B e a interação com outros medicamentos é menor do que com as drogas azólicas. Contudo, a administração exclusivamente endovenosa e o restrito espectro de ação limitam o uso clínico das equinocandinas a infecções mais graves por Candida e Aspergillus. Caspofungina Esta droga é um derivado semi-sintético da pneumocandina B, produto natural de Glarea lozoyensis. Tem ação fungicida sobre diferentes espécies de Candida , incluindo as amostras resistentes a fluconazol e anfotericina B. C. guilliermondii é menos sensível e algumas amostras desta espécie sofrem ação apenas fungistática. A caspofungina em concentrações similares às alcançadas no plasma de pacientes inibiu a maioria das amostras de diferentes espécies de Aspergillus , inclusive as resistentes ao itraconazol.(41)^ As concentrações mínimas inibitórias são maiores para A. terreus e A. nidulans. A caspofungina é administrada por via endovenosa, em períodos de uma hora. Por não ter sido suficientemente avaliada em crianças, é recomendada apenas para adultos, que recebem dose de 70 mg no primeiro dia e de 50 mg nos dias seguintes. Com este esquema terapêutico, as concentrações séricas médias da droga são superiores a 1 μg/ml, suficientes para inibição de Candida e Aspergillus. Em pacientes com insuficiência hepática moderada, a dose deve ser reduzida a 35 mg/dia. Por outro lado, a dose diária deve ser mantida em 70 mg quando são administrados simultaneamente medicamentos indutores do metabolismo, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina. Estudos em animais sugerem distribuição preferencial da caspofungina para o fígado e níveis reduzidos no encéfalo. A droga é excretada por via
Drogas azólicas ou equinocandinas são igualmente empregadas na terapia primária de infecções fúngicas sistêmicas, ou secundariamente, após falência e intolerância à anfotericina B desoxicolato. A seleção dos antifúngicos leva em consideração especialmente a susceptibilidade do agente causal provável ou definido, a existência de apresentações para uso endovenoso e oral, interações medicamentosas e o custo do tratamento.(52)^ Sendo medicações dispendiosas, o voriconazol e a caspofungina são comumente reservados para o tratamento de infecções graves ou não responsivas a outros antifúngicos. Infecções pulmonares por fungos filamentosos ou dimórficos, em pacientes não graves, são geralmente tratadas com itraconazol quando o agente etiológico for sensível a esta droga. O cetoconazol é uma alternativa ao itraconazol, porém sua biodisponibilidade e eficácia são menores. Aspergilose invasiva, fusariose e scedosporiose podem ser controladas mais eficazmente com voriconazol ou, na primeira enfermidade, também com caspofungina. Infecções por espécies susceptíveis de Candida e outras leveduras encontram no fluconazol um antifúngico de eficácia conhecida e custo médio. Nos processos infecciosos por Candida spp. resistente a fluconazol e anfotericina B, ou quando houver intolerância a estas medicações, recorre-se à caspofungina ou a outra equinocandina.(53)^ O Quadro 1 sumariza as principais opções terapêuticas para as infecções fúngicas endêmicas e oportunistas mais comuns no Brasil. 2) CARACTERIZAR OS ANTIVIRAIS. Farmacologia – Rang e Dale CONSIDERAÇÕES GERAIS Este capítulo aborda os fármacos utilizados para tratar infecções provocadas por vírus. Oferecemos primeiro algumas informações básicas sobre vírus, incluindo um esboço simples, suas estruturas, uma lista com as principais espécies patogênicas e um breve resumo do ciclo de vida das espécies infecciosas. Continuamos com considerações sobre a interação vírus-hospedeiro: as defesas usadas pelo hospedeiro humano contra os vírus e as estratégias empregadas pelos vírus para fugir dessas medidas. Descreveremos, então, os vários tipos de fármacos antivirais, bem como seus mecanismos de ação, com referência particular ao tratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). INFORMAÇÕES BÁSICAS SOBRE OS VÍRUS ESBOÇO DA ESTRUTURA DOS VÍRUS Os vírus são agentes infecciosos pequenos (em geral, na faixa de 20 a 30 nm), incapazes de se reproduzir fora das células de seu hospedeiro. A partícula viral de vida livre é denominada vírion e consiste em segmentos de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em uma capa proteica composta de unidades estruturais simétricas repetitivas, denominadas capsídios (Figura 53.1). A capa viral, juntamente com o núcleo de ácido nucleico, recebe o nome de nucleocapsídio. Alguns vírus contêm um envelope lipoproteico externo extra, que pode ser composto de glicoproteínas ou fosfolipídios antigênicos virais adquiridos de seu hospedeiro, quando o nucleocapsídio brota através das membranas da célula infectada. Certos vírus também contêm enzimas que iniciam sua replicação na célula do hospedeiro.
Os vírus são, em geral, caracterizados como vírus de DNA ou vírus de RNA , dependendo da natureza de seu conteúdo de ácido nucleico. Essas duas categorias amplas são convencionalmente divididas em subgrupos, que classificam os vírus de acordo com a presença de ácidos nucleicos de filamento simples ou duplo e a forma como funcionam durante a replicação. EXEMPLOS DE VÍRUS PATOGÊNICOS Os vírus podem infectar virtualmente todos os organismos vivos, e são uma causa comum de doença nos humanos. Alguns exemplos importantes são os seguintes:
- Vírus de DNA : poxvírus (varíola), herpes-vírus (catapora, herpes-zóster, herpes labial, febre glandular), adenovírus (dor de garganta, conjuntivite) e papilomavírus (verrugas)
- Vírus de RNA : ortomixovírus (gripe), paramixovírus (sarampo, caxumba, infecções do sistema respiratório), vírus da rubéola (rubéola), rabdovírus (raiva), picornavírus (resfriado, meningite, poliomielite), retrovírus (AIDS, leucemia de células T), arenavírus (meningite, febre Lassa), hepadnavírus (hepatite sérica) e arbovírus (várias doenças transmitidas por artrópodes, como, por exemplo, encefalite e febre amarela). FÁRMACOS ANTIVIRAIS Como os vírus sequestram muitos dos processos metabólicos da própria célula do hospedeiro, é difícil encontrar fármacos que sejam seletivos para o patógeno. No entanto, há algumas enzimas que são específicas do vírus, e estas se tornaram alvos úteis para os fármacos. Atualmente, a maioria dos agentes antivirais disponíveis é efetiva apenas enquanto o vírus está se replicando. Como as fases iniciais da infecção viral são geralmente assintomáticas, o tratamento é frequentemente retardado até que a doença esteja bem estabelecida. Isso é lamentável porque, como é muitas vezes o caso das doenças infecciosas, um grama de prevenção vale um quilo de cuidados, daí a importância da profilaxia pré-exposição sempre que possível. Os fármacos antivirais, dos quais muitos estão agora disponíveis, podem ser agrupados convenientemente de acordo com os seus mecanismos de ação. INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA Estes incluem análogos de nucleosídios ou de nucleotídios , exemplificados pela zidovudina e pelo tenofovir , respectivamente. Os nucleosídios são primeiro fosforilados nos nucleotídios correspondentes e podem, então, atuar como falsos substratos, sendo posteriormente fosforilados novamente pelas enzimas da célula hospedeira e incorporados na cadeia de DNA crescente, mas causando a terminação da cadeia. A γ-DNA-polimerase na mitocôndria das células do hospedeiro também é suscetível à inibição por esses agentes. A α-DNA-polimerase dos mamíferos é relativamente resistente, mas alguns efeitos podem ser observados em doses elevadas, e a inibição das enzimas da polimerase do hospedeiro pode ser a base de alguns efeitos indesejados. A principal utilidade desses fármacos é o tratamento do HIV, porém vários também oferecem atividade útil contra outros vírus (p. ex., hepatite B, que, embora não seja um retrovírus, utiliza uma transcriptase reversa para sua replicação). ■Zidovudina A zidovudina (ou azidotimidina [AZT]) foi o primeiro fármaco introduzido para o tratamento de infecções pelo HIV e, ainda hoje, é importante na terapia. Ela pode prolongar a vida dos indivíduos infectados com HIV e diminuir a demência associada a essa doença. Administrada durante a gravidez e depois ao bebê recém-nascido, pode reduzir a transmissão mãe- bebê em mais de 20% dos casos. Em geral, a zidovudina é administrada oralmente, 2 a 3 vezes/dia, mas também pode ser administrada por infusão intravenosa. Sua meia-vida é de 1 hora, mas a meia-vida intracelular do trisfosfato ativo é de 3 horas. A concentração no líquido cefalorraquidiano (LCR) é de 65% do nível plasmático. A maior parte do fármaco é metabolizada em glicuronídio inativo no fígado, sendo apenas 20% da forma ativa eliminada na urina. Em virtude de sua rápida mutação, o vírus é um alvo constantemente em movimento e a resistência se desenvolve com o uso a longo prazo de zidovudina, particularmente na doença em estágio final. Além disso, as cepas resistentes podem ser transferidas entre indivíduos. Outros fatores subordinados à perda de eficácia do fármaco são a diminuição da ativação da zidovudina para o trisfosfato e o aumento da carga viral enquanto a redução da resposta imunológica do hospedeiro diminui. Os efeitos adversos incluem alterações GI (p. ex., náuseas, êmese, dor abdominal), alterações sanguíneas (algumas vezes, anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) (p. ex., insônia, tontura, cefaleia), assim como o risco de acidose láctica (possivelmente secundária à toxicidade mitocondrial) em alguns pacientes. Todos esses efeitos são compartilhados por esse grupo inteiro de fármacos, em maior ou menor amplitude. Atualmente, outros fármacos antivirais desse grupo já estão aprovados, incluindo abacavir , adefovir dipivoxila , didanosina , entricitabina , entecavir , lamivudina , estavudina , telbivudina e tenofovir , que são usados para a hepatite B e para tratamento. INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA Os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa são compostos quimicamente diversos, que se ligam à enzima transcriptase reversa nas proximidades do local catalítico, inativando-a. A maioria também consiste em indutores, substratos ou inibidores, em graus variados, das enzimas hepáticas do grupo citocromo P450 (ver Capítulo 10). Atualmente, os fármacos disponíveis incluem efavirenz e nevirapina , além de compostos relacionados, como etravirina e rilpivarina.
Os efeitos adversos do oseltamivir incluem sintomas GI (náuseas, vômitos, dispepsia e diarreia), porém esses são menos frequentes e graves na preparação para inalação. O zanamivir geralmente causa erupção cutânea. A amantadina ,^3 fármaco bastante antigo (1966) e raramente recomendado na atualidade, bloqueia, de modo efetivo, os canais iônicos M2, inibindo, assim, a reorganização viral. Trata-se de uma substância ativa sobre o vírus influenza A (um vírus de RNA), porém não exerce ação sobre o vírus influenza B. Administrada oralmente, a amantadina é bem absorvida, alcança níveis elevados nas secreções (p. ex., saliva) e a maior parte é eliminada sem alteração pelos rins. É possível sua administração na forma aerossol. Os efeitos adversos são relativamente infrequentes, ocorrendo em 5 a 10% dos pacientes, e não são graves. Tonturas, insônia e fala arrastada são os mais comuns. FÁRMACOS QUE ATUAM POR MEIO DE OUTROS MECANISMOS A enfuvirtida inibe a fusão do HIV com a célula hospedeira. Em geral, o fármaco é administrado por meio de injeção subcutânea, em combinação com outros, para o tratamento de infecções causadas pelo HIV quando a resistência se torna um problema ou quando o paciente se mostra intolerante a algum outro fármaco antirretroviral. Os efeitos adversos incluem sintomas semelhantes aos da gripe, efeitos centrais como cefaleia, tontura, alterações de humor, efeitos GI e, algumas vezes, reações de hipersensibilidade. O ratelgravir e agentes relacionados atuam inibindo a integrase do HIV, a enzima que integra o DNA viral ao genoma do hospedeiro durante a formação do pró-vírus. É empregado no tratamento de infecções causadas pelo HIV, como parte da terapia combinada, e costuma ser reservado aos casos cujo vírus se mostra resistente a outros agentes antirretrovirais. Maraviroque. O CCR5, juntamente com o CXCR4, é receptor para quimiocinas na superfície das células que tem sido explorado por algumas espécies de HIV para ganhar acesso às células (ver anteriormente). Nos pacientes que hospedam espécies “R5”, é possível utilizar o antagonista do receptor de quimiocina maraviroque, em combinação com fármacos antirretrovirais mais convencionais. Esse fármaco representa um novo conceito da terapia do HIV (Dhami et al. , 2009) e é o único fármaco de seu tipo disponível no momento. Atualmente, sua utilização, em combinação com outros fármacos antirretrovirais, está restrita às infecções por HIV com tropismo para o CCR5 em pacientes previamente tratados com outros antirretrovirais. BIOFÁRMACOS ANTIVIRAIS Os biofármacos que vêm sendo usados na luta contra as infecções virais incluem as preparações com imunoglobulina, IFN e anticorpos monoclonais. ■Imunoglobulinas As imunoglobulinas contêm anticorpos contra vários vírus presentes na população. Os anticorpos são direcionados contra o envelope viral e podem “neutralizar” alguns vírus, evitando sua ligação com as células do hospedeiro. Se usadas no início dos sinais e sintomas, podem atenuar ou evitar sarampo, hepatite infecciosa, rubéola, raiva ou poliomielite. A globulina hiperimune , específica sobre alguns vírus, é usada nos casos de hepatite B, varicela-zóster e raiva. ■Palivizumabe Relacionado em termos de seu mecanismo de ação com as imunoglobulinas, o palivizumabe , anticorpo monoclonal (ver Capítulo 5), está direcionado contra uma glicoproteína na superfície do vírus sincicial respiratório. É administrado na forma de injeção intramuscular, sob a supervisão de um especialista, em crianças que apresentam alto risco, a fim de prevenir a infecção por esse organismo. ■Interferonas As interferonas são uma família de proteínas indutíveis sintetizadas pelas células dos mamíferos e já comercialmente produzidas por meio da adoção da tecnologia do DNA recombinante. Há pelo menos três tipos – α, β e γ –, constituindo uma família de hormônios envolvidos no crescimento e na regulação celular, com modulação das respostas imunológicas. A IFN- γ , denominada interferona imunológica , é produzida principalmente pelos linfócitos T, como parte da resposta imunológica contra antígenos virais e não virais, esses últimos incluindo as bactérias e seus metabólitos, Rickettsia , protozoários, polissacarídios fúngicos e uma variedade de substâncias químicas poliméricas, além de outras citocinas. As IFN-α e IFN- β são produzidas pelos linfócitos B e T, pelos macrófagos e pelos fibroblastos em resposta à presença de vírus e de citocinas. As ações gerais das IFN estão descritas, de forma sucinta, nos Capítulos 7 e 19. As IFN ligam-se a receptores gangliosídicos específicos nas membranas celulares do hospedeiro. Induzem, nos ribossomos das células do hospedeiro, a produção de enzimas que inibem a translação do mRNA nas proteínas virais, interrompendo, assim, a replicação viral. Têm amplo espectro de ação e inibem a replicação da maior parte dos vírus in vitro. Administradas na forma intravenosa, as IFN têm meia-vida de 2 a 4 horas. Não cruzam a barreia hematencefálica. A alfainterferona 2a é empregada no tratamento das infecções por hepatite B e nos sarcomas de Kaposi relacionados com a AIDS; a alfainterferona 2b é usada na hepatite C (uma infecção viral crônica que pode progredir insidiosamente em pessoas aparentemente saudáveis, levando a doença hepática em fase terminal ou câncer hepático). Há relatos de que as IFN podem evitar a reativação dos herpes-vírus simples após a secção da raiz do trigêmeo em animais e também a disseminação do herpes-zóster em pacientes portadores de câncer. As preparações de IFN conjugadas com polietilenoglicol (IFN peguiladas) têm um tempo de vida mais prolongado na circulação. Os efeitos adversos são comuns e assemelham-se aos sintomas da gripe (que são mediados pela liberação de citocinas), incluindo febre, lassidão, cefaleia e mialgia. As injeções repetidas provocam mal-estar crônico. Também podem ocorrer depressão da medula óssea, erupções cutâneas, alopecia e alterações nas funções cardiovascular, tireoidiana e hepática.
OUTROS AGENTES
Os imunomoduladores são fármacos que atuam pela modulação da resposta imunológica aos vírus ou adotam um mecanismo imunológico para transformar um vírus, ou outro microrganismo, em alvo. A inosina pranobex pode interferir na síntese de ácido nucleico viral, mas também apresenta ação imunopotencializadora no hospedeiro. Algumas vezes, é usada para tratar as infecções herpéticas nos tecidos mucosos ou na pele. A tribavirina ( ribavirina ) é um nucleosídio sintético, com estrutura semelhante à da guanosina. O mecanismo de ação exato não é claro, mas ela interfere na síntese de mRNA viral. Enquanto inibe uma ampla gama de vírus de DNA e RNA, incluindo muitos que afetam as vias respiratórias inferiores, tem sido usada principalmente na forma de aerossol ou comprimido para tratar as infecções pelo vírus sincicial respiratório (paramixovírus de RNA). Também se mostrou efetiva na hepatite C e na febre de Lassa, uma infecção extremamente grave causada por arenavírus. Quando prontamente administrada às vítimas dessa doença, demonstrou reduzir as taxas de mortalidade (em geral, na faixa de 76%) em aproximadamente oito vezes. TRATAMENTO COMBINADO PARA HIV Uma vez que as duas principais classes de fármacos antivirais usados para tratar o HIV (inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease) têm mecanismos de ação distintos (ver Figura 53.3), elas podem ser usadas de forma útil em combinação, e isso melhorou drasticamente o prognóstico da doença. Esse tratamento combinado é conhecido como HAART (do inglês, H ighly A ctive A ntiretroviral T herapy , tratamento antirretroviral altamente ativo). Uma combinação de HAART típica de três a quatro fármacos envolve dois inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa com um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa ou com um ou dois inibidores de protease. Ao se adotar um protocolo de HAART, a replicação do HIV é inibida, a presença no plasma do RNA do HIV é reduzida a níveis não detectáveis e a sobrevida do paciente é significativamente prolongada – tanto que expectativas de vida quase normais podem ser agora conseguidas, dado o diagnóstico rápido e o tratamento com boa adesão do paciente. Este último é um ponto-chave – uma taxa de 95% ou mais é necessária para se conseguir este resultado e prevenir a falha do tratamento. Tal é difícil de alcançar porque os regimes de múltiplas doses diárias são complexos e estes fármacos têm muitos efeitos indesejados. Tendo em vista que o tratamento vitalício é necessário, a “fadiga do tratamento” é um problema real. Para contornar pelo menos alguns desses problemas, foram criadas várias formulações de “1 vez/dia”. A primeira a ser aprovada, a Atripla® , compreende uma mistura de dose fixa de inibidores nucleosídicos e não nucleosídicos da transcriptase reversa (tenofovir, entricitabina e efavirenz). Várias outras combinações proprietárias também foram aprovadas com diferentes fármacos constituintes. Estima-se que a mudança para a administração “1 vez/dia” duplique a probabilidade de manter 95% de taxa de adesão, que é crucial para o sucesso do tratamento (Truong et al. , 2015). Podem ocorrer interações adversas entre os fármacos componentes das combinações de HAART, com eventuais variações interindividuais na absorção. Complicações metabólicas e cardiovasculares fazem parte da utilização desses fármacos e representam um problema para os pacientes que necessitam de terapia ao longo da vida (Hester, 2012). Alguns fármacos penetram pouco no cérebro, e isso pode levar à proliferação local do vírus. No momento, há pouca resistência cruzada entre os três grupos de fármacos, mas o vírus apresenta elevada taxa de mutação – de forma que isso pode ser um problema no futuro. A escolha dos fármacos para tratar gestantes ou lactantes é bastante difícil. Os objetivos principais consistem em evitar lesão no feto e prevenir a transmissão da doença ao neonato. A terapia com zidovudina isoladamente é com frequência usada nesses casos, e embora a terapia de combinação seja mais eficaz, ela aumenta a chance de toxicidade fetal. Outra área que requer consideração especial é a profilaxia em indivíduos que possam ter sido acidentalmente expostos ao vírus. Foram desenvolvidas algumas diretrizes específicas para esses casos, porém estão além do escopo deste capítulo. O vírus da AIDS certamente não foi dominado. Não é erradicado pelo tratamento farmacológico, mas com qualquer destes tratamentos torna-se latente no genoma das células T de memória do hospedeiro, pronto a se reativar se a terapia for suspensa. PERSPECTIVAS PARA NOVOS FÁRMACOS ANTIVIRAIS No início dos anos 1990, existiam apenas cinco fármacos disponíveis para tratar infecções virais, mas esse número aumentou cerca de 10 vezes durante os anos posteriores. A compreensão da biologia dos vírus patogênicos e das suas ações no hospedeiro cresceu consideravelmente, o que levou à descoberta de novos tipos de antivirais, como aqueles que impedem o CCR5 – e possivelmente outros receptores de quimiocinas – de servir como porta de entrada para o HIV. Outra pista potencialmente frutífera são os inibidores da maturação do HIV que previnem o processamento proteolítico das proteínas virais por meio da ligação à cadeia polipeptídica em vez da protease em si. Compostos como o bevirimat (agora descontinuado) têm como alvo o precursor da poliproteína Gag. Uma vez que esta é a principal proteína estrutural responsável pela montagem e pelo brotamento das partículas dos vírions, o fármaco inibe eficazmente a replicação. A jornada por mais antivirais novos continua, e as técnicas de biologia computacional estão sendo aplicadas para prever a resistência aos fármacos existentes com base no fenótipo do HIV, a fim de melhorar a qualidade do tratamento clínico. A descoberta e o desenvolvimento de fármacos antivirais e a formulação e a implementação da terapia HAART têm sido um triunfo na luta contra o HIV, transformando a vida de milhões de pessoas de maneira drástica. No entanto, a última arma na luta contra o HIV seria a vacinação. Isso provou ser altamente eficaz no passado contra doenças como a poliomielite e a varíola, e mais recentemente contra o influenza (ambos os tipos), a hepatite B e outros patógenos. Infelizmente, e apesar de alguns resultados encorajadores em modelos animais, a perspectiva da introdução iminente de uma vacina contra o HIV (e, infelizmente, contra muitos outros vírus) ainda parece muito distante (Pollara et al. , 2017). Algum sucesso foi relatado em um ensaio com vacina (RV144), que testou a combinação de duas vacinas que provaram ser
pacientes imunocomprometidos, visto que esses indivíduos são acometidos por infecções mais frequentes e mais graves por HSV e VZV. Como o VZV é menos sensível ao aciclovir que o HSV, é necessário utilizar doses mais altas para o tratamento de infecções pelo HSV. O valaciclovir oral é tão eficaz quanto o aciclovir oral nas infecções pelo HSV e mais ativo no tratamento do herpes-zóster. O aciclovir é terapeuticamente ineficaz nas infecções estabelecidas por citomegalovírus (CMV), porém tem sido utilizado para profilaxia do CMV em pacientes imunocomprometidos. A leucoplaquia pilosa oral relacionada ao EBV pode melhorar com aciclovir. O aciclovir oral em associação com corticosteroides sistêmicos parece ser benéfico no tratamento da paralisia de Bell, porém o valaciclovir é ineficaz na neurite vestibular aguda. Ver os detalhes dos regimes de dosagem para indicações específicas do tratamento de infecções por HSV, VZV e CMV na 12a^ edição do texto original MECANISMOS DE AÇÃO E RESISTÊNCIA. O aciclovir inibe a síntese de DNA viral por um mecanismo delineado na Figura 58-2. Sua seletividade de ação depende da sua interação com duas proteínas virais distintas: a timidinacinase e a DNA- polimerase do HSV. A captação celular e a fosforilação inicial são facilitadas pela timidinacinase do HSV. A afinidade do aciclovir pela timidinacinase do HSV é cerca de 200 vezes maior do que pela enzima de mamíferos. As enzimas celulares convertem o monofosfato em trifosfato de aciclovir, competindo pelo dGTP endógeno. O agente imunossupressor micofenolato mofetila (Capítulo 35) potencializa a atividade anti-herpes do aciclovir e de agentes relacionados por depleção das reservas intracelulares de dGTP. O trifosfato de aciclovir inibe competitivamente as DNA-polimerases virais e, em menor grau, as DNA-polimerases celulares. O trifosfato de aciclovir também é incorporado no DNA viral, onde atua como elemento de terminação da cadeia, devido à falta de um grupo 3´-hidroxila. Por meio de um mecanismo denominado inativação suicida, o modelo de DNA interrompido que contém aciclovir liga-se à DNA-polimerase viral, resultando em sua inativação irreversível. A resistência do HSV ao aciclovir poderá advir do comprometimento da produção de timidinacinase viral, da alteração da especificidade do substrato da timidinacinase (p. ex., fosforilação da timidina, mas não do aciclovir) ou da alteração da DNA- polimerase viral. As alterações nas enzimas virais são causadas por mutações pontuais e por inserções ou supressões de bases nos genes correspondentes. Existem variantes resistentes em populações nativas de vírus e em isolados obtidos de pacientes tratados. O mecanismo mais comum de resistência em isolados clínicos de HSV consiste na ausência ou deficiência de atividade da timidinacinase viral; os mutantes de DNA-polimerase viral são raros. Tipicamente, a resistência fenotípica é definida por concentrações inibitórias in vitro superiores a 2 a 3 μg/mL, que prenunciam uma falha terapêutica em pacientes imunocomprometidos. A resistência de isolados de VZV ao aciclovir é causada por mutações da timidinacinase do vírus e, com menos frequência, por mutações na DNA-polimerase viral. ADME. A biodisponibilidade oral do aciclovir varia de 10 a 30% e diminui com o aumento da dose. O valaciclovir sofre conversão rápida e praticamente completa em aciclovir após administração oral. Acredita-se que essa conversão resulta do metabolismo intestinal e hepático de primeira passagem por meio de hidrólise enzimática. Ao contrário do aciclovir, o valaciclovir é um substrato de transportadores peptídicos intestinais e renais. A biodisponibilidade oral relativa do aciclovir aumenta cerca de 70% após a administração de valaciclovir. As concentrações plasmáticas máximas de valaciclovir correspondem a apenas 4% dos níveis de aciclovir. Menos de 1% de uma dose administrada de valaciclovir é recuperado na urina; sua maior parte é eliminada sob a forma de aciclovir. O aciclovir distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, incluindo fluido vesicular, humor aquoso e líquido cerebrospinal (LCS). Em comparação com o plasma, as concentrações salivares são baixas, e as concentrações nas secreções vaginais variam amplamente. O aciclovir concentra-se no leite materno, no líquido amniótico e na placenta. Os níveis plasmáticos em recém-nascidos assemelham-se aos da mãe. A absorção percutânea do aciclovir após administração tópica é baixa. A t 1/2 plasmática média de eliminação do aciclovir é de aproximadamente 2,5 horas (variação: 1,5-6 h), em adultos com função renal normal. A t 1/2 de eliminação do aciclovir é de cerca de 4 horas no recém-nascido e aumenta para 20 horas em pacientes anúricos. A excreção renal constitui a principal via de eliminação do fármaco. EFEITOS ADVERSOS. Em geral, o aciclovir é bem tolerado. O aciclovir tópico em uma base de polietilenoglicol pode causar irritação das mucosas e queimação transitória quando aplicado em lesões genitais. O aciclovir oral raramente é associado a náuseas, diarreia, exantema ou cefaleia e muito raramente a insuficiência renal ou neurotoxicidade. O valaciclovir também pode estar associado à cefaleia, náuseas, diarreia, nefrotoxicidade e sintomas do SNC (confusão, alucinações). Os efeitos colaterais raros incluem síndromes trombocitopênicas graves, algumas vezes fatais, em pacientes imunocomprometidos. O aciclovir tem sido associado à ocorrência de neutropenia em recém-nascidos. A insuficiência renal e os efeitos colaterais no SNC constituem as principais toxicidades que limitam a dose do aciclovir por via intravenosa. Em geral, a nefrotoxicidade desaparece com a interrupção do fármaco e a expansão do volume. A hemodiálise pode ser útil nos casos graves. Podem ocorrer sonolência e letargia intensas com combinações de zidovudina ( Capítulo 59) e aciclovir. A administração concomitante de ciclosporina e provavelmente de outros agentes nefrotóxicos potencializa o risco de
nefrotoxicidade. O probenecida diminui a depuração do aciclovir e prolonga a t 1/2 plasmática de eliminação. O aciclovir pode diminuir a depuração renal de outros fármacos eliminados por secreção renal ativa, como o metotrexato. GANCICLOVIR E VALGANCICLOVIR. O ganciclovir é um análogo nucleosídico acíclico da guanina cuja estrutura se assemelha à do aciclovir. O valganciclovir é o pró-fármaco éster L-valil do ganciclovir. O ganciclovir possui atividade inibitória contra todos os herpes-vírus, porém é particularmente ativo contra o CMV. USOS TERAPÊUTICOS. O ganciclovir mostra-se eficaz no tratamento e na supressão crônica da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos, bem como na prevenção da doença por CMV em pacientes submetidos a transplante. A formulação do gel oftálmico de ganciclovir é eficaz no tratamento de ceratite causada por HSV. Ver a 12a^ edição do texto original para detalhes de regimes de dosagem para indicações específicas. MECANISMOS DE AÇÃO E RESISTÊNCIA. O ganciclovir inibe a síntese de DNA viral. Sofre monofosforilação intracelular pela timidinacinase viral durante a infecção por HSV e por uma fosfotransferase viral codificada pelo gene UL97 durante a infecção pelo CMV. O difosfato e o trifosfato de ganciclovir são formados por enzimas celulares. Verifica-se a presença de concentrações de trifosfato de ganciclovir pelo menos 10 vezes maiores em células infectadas por CMV do que em células não infectadas. O trifosfato é um inibidor competitivo da incorporação do trifosfato de desoxiguanosina no DNA e inibe preferencialmente a DNA-polimerase viral ao invés das DNA-polimerases das células hospedeiras. A incorporação no DNA viral provoca eventual interrupção do alongamento da cadeia de DNA (Figuras 58-1A e 58-32). O CMV pode tornar-se resistente ao ganciclovir por meio de um de dois mecanismos: redução da fosforilação intracelular do ganciclovir, devido a mutações na fosfotransferase viral codificada pelo gene UL97 e mutações na DNA-polimerase viral. As variantes altamente resistentes com duplas mutações do UL97 e da polimerase exibem resistência cruzada ao cidofovir e resistência cruzada variável ao foscarnete. O ganciclovir também é muito menos ativo contra cepas de HSV com deficiência de timidinacinase e resistentes ao aciclovir. ADME. A biodisponibilidade oral do ganciclovir é de 6 a 9% após ser administrado com alimento. O valganciclovir oral é bem absorvido e hidrolisado rapidamente a ganciclovir; a biodisponibilidade do ganciclovir atinge, em média, 61% após a administração de valganciclovir. A presença de alimento aumenta a biodisponibilidade do valganciclovir em aproximadamente 25%. Após a administração intravenosa de ganciclovir, os níveis no humor vítreo assemelham-se ou são superiores às concentrações plasmáticas e diminuem de acordo com uma t 1/2 de 23 a 26 horas. Implantes de ganciclovir intraoculares de liberação prolongada proporcionam níveis no humor vítreo de aproximadamente 4,1 μg/mL. A t 1/2 plasmática de eliminação é de aproximadamente 2 a 4 horas. As concentrações intracelulares de trifosfato de ganciclovir são 10 vezes maiores do que as observadas com trifosfato de aciclovir e são reduzidas muito mais lentamente, com uma t 1/2 de eliminação intracelular maior que 24 horas. Mais de 90% do ganciclovir são eliminados de forma inalterada por excreção renal. A t 1/2 plasmática aumenta em pacientes com insuficiência renal grave. EFEITOS ADVERSOS. A mielossupressão constitui a principal toxicidade do ganciclovir que limita a sua dose. A neutropenia ocorre em 15 a 40% dos pacientes e é mais comumente observada durante a segunda semana de tratamento e, em geral, mostra-se reversível em uma semana após a interrupção do fármaco. Foi relatada a ocorrência de neutropenia persistente fatal. O fator estimulador de colônias de granulócitos recombinante (G-CSF; filgrastim, lenograstim), pode ser útil no tratamento da neutropenia induzida pelo ganciclovir (Capítulo 37). A trombocitopenia ocorre em 5 a 20% dos pacientes. A zidovudina e provavelmente outros agentes citotóxicos aumentam o risco de mielossupressão, assim como os agentes nefrotóxicos que comprometem a excreção do ganciclovir. O probenecida e possivelmente o aciclovir reduzem a depuração renal do ganciclovir. O ganciclovir oral aumenta a absorção e as concentrações plasmáticas máximas de didanosina em aproximadamente 2 vezes e as da zidovudina em cerca de 20%. Os efeitos colaterais no SNC (5-15%) variam quanto à sua gravidade desde a ocorrência de cefaleia até alterações do comportamento, convulsões e coma. Em aproximadamente 33% dos pacientes, foi necessário interromper ou suspender prematuramente a terapia com ganciclovir intravenoso em consequência de toxicidade da medula óssea ou do SNC. Foi também descrita a ocorrência de flebite relacionada à infusão, azotemia, anemia, febre, anormalidades das provas de função hepática, náuseas ou vômitos e eosinofilia. O ganciclovir é classificado como categoria C em caso de gravidez. FANCICLOVIR E PENCICLOVIR.
