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INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA
Estudo das substâncias que interagem com sistemas vivos através de processos químicos. ● Farmacocinética: é aquilo que o corpo faz com a substância (ADME). ○ Absorção; ○ Distribuição; ○ Metabolismo; ○ Excreção. ● Farmacodinâmica: é aquilo que a droga/fármaco faz no organismo. ○ efeitos fisiológicos e bioquímicos; ○ mecanismo de ação. CONCEITOS IMPORTANTES ● Fármaco ( = princípio ativo/droga): Substância química definida capaz de, em baixas concentrações, atuar sobre sistemas biológicos em nível molecular, alterando suas funções e, desta forma, produzindo efeitos biológicos. ○ Engloba substâncias naturais, sintéticas e produtos de engenharia genética. ➤ Um fármaco é capaz de alterar quantitativamente (aumentar ou reduzir funções) ou qualitativamente ( mudança na natureza da resposta) funções biológicas pré-existentes. NÃO é capaz de criar funções. ● Remédio: Qualquer substância ou recurso utilizado para obter cura ou alívio. ● Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. produto comercial contendo um ou mais fármacos em sua composição, geralmente associado a adjuvantes. DESENVOLVIMENTO DO FÁRMACO ● Fase pré-clínica: consiste na busca pelo ativo, seleção e testes in vivo. ● Fase I: utiliza população pequena de voluntários saudáveis (10-100) - investiga tolerância e SEGURANÇA. ● Fase II: investiga um pequeno grupo de pacientes que possuem a condição a qual o fármaco é indicado (50-500). FUNCIONALIDADE. ● Fase III: investiga o medicamento em um grupo populacional maior (centenas, milhares). ● Fase IV: farmacovigilância, é a pós comercialização: eventos adversos, interações medicamentosas.
● Efeito adverso: Qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não- intencional a um medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses. ● Medicação: ato de administrar o medicamento. FORMAS FARMACÊUTICAS Forma física de apresentação do medicamento. Os fatores que influenciam na escolha da forma farmacêutica são: ● Natureza físico-química do fármaco. ● Mecanismo de ação. ● Local de ação do medicamento. ● Quantidade de fármaco na forma farmacêutica. OBJETIVOS DA FORMA FARMACÊUTICA Proteger a substância ativa durante o percurso pelo organismo. Permitir a ação controlada do fármaco. Facilitar a administração da substância ativa. Proporcionar ação ótima do fármaco em seu local de uso. Ocultar o odor, o sabor amargo, salgado e/ou repugnante da substância ativa.
FORMAS FARMACÊUTICAS LÍQUIDAS
● Solução: mistura homogênea do princípio ativo + excipientes (geralmente veículo é água); ● Xarope: mistura homogênea dos ativos + excipientes + sacarose, que ajuda na conservação (se liga à H2O). Cuidado com os diabéticos! ● Suspensão: mistura heterogênea entre o princípio ativo (sólido) e seu solvente. O ativo sedimenta por apresentar maior densidade. Atenção à cor: indica estabilidade! ● Emulsão: mistura heterogênea de dois líquidos imiscíveis. FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ● Pó/Granulados: partículas secas e de tamanho reduzido. ● Cápsulas: ativo dentro de um invólucro que se desintegra. ○ Duras: se desintegram mais rápido que comprimidos. ○ Moles: geralmente para ativos líquidos, deve ser preenchida completamente. ● Drágeas: princípio ativo é revestido com um açúcar. ● Comprimidos: compressão dos fármacos e adjuvantes. ○ Atenção: comprimidos com revestimento, e XR não podem ser partidos. A partição depende da indicação na bula (garantia de uniformidade do ativo no comprimido). ○ Comprimido sublingual tem absorção sistêmica rápida. ● Com relação à liberação do ativo, do mais rápido para o mais lento: ● Pó > cápsula > comprimido > drágea.
● No transporte ativo primário, a energia é gasta diretamente do carreador; ● No secundário, a energia vem do cotransportador. Pode ocorrer com duas substâncias indo para mesma direção ou em direções opostas (uma entra e a outra sai). FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO As propriedades físico-químicas para a absorção de fármacos por via oral são dadas pelas Regras de Lipinski. ● Peso molecular: deve ser < 500 g/mol; ● Área de superfície polar: o limite de área polar deve ser < 140 Aº. ● Coeficiente de partição O/A: mede a relação da concentração da droga na fase apolar (etanol) e polar (água) fornecendo o Log P. ○ Deve estar entre 0-5; ○ Log P > 5 é muito lipossolúvel; ○ Log P < 5 é muito hidrossolúvel ● Ligações de hidrogênio: com outras moléculas e com água. Deve possuir no máximo 10 ligações com aceptor de H+ e 5 com doadores de H+. Ou seja, em sua composição pode possuir até 10 hidrogênios e até 5 elementos eletronegativos. ● Ligações sigma: ou ligação simples deve ser no máximo 10, devido sua flexibilidade há dificuldade em se ligar ao alvo farmacológico. EFEITO DO pH A absorção depende do pH do meio e do pKa do fármaco. pKa é o pH no qual 50% das moléculas do fármaco estão na forma ionizada. ● As moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. ● Moléculas ionizadas dependem da permeabilidade da membrana. Substâncias ácidas são melhor absorvidas em pH ácido. Substâncias básicas são melhor absorvidas em pH básico! Exemplo: AAS tem um pKa de 3,5, em um pH abaixo de 3,5, estará principalmente em sua forma não ionizada sendo melhor absorvido, e em um pH acima de 3,5, ele estará predominantemente ionizado. BIODISPONIBILIDADE Fração de uma dose administrada de uma substância que alcança a circulação sistêmica na forma inalterada, sendo, portanto, disponível para promover um efeito farmacológico.
Quando um medicamento é administrado por via oral é absorvido de forma relativamente eficiente pela circulação porta, mas é metabolizado pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica (Efeito de primeira passagem). A biodisponibilidade pode ser alterada também por: ● Grau incompleto de absorção (interferência de alimentos); ● Dose; ● Forma farmacêutica; ● Via de administração: A velocidade e a quantidade do fármaco absorvido dependem da via de administração. DISTRIBUIÇÃO —----------------------------------- Processo pelo qual um fármaco, reversivelmente, abandona a circulação sistêmica e passa para o interstício e/ou as células dos tecidos. O fármaco no plasma sanguíneo pode estar “livre” ou “complexado” à proteínas plasmáticas (circulante sem ação). ● Albumina se liga a fármacos ácidos; ● Alfa-1-glicoproteína em básicos; ● Lipoproteínas circulantes se ligam a fármacos lipossolúveis. ● Existem fármacos que não se ligam a proteínas plasmáticas. Alguns fatores influenciam a distribuição do fármaco para os diversos tecidos do organismo: ● Fluxo sanguíneo para cada órgão ou tecido; ● Características: Lipossolubilidade e peso molecular; ● Permeabilidade capilar; ● Grau de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Volume hipotético que descreve o quanto um fármaco se distribui pelos tecidos do corpo em relação à sua concentração no plasma. Reflete a capacidade do fármaco em sair da corrente sanguínea para o interstício e células. ● Um baixo volume de distribuição, indica mais concentração no plasma e baixa passagem do fármaco. ● Um valor de distribuição alto indica sequestro do fármaco em algum órgão ou compartimento. DISTRIBUIÇÃO EM TECIDOS O SNC possui a BHE para a passagem seletiva dos fármacos. Substâncias que penetram o SNC devem ser: ● Apolares; ● Lipossolúveis; ● Baixo peso molecular; ● Elevado log P. A BHE contém a glicoproteína P (bomba de efluxo), junções apertadas entre as células capilares e a bainha dos astrócitos. Diferente do SNC, a placenta permite a passagem da maioria dos fármacos. ● Pequena velocidade de transferência
- Difusão passiva; ● Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno - favorece depósitos iônicos para fármacos básicos. O tecido adiposo constitui um grande compartimento lipofílico. A distribuição dos fármacos depende do Log P e FS.
Remoção irreversível dos fármacos do corpo por vias renais e não-renais. EXCREÇÃO RENAL Os metabólitos são excretados mais rapidamente do que o fármaco em sua forma original (sem biotransformação). Os processos responsáveis pela excreção renal são: ● Filtração glomerular; ○ passagem de fármacos livres e de baixo peso molecular pela membrana glomerular; ○ a lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. ● Secreção tubular ativa; ○ são secretados da corrente sanguínea para o líquido tubular proximal por proteínas de transporte ativo; ○ permite a passagem de fármacos de alto peso molecular; ○ representa 80% da secreção de fármacos nos rins; ○ considera a lipossolubilidade e o pH. ● Reabsorção tubular passiva; ○ lipossolúveis retornam para a corrente sanguínea; ○ hidrossolúveis são excretados; ○ Não possuem características para a excreção e são reabsorvidos. O equilíbrio relativo das taxas de filtração, secreção e reabsorção é que determina a cinética de eliminação dos fármacos pelos rins. Fatores que influenciam a excreção de fármacos pela via renal: ● pKa da droga e pH da urina; ○ substâncias ionizadas são excretadas mais facilmente; ○ acidificação do pH da urina facilita a excreção de bases; ○ basificação do pH da urina facilita a excreção de ácidos. EXCREÇÃO BILIAR E FECAL Ocorre em fármacos com polaridade suficiente para excreção, se muito apolares continuam agindo. ● Os fármacos e metabólitos são secretados na bile através dos transportadores presentes na membrana calicular do hepatócito. ● Esses fármacos e metabólitos presentes na bile são liberados no TGI durante o processo digestivo, podendo serem reabsorvidos pelo intestino – Ciclo êntero-hepático. ● O ciclo pode prolongar a permanência de um fármaco (ou toxina) e seus efeitos no organismo, antes de eliminá-lo; ○ Fármacos não reabsorvidos: são eliminados nas fezes. ○ Fármacos reabsorvidos: têm sua meia-vida aumentada.
TEMPO DE MEIA VIDA
Período necessário para que a concentração de uma substância reduza à metade. Valor relativamente constante para cada fármaco, variando apenas de acordo com parâmetros individuais. ● Em média, são necessárias 5 ½ vidas para ser totalmente eliminado e parar de exercer ação farmacológica A meia-vida de eliminação prediz o tempo necessário para um esquema posológico atingir o estado de equilíbrio de concentração no plasma. ● eventualmente uma dose de ataque é utilizada no início rápido do tratamento. DEPURAÇÃO TOTAL - CLEARANCE Consiste no tempo que o fármaco precisa para tornar-se livre de um composto. ● remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo. ● capacidade do organismo em eliminar uma substância.
FARMACODINÂMICA
● Mecanismo de ação: interação do fármaco com o alvo; ● Ação: Alterações em consequência da ligação fármaco-alvo; ● Efeito: Consequências do uso do fármaco. AÇÃO DOS FÁRMACOS Os efeitos da maioria dos fármacos resultam da interação com componentes macromoleculares do organismo. ● Mecanismos inespecíficos: possuem características bioquímicas que lhes permitem penetrar facilmente nas células. ● Mecanismos específicos: Ligam-se a sítios específicos, alteram atividades fisiológicas e bioquímicas da célula e possuem alta seletividade. ○ quanto maior a seletividade, menor a dose necessária. ALVOS FARMACOLÓGICOS ● Enzimas: podem atuar em sítios específicos de enzimas, inibindo-as ou ativando-as. A inibição pode ser: ● Reversível: se liga à enzima de forma não permanente, permitindo que a atividade enzimática retorne após a remoção do inibidor; ● Irreversível: ligação covalente com a enzima, levando à sua inativação permanente. Restaura a função com a síntese de novas enzimas.
● Antagonista: geralmente ocupa o local no receptor que o substrato endógeno ou agonista ocuparia. Apresentam afinidade pelo receptor; Não possui atividade intrínseca; Impedem a ação dos ligantes endógenos. ○ Competitivo: se liga no mesmo lugar em que o substrato ou agonista se ligaria; ○ Não competitivo: se liga em um sítio diferente e é capaz de alterar a conformação e impede que seja gerada uma resposta do agonista. ● Agonista inverso: seletividade pelo estado de repouso do receptor e tende a inativar o receptor constitutivamente ativo. reduz a atividade basal do receptor, ou seja, diminui a resposta que o receptor teria mesmo na ausência de um ligante, levando a uma resposta menor do que o nível normal. ● Moduladores alostéricos: Ligam-se a um sítio distinto na molécula receptora, podendo aumentar ou diminuir a ação de um agonista ou antagonista primário.
TIPOS DE RECEPTORES
IONOTRÓPICOS
● Localizam-se na superfície da membrana. ● Controlam a entrada e a saída de íons. O efeito é desencadeado de forma rápida, porém possui menor duração. ● O canal é ativado pelo ligante e se abre podendo gerar despolarização ou hiperpolarização da membrana. METABOTRÓPICOS (PROTEÍNA G) Localizam-se na superfície da membrana. Efeito desencadeado mais lentamente que o ionotrópico e a duração é ligeiramente maior. ● A proteína G, ao sofrer mudança conformacional pelo ligante, age sobre a enzima alvo, e estimula a produção do segundo mensageiro (AMPc, GMPc, etc). ● Segundo mensageiro ativa quinases, que irão agir sobre os efetores (enzimas, proteínas, canais iônicos) amplificando a resposta celular. Gs excitatória: ativam enzimas alvo e aumentam produção de 2º mensageiro. Gi inibitória: inibem enzimas alvo e diminuem a produção de 2º mensageiro. Importante: Receptores metabotrópicos determinam a formação de 2º mensageiro que executa o efeito celular. A formação de 2º mensageiro amplifica a resposta celular.
RECEPTORES LIGADOS A QUINASE
● Superfície da membrana; ● Efeito desencadeado bem mais lentamente, porém mais duradouro; ● Ao ser ativado, o receptor ativa a quinase, que fosforila proteínas na membrana interna do receptor; ● A proteína fosforilada irá desencadear o efeito celular que envolve síntese proteica. RECEPTORES NUCLEARES ● Localização intracitoplasmática ou nuclear; ● O complexo fármaco- receptor irá ativar ou inativar a transcrição gênica. ● Efeito é desencadeado bem mais lentamente que os demais, porém mais duradouro. REGULAÇÃO DOS RECEPTORES Na dessensibilização um receptor se torna temporariamente menos responsivo a um estímulo, mesmo na presença do ligante. Taquifilaxia: Resposta abaixo do normal em primeiras exposições a um agonista. Down Regulation: quando há exposição prolongada a um agonista, ocorre redução do número de receptores disponíveis Up Regulation: quando há um antagonista, há bloqueio dos receptores, diminuindo a ligação nos receptores. Para compensar, a célula hiperexpressa receptores. CURVA DOSE-RESPOSTA Representa o efeito observado de um fármaco em função de sua concentração no compartimento receptor. ● Eficácia: mede a resposta máxima produzida pelo fármaco. ● Potência: mede a afinidade do fármaco pelo seu sítio de ação. Índice Terapêutico: Relação entre a dose efetiva e a dose letal do medicamento, ou seja, entre a dose necessária para fazer efeito, e a dose que pode ocasionar morte. Quanto menor for o índice terapêutico, maiores são as chances que um fármaco tem de apresentar efeito tóxico.
