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Farmacología de las hormonas tiroideas
Tipologia: Resumos
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Tercera Edición. Año 2014
Autores
Mejías Delamano, Alexis
Médico (U.B.A.)
Médico Residente de Psiquiatría, Hospital Zonal General de Agudos “Manuel Belgrano”, Partido de General San Martin, Provincia de Buenos Aires
Médico Especialista en Medicina de la Industria Farmacéutica (U.B.A.)
Jefe de Trabajos Prácticos, Tercera Cátedra del Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (U.B.A.)
Frid, Santiago Andrés
Médico (U.B.A.)
Médico Residente de Endocrinología, Unidad Asistencial por + Salud Dr. Cesar Milstein, Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Ayudante de Primera, Tercera Cátedra del Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (U.B.A.)
La glándula tiroides , como otros órganos endocrinos, puede secretar hormonas en menor o mayor cantidad, de acuerdo a las distintas condiciones fisiológicas o patológicas. En relación a los primeros indicios de utilidad de las hormonas tiroideas en la práctica clínica, Murray en el año 1891 advirtió que Betancourt y Serrano de Lisbon habían informado la mejoría de un paciente mixedematoso luego del transplante de una glándula tiroides de oveja bajo su mama. Murray encontró razonable creer que una mejoría similar podría producirse mediante la inyección de un extracto de glándula tiroidea. Murray remojó los cortes de tiroides de oveja en glicerina fenolizada durante 24 horas, los filtró a través de un pañuelo esterilizado y los inyectó en una mujer mixedematosa. Las inyecciones repetidas trajeron una mejoría clínica evidente. Luego se administraron estas preparaciones por boca. Estos preparados han sido reemplazados a través de la síntesis química por las hormonas tiroideas puras: T 3 (triyodotironina) y T 4 (tiroxina).
Glándula Tiroides y Hormonas Tiroideas
La glándula tiroides de un adulto pesa 15-20 gramos, contiene 2 lóbulos unidos por un istmo que envuelven las caras anterolaterales derecha e izquierda de la tráquea. La gandula tiroides se sitúa inmediatamente por debajo y por delante de los cartílagos laríngeos. Se encuentra a medio camino de la escotadura yugular y el cartílago tiroides. Histológicamente, está formada por 2 tipos de células con función endocrina: las células C o parafoliculares que segregan calcitonina, un polipéptido que interviene en el metabolismo del calcio y fosforo y por las células foliculares (también llamadas tirocitos ) que producen las hormonas fenólicas de bajo peso molecular, derivadas de la tirosina: la tiroxina (T 4 ) y la triyodotironina (T 3 ), denominadas hormonas tiroideas. Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y el desarrollo normal de diferentes tejidos y órganos cumpliendo un rol importante en el metabolismo energético. (Ver figura 1)
Figura 1 – Glándula tiroides y sus relaciones anatómicas
La glándula tiroides se encuentra regulada por el eje hipotálamo-hipofiso-glandular. El hipotálamo segrega la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) o protirrelina , un tripéptido cíclico que actúa sobre los receptores adenohipofisarios estimulando la liberación de tirotrofina (TSH) y la prolactina. La hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se une a los receptores en la membrana plasmática de las células tirotropas de la adenohipófisis, acoplados a la proteína G estimulando la hidrólisis del fosfatidilinositol (PI) con el consecuente aumento del calcio intracelular y la activación de la proteinquinasa C. Esto genera el aumento de la liberación y síntesis de la TSH. Asimismo, la TRH presenta diversos efectos sobre la conducta, la termorregulación, el tono del sistema nervioso autónomo (SNA), la función cardiovascular y la presión arterial.
La tirotrofina (TSH), una glucoproteína de 2 cadenas α y β, es sintetizada por las células tirotropas de la adenohipófisis. La tirotrofina interacciona con los receptores en la glándula tiroides acoplados a la adenililciclasa (AC) desencadenando la formación local de AMPc. Como resultado de esta interacción, se estimula la síntesis y liberación de hormonas tiroideas, como así también, el tropismo (aumento del número y tamaño de las células foliculares) y la vascularización de la glándula tiroides. Además, la tirotrofina estimula la captación de yodo por la gandula tiroides y su utilización en la síntesis de las hormonas tiroideas, favorece la proteólisis de la tiroglobulina y la liberación de T 3 y T 4 a la sangre. (Ver Figura 2)
Figura 2 – Regulación del eje hipotálamo-hipofisario-tiroideo
TRH: hormona liberadora de tirotrofina, IL-1: interleukina 1, NA: noradrenalina, TSH: tirotrofina
tirosina de la tiroglobulina. Como resultado de este proceso, se obtendrán monoyodotirosinas (MIT) y diyodotirosinas (DIT) , en ambos casos el residuo de tirosina permanece unido a la molécula de tiroglobulina.
Este paso es también catalizado por la enzima peroxidasa tiroidea. De esta manera, algunos de estos residuos yodotirosilos transfieren su anillo fenólico y lo acoplan a otras moléculas de yodotirosina en la tiroglobulina para formar diyodotironina (T 2 ) , triyodotironina (T 3 ) o tetrayodotironina (T 4 ). El acoplamiento de dos residuos de DIT forma la T 4 , mientras que la unión de un residuo de MIT y otro de DIT formara la T 3. La proporción de T 3 y T 4 sintetizadas depende de la disponibilidad de yodo. Por lo tanto, en el caso de déficit de yodo, se produce más T 3 que es más activa que la T 4 y contiene menos yodo en su molécula.
La tiroglobulina yodinada es almacenada en el coloide folicular aguardando el quinto paso en el cual se hidroliza la tiroglobulina. Una vez sintetizadas las hormonas, la tiroglubulina que las contiene junto con el coloide son endocitadas por un proceso de pinocitosis por la membrana apical de la célula folicular. Este mecanismo es estimulado por la TSH. De esta manera, la tiroglobulina aparece en el citoplasma de dicha célula como gotas de coloide intracelular que se fusionan con lisosomas que contiene enzimas proteolíticas que hidrolizan a la tiroglobulina.
Producida la proteólisis de la tiroglobulina se obtendrán: T 4 , T 3 , DIT, MIT, fragmentos peptídicos y aminoácidos. Cabe destacar que cierta parte de la T 3 que será liberada por la glándula tiroides deriva de la conversión a partir de la T 4 por acción de la enzima desyodasa. Las hormonas tiroideas se liberan por la membrana basal de la célula, dicho paso es estimulado por la TSH. Los MIT y DIT que han escapado al paso de acoplamiento no son desechados. Una enzima llamada deshalogenasa (yodotirosil deshalogenasa) presente en la glándula tiroides remueve sus átomos de yoduro liberándolo junto con tirosina los cuales son reutilizados para la síntesis de nueva hormona.
Figura 3 – Esquema de los diferentes pasos de la síntesis de las hormonas tiroideas
fuente de T 3 en el plasma no es la hormona liberada desde la glándula tiroides, sino la T 3 que se origina de la deyonidación de la T 4 en los tejidos periféricos. Esto es importante porque al administrar a un paciente hipotiroideo T 4 también le estamos aportando indirectamente T 3. Este hecho no ocurre si al paciente solamente se le indica la administración de T 3.
Casi todos los tejidos periféricos utilizan la T 3 que deriva de la conversión de la T 4 circulante. En el cerebro y la hipófisis existe una producción local de T 3 a partir de T 4 por acción de la enzima desyodinasa tipo II. El yoduro liberado durante la deyonidación de las hormonas en los tejidos periféricos retorna en su mayoría al plasma y es recaptado nuevamente por la glándula tiroides, formando parte del pool de yodo junto con el que es ingerido con el agua y los alimentos. La desyodinasa tipo I puede ser inhibida por las siguientes sustancias: propiltiouracilo (PTU), propranolol, amiodarona, glucocorticoides (principalmente la dexametasona), el ácido yopanoico y el carbonato de litio.
Transporte plasmático de las Hormonas Tiroideas
Las hormonas tiroideas se encuentran en circulación unidas a proteínas plasmáticas, sin embargo, como el resto de los fármacos las moléculas que tienen actividad biológica son aquellas que están libres. El principal transportador de las hormonas tiroideas es la globulina ligadora de tiroxina (TBG – tiroxin binding globulin ) , una glucoproteína que se une con gran afinidad a la T 4 y con menor avidez a la T 3. Otra proteína transportadora es la transtiretina (prealbúmina ligadora de T 4 , TBPA), que se une exclusivamente a la T 4. Finalmente, la albúmina se une a ambas hormonas tiroideas con gran capacidad. La hipoalbuminemia se asocia a valores de T 3 y T 4 totales bajos, pero las concentraciones de hormona libre son normales.
Cuando existe alguna alteración en las concentraciones de la TBG pueden existir alteraciones en la cantidad total de hormona tiroidea, pero la concentración de hormona libre se mantendrá intacta y los niveles de TSH normal. Las situaciones que generan un incremento de la cantidad de globulina ligadora de tiroxina (TBG) son las siguientes: hiperestrogenismo (embarazo, recién nacido, tratamiento con anticonceptivos orales), tratamiento con tamoxifeno, aumento de la síntesis hepática o disminución del clearance (hepatitis crónica activa, cirrosis biliar, porfiria) y, por último, causas hereditarias. Dentro de las causas de disminución de TBG se incluyen el hiperandrogenismo, la disminución de la síntesis hepática, el síndrome nefrótico, la acromegalia, la administración de glucocorticoides a dosis altas y causas hereditarias.
Mecanismo de acción de las Hormonas Tiroideas
Las hormonas tiroideas son lipofílicas lo que facilita su entrada a las células a través de difusión pasiva. También ingresan a las células a través de transportadores específicos (MCY8 - monocarboxylate transporter 8 ). Las hormonas tiroideas se unen a los receptores que son miembros de la superfamilia de los receptores nucleares, que regulan la expresión de los genes que responden a las hormonas tiroideas. Estos receptores tienen una afinidad 10 veces menor por la T 4 por lo que estos receptores se encuentran ocupados casi exclusivamente por la T 3. Las isoformas de los receptores de las hormonas tiroideas (α1, β1 y β2) se unen a una secuencia oligonucleotídica hexamérica especifica de la región de regulación de la transcripción de los genes que responden a las hormonas tiroideas (ERHT - elementos de respuesta a las hormonas tiroideas ) y modifican la expresión de estos genes (en forma positiva o negativa).
Dentro de los genes regulados en forma positiva por las hormonas tiroideas se destacan la cadena pesada a de la miosina, el receptor adrenérgico β 1 , la proteína básica de la mielina, la bomba APTasa Na+/K+, el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento de los nervios, la endotelina, fibronectina, los transportadores de glucosa (GLUT), el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL), la enzima HMG-CoA reductasa, entre otros. Los genes que son regulados en forma negativa por las hormonas tiroideas son las siguientes: la subunidad α de la tirotrofina (TSH), la subunidad β de la TSH, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), el receptor del factor de crecimiento epidérmico, la cadena pesada β de la miosina, el receptor β 2 de la T 3 y la molécula de adhesión de las células nerviosas.
La hormonas tiroideas aumentan el consumo de oxigeno, la termogénesis y la expresión del receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que conlleva una aceleración de la degradación del colesterol LDL. En el miocardio, la T 3 aumenta la contractibilidad y la relajación de los miocitos al alterar la cadena pesada de la miosina y la enzima adenosin trifosfatasa (ATPasa) del retículo sarcoplásmico (ATPasa). En el sistema de conducción cardiaca, la T 3 aumenta la frecuencia cardiaca al alterar la despolarización y repolarización del nodo sinoauricular.
Acciones Farmacológicas de las Hormonas Tiroideas
Las acciones se inician en la primera mitad del embarazo (alrededor de la semana 11) y consisten en la estimulación del desarrollo cerebral y maduración del esqueleto. El déficit de hormonas tiroideas en esta etapa produce cretinismo, caracterizado por retardo mental y enanismo. Este cuadro clínico puede evitarse con el tratamiento precoz con hormonas tiroideas.
La T 4 y T 3 penetran en el cerebro a través de transportadores específicos. La T 4 se convierte en T 3 en las células de la glía, astrocitos y los tanicitos, aunque las principales células dianas son las neuronas y los oligodendrocitos en desarrollo. Las hormonas tiroideas actúan en el desarrollo y la maduración nerviosa. Las hormonas tiroideas estimulan la mielinización del sistema nervioso mediante la regulación de la expresión de la proteína básica de la mielina, participan en la histogénesis de las neuronas, la proliferación de los capilares axónicos y la sinapsis.
Se ha observado que la falta de hormonas tiroideas durante el periodo de neurogénesis activa (hasta los 6 meses postparto) genera un retraso mental irreversible ( cretinismo ), que se acompaña de diversas alteraciones morfológicas del cerebro (anomalías de la migración neuronal, alteraciones de los axones y disminución de la sinaptogénesis).
Normalización de las funciones suprarrenales y de las alteraciones menstruales producidas en el hipotiroidismo, determinando un normal desarrollo de los caracteres sexuales secundarios.
Las hormonas tiroideas estimulan la motilidad intestinal y la secreción de fluidos digestivos.
Metabolismo de proteínas: a dosis bajas y fisiológicas, las hormonas tiroideas estimulan la síntesis de proteínas, mientras que a dosis altas predomina el efecto catabólico con un balance de nitrógeno negativo y pérdida de masa muscular. Metabolismo de hidratos de carbono: estimulan la síntesis de glucosa (gluconeogénesis), potencian la acción glucogenolítica e hiperglucemiante de la adrenalina y aumentan la absorción de glúcidos en el tubo digestivo. Metabolismo lipídico: acción lipolítica mediante la estimulación de la adenilato ciclasa a nivel de la célula adiposa; estimulan el catabolismo del colesterol debido a un aumento de los receptores para LDL en las células (especialmente en el hígado).
Aumentan el contenido de 2,3-difosfoglicerato en los eritrocitos, esto posibilita un aumento de la disociación de O 2 de la hemoglobina y, de esta manera, aumenta su disponibilidad en los tejidos.
Como ha sido mencionado, las hormonas tiroideas producen un up regulation heterólogo de los receptores adrenérgicos β1. Esto hace que todas las funciones simpáticas estén exacerbadas, sobre todo a nivel cardiovascular, muscular y del tejido adiposo.
Estimulan el recambio óseo, la reabsorción ósea y la formación de hueso. A su vez, estimulan el crecimiento lineal de los huesos y la erupción dentaria en el infante.
El exceso de hormonas tiroideas produce un aumento en el recambio de proteínas y pérdida de tejido muscular que produce distintos tipos de miopatías. También existe aumento de la velocidad de contracción y relajación muscular.
Tanto el exceso como el déficit de hormonas tiroideas alteran la función sexual generando impotencia sexual, disminución de la libido, menorragia, polimenorrea o amenorrea.
El exceso de hormonas tiroideas antes de la pubertad, da como resultado un retraso en la maduración sexual y, en la mujer, retrasa la aparición de la menarca.
Durante el embarazo hay un aumento de la captación de yodo por la tiroides, como así también, un incremento del tamaño de la glándula a causa de la hiperplasia y del aumento de la vascularización (bocio). Esto se debe a que la placenta segrega sustancias con actividad estimulante sobre la glándula tiroides. Estas sustancias son: la tirotrofina coriónica y la gonadotrofina coriónica humana (HCG). El aumento de la actividad tiroidea es compensado por un incremento en la producción de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) gracias a los estrógenos. Cabe aclarar que si bien en el embarazo la T 3 y T 4 totales se encuentran aumentadas, la cantidad de hormona libre no se modifica.
aumenta su concentración en el hipotiroidismo y disminuye en el hipertiroidismo. Cabe aclarar que esta enzima es resistente al propiltiouracilo (PTU).
La tiroxina se elimina lentamente del organismo con una vida media de 6 a 7 días. En presencia de hipertiroidismo, la vida media se reduce a 3 o 4 días; en el caso del hipotiroidismo, la vida media se prolonga a 9 o 10 días. En el caso del embarazo, donde está aumentada la unión a proteínas plasmáticas, hay retraso de la depuración. La vida media de la T 3 es tan solo de 1 día ya que ésta se une con menor avidez a las proteínas plasmáticas.
El hígado es el sitio principal de depuración de las hormonas tiroideas sin deyodación de las mismas. Las T 3 y T 4 se conjugan con ácido glucurónico y sulfúrico por medio del grupo hidroxilo fenólico y se excretan en la bilis. Existe circulación enterohepática de las hormonas tiroideas, estas se liberan por hidrólisis de los conjugados en el intestino y se reabsorben. Una parte del material conjugado llega al colon sin cambios, se hidroliza ahí y se elimina en heces como compuestos libres. Alrededor del 20% de la tiroxina se elimina por heces.
Indicaciones Terapéuticas
Las hormonas tiroideas se utilizan como tratamiento de reemplazo en los pacientes con hipotiroidismo o cretinismo, para suprimir la liberación de TSH en los pacientes con bocio no tóxico, como terapia farmacológica de la tiroiditis de Hashimoto o el carcinoma de tiroides. También se administran hormonas tiroideas en determinados pacientes con hipotiroidismo subclínico (aumento de los niveles de TSH con leves síntomas de déficit de hormonas tiroideas), especialmente si presentan bocio, una patología tiroidea autoinmune, hipercolesterolemia, trastornos psiquiátricos, están embarazadas o presentan síntomas de hipotiroidismo.
En resumen, las indicaciones terapéuticas de las diferentes preparaciones farmacéuticas de las hormonas tiroideas son:
Hipotiroidismo primario del adulto, del anciano y el embarazo Hipotiroidismo primario subclínico Hipotiroidismo neonatal Hipotiroidismo de origen hipotalámico o hipofisario Hipotiroidismo transitorio Coma mixedematoso Bocio simple Nódulo tiroideo solitario Bocio multinodular
Prevención de la recurrencia del bocio tras tiroidectomía Tratamiento del carcinoma tiroideo diferenciado de origen folicular Síndrome eutiroideo del paciente Prevención del desarrollo de un hipotiroidismo subclínico durante el tratamiento de la tirotoxicosis con carbimazol (administración en forma de coadyuvante)
La dosis de mantenimiento de la tiroxina es de 100-125 μg por día administrado por vía oral (1.6-2 μg/kg/día). En los adultos mayores se debe iniciar el tratamiento con dosis bajas. Siempre se debe tomar la tiroxina en ayunas, por lo menos 1 hora antes del desayuno.
Existen 2 principales enfermedades que involucran al normal funcionamiento de las hormonas tiroideas: el hipotiroidismo y el hipertiroidismo. A continuación de resumirán las principales características de ambas patologías.
HIPOTIROIDISMO
Las hormonas tiroideas se utilizan en forma terapéutica, profiláctica y diagnóstica. Con indicación terapéutica, las hormonas tiroideas se utilizan para el tratamiento del hipotiroidismo. El hipotiroidismo es la situación clínica que se caracteriza por la falta de hormonas tiroideas en el organismo humano. La deficiencia de yodo continua siendo la causa más frecuente de hipotiroidismo en el mundo. En las áreas con suficiente yodo, en cuanto a la etiología, las causas tiroideas primarias constituyen un 95 % de los casos de hipotiroidismo, siendo la patología más frecuente la Tiroiditis de Hashimoto. Esta es una enfermedad autoinmunitaria que se caracteriza por la presencia de fibrosis de la glándula tiroides, la cual se encuentra retraída, con poca o ninguna función fisiológica. Es más frecuente en mujeres que en varones. Otra causa de importancia de hipotiroidismo es la ablación quirúrgica (tiroidectomía) o con yodo radiactivo de la glándula tiroides para tratar a los pacientes con hipertiroidismo, que como una consecuencia indeseada provoca un déficit de la hormona, la cual debe ser reemplazada.
En cuanto a la falta de yodo en la ingesta, esta situación disminuye la hormonogénesis tiroidea lo que provocará la liberación de tirotrofina (TSH) que, a su vez, aumentará de tamaño la glándula (bocio) y promoverá captar con más avidez el yodo y sintetizar más hormonas tiroideas. De este modo, intentará mantener al paciente eutiroideo, pero si la baja ingesta de yodo persiste, el paciente se convierte en hipotiroideo. Actualmente, esta
HIPERTIROIDISMO
Se define al hipertiroidismo como el aumento en la síntesis y liberación de hormonas tiroideas por la glándula tiroides. Como resultado de esto, los órganos se ven expuestos a grandes cantidades de hormona por lo que se producen cambios metabólicos específicos y alteraciones en sus funciones. Entre las principales causas de hipertiroidismo se encuentran: la enfermedad de Graves (la causa más frecuente de hipertiroidismo), el tumor hipofisario productor de TSH, el adenoma tóxico, el bocio tóxico multinodular y el carcinoma folicular de tiroides. La enfermedad e Graves tiene una prevalencia variable de acuerdo a las zonas geográficas por el nivel de ingesta de yodo. Afecta aproximadamente al 2% de las mujeres, siendo su frecuencia 10 veces menor en varones. Suele comenzar entre los 20 y 50 años. El cuadro clínico de un paciente con hipertiroidismo se caracteriza por los siguientes signos y síntomas:
Estado general: nerviosismo, intolerancia, irritabilidad, astenia, adinamia o hiperactividad, insomnio, alteración de la capacidad para concentrarse, temblor fino. Piel y anexos: piel húmeda, caliente, textura aterciopelada y suave, transpiración excesiva, intolerancia al calor, eritema palmar, onicólisis (ruptura de las uñas), pelo delgado que al peinarse se pierde en grandes cantidades. Aparato cardiovascular: palpitaciones, taquicardia sinusal, aumento de la tensión arterial sistólica, pulso saltón, aumento de la presión diferencial, atrofia y debilidad del músculo cardíaco. Puede producir arritmias como fibrilación auricular. Metabolismo: intolerancia al calor y pérdida de peso con aumento del apetito (debido al incremento de la tasa metabólica). Hueso: aumento del recambio óseo, menor densidad ósea (osteopenia) e hipercalcemia. Músculo: debilidad muscular proximal, atrofia muscular, temblor fino en extremidades e hiperreflexia. Aparato gastrointestinal: aumento de la motilidad, evacuaciones frecuentes, diarrea. Función sexual: oligomenorrea y amenorrea en la mujer, ginecomastia, deterioro de la función sexual y aumento de la síntesis de estrógenos en el hombre. Endocrinología: Aumento del tamaño difuso de la glándula tiroides (consistencia firme), con frémito o soplo (como consecuencia del incremento de la vascularización de la glándula y la circulación hiperdinámica). Facies: retracción palpebral (“mirada de asombro”) debido a la hiperactividad del sistema simpático (exoftalmos).
Estas manifestaciones pueden encontrarse en el contexto de un hipertiroidismo por cualquiera de las etiologías previamente mencionadas. Sin embargo, cada una de estas entidades clínicas posee características clínicas propias.
Existen diversas sustancias químicas que poseen la capacidad para interferir, de manera directa o indirecta, en la síntesis, liberación o el efecto clínico de las hormonas tiroideas. A continuación se detalla una clasificación de los fármacos antitiroideos según su
_- Inhibición de la bomba de yodo: perclorato
_- Yoduros y derivados
_- Propiltiouracilo (PTU)
- Propranolol
DROGAS QUE DISMINUYEN LA SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS
