Baixe Farmacodinâmica: Teorias de Interação Ligante-Receptor, Agonistas e Antagonistas e outras Notas de estudo em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
FARMACODINÂMICA
Consiste na determinação da ação fisiológica e bioquímica do fármaco, isso é, uma análise da ação do fármaco sobre o organismo (órgãos, sistemas, tecido e no nível molecular);
O local de ação é importante para a farmacodinâmica pois, a concentração do princípio ativo no local deve ser significativa para que respostas sejam geradas, ademais, é necessário especificidade (nenhum fármaco é completamente seletivo).
Mesmo que haja certo grau de especificidade, nenhum fármaco é totalmente seletivo, assim, acabam por se ligar em locais não desejados e causam osefeitos adversos.
A maioria dos fármacos apresentam alto grau de seletividade (fármacos estruturalmente seletivos).
- Em geral, fármacos que atuam no mesmo sítio apresentam apresentam semelhança na estrutura molecular;
- Modificações estruturais buscam: maior intensidade do efeito, ação antagônico ou efeito sobre outros alvos; Busca-se criar fármacos mais seletivos (farmacodinâmica) e que possuam maior distribuição (farmacocinética);
A seletividade dos fármacos pode ser modulada por: ● forma molecular; ● estereoespecificidades; ● cargas iônicas; ● capacidade de formar ligações;
Mecanismo de ação → forma pela qual o fármaco exerce sua função terapêutica ou tóxica no seu determinado local de ação;
Quando em pequena concentração o fármaco consegue desempenhar sua ação indica que o mesmo possui alta especificidade.
A ação da maioria dos fármaco específicos se dá por meio de:
- enzimas;
- proteínas transportadoras;
- ácidos nucleicos;
- receptores celulares;
Fármacos estruturalmente inespecíficos podem resultar em mecanismos físico-químicos (reações químicas com pequenas moléculas ou íons do organismo - antiácidos e agentes quelantes, alterações da osmolaridade
- laxantes, dissolução nos lipídios de membrana - anestésicos.
TEORIA DE INTERAÇÃO LIGANTE-RECEPTOR
Teoria da ocupação: Clark (1993) - baseia-se na lei de ação das massas; Para Clark o efeito farmacológico do fármaco é proporcional à fração de receptores (R) ocupados pelo fármaco (F).
A intensidade do efeito produzido será proporcional à quantidade de complexos fármaco-receptor;
Kd = constante de dissociação; ↪ inversamente proporcional à afinidade da droga pelo receptor;
Ka = constante de associação; ↪ representa o inverso de Kd;
Considerando o número total de receptores (Rt), é possível relacionar o efeito obtido (E) com a fração de receptores ocupados, supondo que o efeito obtido seja proporcional a essa fração ocupada:
Equação de Michaelis-Menten:
E max = efeito máximo → concentração do fármaco na qual todos os receptores estão ocupados; o efeito permanecerá constante; ↳ isso ocorre porque o número de receptores é limitado;
A lei de Clark não explica o porque, mesmo quando ligado ao receptor, o mesmo não o ativa ou porque, mesmo em concentrações máximas, certos fármacos não exercem máximo efeito biológico;
TEORIA DE AGONISTAS E ANTAGONISTAS
Ariëns (1954) Baseia-se na afinidade do fármaco pelo receptor e naatividade intrínseca;
Distingue-se:
- Agonistas plenos;
- Agonistas parciais;
- Antagonistas;
Agonistas fortes, totais ou plenos: são aqueles capazes de evocar efeito máximo em doses adequadas, por possuírem afinidade ao receptor e atividade intrínseca igual a 1. A esses fármacos, a teoria de ocupação de Clark é totalmente aplicável.
Agonistas parciais, ou dualistas: são aqueles incapazes de produzir a resposta máxima possível, mesmo com o aumento de sua concentração. Possuem afinidade ao receptor, mas a atividade intrínseca está entre 0 e 1 e, portanto, nem que a ocupação dos receptores seja 100%, não haverá resposta máxima.
Antagonistas farmacológicos: seriam as substâncias capazes de se ligar aos receptores (possuem afinidade), porém sem resultar em resposta biológica direta (atividade intrínseca nula).
Esses sítios não sofrem apenas a ação de fármacos mas sim de diversas moléculas sinalizadoras como: hormônios, neurotransmissores, fatores de crescimento, etc.
Os receptores exercem diversas atividades e funções no organismo:
- Reconhecem seus ligantes entre todas as demais substâncias do organismo;
- Acoplam-se aos ligantes com afinidade;
- Transduzem sinais extracelulares e intracelulares;
- Determinam relações entre dose e efeitos;
- Permitem seletividade da ação das drogas;
- Determinam a ação dos agonistas/antagonistas.
A maioria das interações fármaco-receptor é reversível, caracterizadas por interações e ligações fracas (ligações iônicas, polares, pontes de hidrogênio, forças de van der Waals e forças hidrofóbicas), que limitam a duração do efeito (pela força da ligação: covalentes > eletrostáticas > hidrofóbicas). A ocorrência de ligações covalentes é mais rara, ocasionando efeitos prolongados, ou mesmo irreversíveis, por conta da maior estabilidade. A intensidade da interação depende da forma como o fármaco e o receptor se encaixam, devendo haver certa complementaridade: quanto maior a
complementaridade, maior a afinidade do fármaco pelo receptor. Portanto, quanto mais fraca a ligação de um fármaco ao receptor, maior a sua seletividade, já que será exigido um encaixe mais preciso.
Receptores: ➔ sintetizados no retículo endoplasmático rugoso a partir de RNAm; ➔ sofrem processamento no complexo de Golgi (glicosilação, clivagem, acilação, etc.); ➔ migram para a membrana plasmática; ➔ apresentam uma extremidade terminal amina (extracelular) e extremidade carboxílica (intracelular);
O domínio amino pode ser capaz de interagir com o ligante, enquanto o domínio carboxílico pode interferir na modulação e internalização de receptores.
As regiões citoplasmáticas do receptor apresentam sítios catalíticos, respondendo a estímulos de ligantes externos.
Os receptores são passíveis de sofrer englobamento em vesículas e reciclagem molecular.
Após a complexação entre ligante e receptor, há ativação ou inativação de sistemas efetores dos receptores, desencadeando processos metabólicos que culminam com uma resposta celular. Em geral, o processo de sinalização intracelular resulta em uma cascata
bioquímica amplificadora, resultando em resposta biológica.
Os receptores farmacológicos podem ser classificados segundo diversos critérios:
- Critério topográfico: (a) superficiais, localizados na membrana plasmática, geralmente hidrofóbicos e comuns. Ex. receptores GABA. (b) intracelulares, constituindo formas citosólicas ou nucleares. Ex. receptores de esteroides;
- Critério de ligante: ocorre de acordo com o tipo de ligante que atua sobre determinado receptor. Ex. receptores colinérgicos respondem à acetilcolina, receptores GABAérgicos respondem ao GABA;
- Critério de agonistas e antagonistas: de acordo com a seletividade de agonistas e antagonistas por subtipos de receptores. Ex. receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4 e M5 com susceptibilidade diferente a agonistas e antagonistas específicos. O mesmo com receptores GABAA e GABAB;
- Critério estrutural: de acordo com o número de subunidades ou sequência de aminoácidos que formam o receptor;
- Critério de transdução: de acordo com o tipo de resposta desencadeada após ativação. Importante ressaltar que os receptores não estão apenas relacionados ao controle das funções celulares como,
também, à síntese ou degradação de receptores e de proteínas transdutoras e efetoras, favorecendo a homeostasia.
Nesse aspecto, pode haver alterações na sensibilidade do receptor a agonistas para mais (hipersensibilização) ou para menos (dessensibilização), por alteração no número de receptores.
A cinética dos receptores envolve o transporte dos mesmos pelas membranas celulares: em algumas situações, há oup-regulation, quando receptores presentes em membranas internas das células são transportados e externalizados na membrana celular, permitindo sua interação com agonistas externos; odown-regulation ocorre quando há internalização de receptores a estruturas membranares internas ou inacessíveis aos agonistas externos.
A dessensibilização (taquifilaxia, infra-regulação ou down-regulation) caracteriza-se por redução ou perda da resposta ao agonista, por conta de exposição continuada ao fármaco, que pode acontecer por (a) internalização dos receptores (down-regulation propriamente dita); (b) fosforilação dos sítios intracelulares; (c) esgotamento dos mediadores; (d) adaptação fisiológica. ➔ A dessensibilização ocorre e se resolve rapidamente; com a retirada do agonista já é resolvido; A dessensibilização homóloga ocorre quando há perda de sensibilidade do receptor ao agonista a que ele foi exposto, enquanto dessensibilização
diferentes fármacos e sua afinidade, ou atividade intrínseca, com receptores. Por meio das curvas de dose-resposta graduadas é possível obter a potência da droga.
Potência ⇨ indica a quantidade necessária para produzir determinado efeito (CE 50 ), relacionando a curva dose-resposta no eixo das doses. CE50 - concentração necessária a resposta farmacológica atinja 50%;
Dessa forma, quanto menor a dose que resulta em efeito, maior a potência da droga em questão.
Eficácia ⇨ refere-se à resposta máxima que pode ser evocada pela droga, relacionando o limite superior do gráfico:
- Fármacos que agem num mesmo receptor com mesma atividade intrínseca, no entanto, com diferentes afinidades, são observadas curvas paralelas. Quanto menor a concentração necessária para iniciar os efeitos biológicos, maior a afinidade do fármaco.
Afinidade: A > B > C. Potência: A > B > C. Eficácia: A = B = C
Quando administrado, juntamente ao agonista, um antagonista, será necessário uma dose maior (aumenta potência) para que seja atingido a resposta máxima;
- Fármacos com atividade intrínseca diferentes resultaram em gráficos com inclinações diferentes, por atingirem efeitos máximos diferentes.
Nesse caso, D apresenta atividade intrínseca 1 (100%) enquanto E, 0, (60%), sendo D o mais eficaz.
A curva E também poderia representar a resposta de um agonista (curva D) administrado conjuntamente a um antagonista irreversível ou alostérico, com efeito máximo não mais atingido.
Os efeitos colaterais podem ocorrer após doses normais dos fármacos, ocorrendo pela ação farmacológica inespecífica, em diferentes locais. Podem ser efeitos indesejáveis, mas
podem ser evitados. Ex. Tratamento de perturbações alérgicas com anti-histamínicos, resultando em sonolência e sedação por efeitos diretos no SNC.
Respostas ausentes ou fracas podem ocorrer imediatamente ou certo tempo após o uso do fármaco, através de particularidades gênicas no nível celular ou metabólico (mecanismo primário, intrínseco ou tolerância inata) ou por adaptação do organismo durante o tratamento continuado (mecanismo secundário, adquirido ou tolerância aprendida), ambos caracterizando a resistência aos fármacos.
Tolerância → perda que ocorre de forma gradual - leva horas, dias ou semanas;
Refratariedade → empregado com relação à eficácia; o fármaco não está tendo a resposta esperada mesmo que na concentração adequada.
Resistência → empregado para antimicrobianos ou antineoplásicos;
O desenvolvimento de tolerância aprendida envolve mecanismos farmacocinéticos (indução enzimática por barbitúricos, etc.) ou farmacodinâmicos (alterações no padrão de ativação dos receptores, podendo haver dessensibilização dos receptores após o uso continuado do fármaco, como ansiolíticos, hipnóticos, etc. ou transmissão de plasmídios que conferem resistência a certos antimicrobianos).
➔ Quando o uso continuado de uma substância provoca a tolerância não apenas a essa substância, mas a todos os compostos da mesma categoria estrutural, denomina-se tolerância cruzada (ex. heroína e demais opióides). Nos processos de tolerância, a curva dose-efeito é deslocada para a direita, refletindo redução na potência da droga.
Diferentemente dos processos de tolerância, na sensibilização (ou tolerância reversa) há aumento da resposta após repetição da mesma dose da substância, com desvio da curva dose-resposta para a esquerda (aumento da potência).
A administração conjunta, ou em curto espaço de tempo, de diferentes fármacos pode resultar em efeitos combinados, por mecanismos cinéticos ou dinâmicos:
- Sinergismo - a ação de uma droga é aumentada por outra, pelo fato de ambas apresentarem ações similares ou complementares.
- Sinergismo aditivo - há soma dos efeitos terapêuticos de ambas as drogas, sem soma dos efeitos colaterais, isto é, as associações possuem maior tolerância do que altas doses de um único composto. Ex. Aspirina + paracetamol, óxido nitroso + éter.
- Sinergismo supra-aditivo ou potenciador - o efeito da associação é maior que a soma dos efeitos individuais dos componentes. Ex. Acetilcolina + fisostigmina (inibição da
MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO DOS
FÁRMACOS
Os fármacos que apresentam ação por ligação a receptores ou moléculas-alvo específicas são denominados fármacos de ação específica, com ação variada:
- Ação sobre enzimas, promovendo: (a) ativação, por impedir a ação de inibidores metabólicos ou ativar a enzima diretamente; (b) inibição, por mecanismos irreversíveis ou não, de forma competitiva (mesmo sítio ativo do substrato) ou não-competitiva (local diferente do substrato, sítio alostérico);
- Antagonismo (FÁRMACO AGINDO SOBRE FÁRMACO OU MOLÉCULAS ENDÓGENAS): (a) químico, por reações que inativam fármacos Ex. quelantes; REAÇÃO QUÍMICA (b) farmacológico, por impedimento da ação do agonista ou interação com sua molécula-alvo; AGONISTA E ANTAGONISTA (c) cinético, por aumento do metabolismo e excreção ou redução na absorção, causada pela interação de fármacos; ALTERAÇÃO FARMACOCINÉTICA (d) funcional, por ação de duas substâncias agonistas no mesmo sistema, mas em sentidos opostos no desencadeamento de resposta celular. Ex. histamina e isoprenalina na musculatura brônquica; NO MESMO LOCAL HÁ UMA INTERAÇÃO OPOSTA
(e) fisiológico, quando dois agonistas causam efeitos opostos por ação de mecanismos celulares diversos. Ex. insulina e glucagon. AÇÃO EM LOCAIS DIFERENTES DE FORMA OPOSTA
- Supressão da função gênica: que pode acontecer em diversas etapas da síntese proteica: (a) Inibidores da biossíntese de ácidos nucleicos, que apresentam alta toxicidade por não haver seletividade nos organismos afetados. Podem agir inibindo a síntese dos nucleotídeos (ex. metotrexato, fluoracil) ou impedindo sua polimerização (ex. cloroquina); (b) Inibidores da síntese proteica, como canamicina, cloranfenicol, eritromicina, que interferem nos sistemas enzimáticos envolvidos;
- Ação sobre membranas: (a) por alteração na estrutura membranar (ex. alguns antisépticos) (b) interferências nos mecanismos de transporte celular (ex. bloqueadores de canais de cálcio, antibióticos ionóforos).
REGULAÇÃO DE RECEPTORES E SINALIZAÇÃO TRANSMEMBRANA
Os receptores são os componentes macromoleculares funcionais do organismo. As proteínas celulares são os principais componentes moleculares dos receptores; também, podem ser encontradas desempenhando outros papéis como: ● proteínas estruturais (Ex. tubulina);
● carregadores (Ex. bomba Na+ K+ ATPase); ● enzimas (Ex. acetilcolinesterase); ● proteínas reguladoras; A maioria dos fármacos interage com proteínas efetoras, sendo que grande parcela do efeito biológico resulta dessa interação inicial. Após a captação desses sinais extracelulares (por primeiros mensageiros), há a transmissão dos sinais sob forma de mensagens intracelulares, por meio de segundos mensageiros ou transdutores, que resultam na resposta final da célula. Esse sistema de sinalização é denominado sistema de sinalização transmembrana.
A classificação dos receptores pelo critério de transdução de sinal se dá de acordo com o tipo de resposta molecular desencadeada após ativação:
a. Canais iônicos dependentes de ligantes: ➢ Sinalizadores de receptores superficiais, são constituídos por várias subunidades que delimitam um canal iônico. Os mesmo atuam permitindo o fluxo de íons para o interior das células.
➢ Neurotransmissores rápidos (GABA, acetilcolina, glutamato) e alguns fármacos atuam nesse tipo de receptores.
➢ Agonistas aumentam a condutância da membrana ao íon e, com isso, gera alteração do potencial elétrico.
➢ Esses canais, geralmente, são específicos porém, pode haver canais não-seletivos.
➢ Apresentam ação rápida, sendo denominados receptores ionotrópicos.
Ex. receptores GABAérgicos sob ação de GABA, benzodiazepínicos, barbitúricos e álcool.
b. Receptores de atividade quinase (enzima): ➢ Receptores com atividade enzimática intrínseca (em geral, proteína-quinase) que fosforila proteínas membranares intracelulares;
➢ Possuem um domínio extracelular (para o ligante) e intracelular (para a ação catalítica);
➢ Após a ligação do fármaco, há união e ativação das subunidades intracelulares, com fosforilação do sítio catalítico, permitindo a fosforilação de outros componentes celulares, especialmente em porções tirosina, serina e treonina, resultando em uma sequência de eventos que determina a resposta biológica
➢ Resposta que se desenvolve lentamente;
Ex. receptor insulínico (tirosina-quinase).
SEGUNDOS MENSAGEIROS E
SISTEMAS EFETORES
A ação de segundos mensageiros pode explicar o motivo de algumas substâncias, como hormônios, apresentarem grande potência, mesmo com a ligação de poucas moléculas aos receptores. Nesses casos, a amplificação dos sinais pode ocorrer pelo envolvimento de segundos mensageiros, sendo a ativação final dos efetores (moléculas responsáveis pela atividade biológica) realizada indiretamente.
A unidade amplificadora mais simples consistiria em uma enzima ligada ao receptor. A ativação do receptor causaria alteração conformacional, com ativação enzimática, permitindo sua ação na conversão de centenas de moléculas em formas ativas, chamadas segundos mensageiros, que causam a cascata de eventos responsáveis pela resposta biológica.
Dessa forma, a ativação de apenas um receptor pode resultar no surgimento de várias moléculas de segundos mensageiros, o que caracteriza a amplificação do sinal.
O sistema adenililciclase (AMPc) é o protótipo dos segundos mensageiros. A adenililciclase (AC), presente na membrana celular da maioria das células, é capaz de converter ATP em AMPc, segundo mensageiro que ativa proteínas-quinases AMPc-dependentes (efetores), que, na forma ativada, catalisam a fosforilação de algumas proteínas na célula-alvo. A ação do AMPc na ativação de proteínas AMPc-dependentes acontece até sua
degradação, por ação de fosfodiesterases que o hidrolisam.
➢ A ativação da AC acontece por intermédio de proteína G, podendo haver inibição da AC por proteína G inibitória (como nos receptores α2-adrenérgicos, inibitórios). Metilxantinas (cafeína, teofilina) aumentam a ação do AMPc por inibir a fosfodiesterase.
O Ca2+ e sua proteína receptora, calmodulina (CaM), influem sobre os níveis de AMPc por modular sua produção e degradação.
O AMPc apresenta influência sobre o metabolismo energético, divisão e diferenciação celular, transporte de íons, etc.
O sistema guanililciclase (GMPc) funciona através da produção de GMPc a partir de GTP, por ação da guanililciclase (GC), com ações e efeitos similares ao AMPc (modulação de canais iônicos, proteínas-quinase, etc.). A GC, ao contrário da AC, existe tanto na forma membranar, como livre no citoplasma. Os receptores que operam por meios de sinais envolvendo a liberação de Ca2+ estimulam a produção de GMPc por ativação da GC. A depleção de Ca2+ resulta em incapacidade de ativação da GC, mesmo se houver ativação de receptores específicos, já que sua ação requer cálcio (necessário para ativação da fosfolipase A2 e produção de araquidonato).
A GC é comumente ativada por ácidos graxos e araquidonato, após estimulação do ciclo fosfoinositídeo. Certas substâncias capazes de ativar diretamente a GC, como óxido nítrico, podem estimular a produção de GMPc.
Assim como acontece com o AMPc, o GMPc é metabolizado por fosfodiesterases, limitando sua ação. O GMPc apresenta influência nos processos de vasodilatação, secreção intestinal, fototransdução retiniana, etc.
O sistema fosfolipase C-fosfoinositol funciona por um mecanismo que envolve a degradação de fosfoinositídeos da membrana, com liberação de várias partes de moléculas similares, que exercem papel de segundos mensageiros em diferentes alvos celulares. Entre os compostos formados, estão o inositol trifosfato (IP3), diacilglicerol (DAG), araquidonato (Aq- ) e derivados eicosanoides.
A geração de IP3 e DAG ocorre por ação da fosfolipase C (ativada por proteína G) sobre constituintes da membrana plasmática (fosfatidil-inositol, ou PIP), agindo, por fim, em respectivos sistemas efetores: ● o IP3 (inositol trifosfato) age na membrana dos retículos endoplasmáticos, promovendo a liberação intracelular de Ca2+ (“terceiro mensageiro”); ● O DAG (diacilglicerol) ativa proteínas quinase C, ligadas à membrana, determinando fosforilações de proteínas celulares.
A inativação de IP3 se dá por desfosforilação, enquanto o DAG se inativa por fosforilação (recuperando o fosfatidil-inositol de membrana).
A ação do IP3 tem importância nos processos de: ➔ contração cardíaca; ➔ regulação de canais iônicos; ➔ liberação de neurotransmissores e hormônios
O DAG participa de processos de: ➔ excitabilidade neuronal; ➔ resposta inflamatória;
O sistema fosfolipase A2 age pela formação do ácido araquidônico e degradação em produtos metabólicos capazes de agir em células vizinhas.
Sua ativação ocorre por intermédio de proteína G, com resposta final de controle sobre canais de potássio.
O sistema tirosina-quinase funciona por meio de transdução direta, sem intermédio de proteína G ou segundos mensageiros, mas através de proteínas catalíticas do próprio receptor. O domínio catalítico encontra-se na face intracelular do receptor e, quando o ligante se complexa ao receptor, há transferência de fosfato do ATP ao sítio catalítico (auto-fosforilação), que passa a fosforilar radicais específicos de aminoácidos (serina, treonina e tirosina). Ex. receptores insulínicos.
Existe o sistema de modulação da expressão gênica, quando receptores
