Baixe Regulação da Glicose no Sangue: Um Guia Completo sobre Diabetes e outras Esquemas em PDF para Farmacologia, somente na Docsity!
Introdução ao Diabetes Mellitus:
O diabetes é uma condição caracterizada pela hiperglicemia (níveis elevados de glicose no sangue) resultante de uma secreção insuficiente de insulina, redução da responsividade à insulina endógena ou exógena e aumento na produção de glicose. Isso afeta o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. As principais complicações associadas ao diabetes incluem retinopatia, nefropatias, neuropatias, doenças coronarianas e doenças cerebrovasculares. A condição pode levar a complicações graves, como amputações não traumáticas e é uma das principais causas de mortalidade prematura global.
Tipos de Diabetes:
Farmacologia
da Diabetes
Diabetes Tipo 1 (DM1): Caracterizado pela deficiência completa de produção de insulina, necessitando de tratamento com insulinoterapia. Diabetes Tipo 2 (DM2): Associado à resistência à insulina, que pode ser tratado com fármacos hipoglicemiantes e, em alguns casos, insulina. Outros subtipos como LADA e MODY também são mencionados.
Insulina e seu Papel:
A síntese e o processamento da insulina ocorrem nas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas. A insulina passa por várias etapas desde a sua produção até a secreção, que envolvem a conversão de uma forma precursora até a forma biologicamente ativa.
Etapas da Síntese e Processamento da Insulina:
- Transcrição do gene da insulina: O gene da insulina, localizado no cromossomo 11, é transcrito no núcleo das células beta para produzir uma molécula de RNA mensageiro (mRNA) que codifica a insulina.
Embora o peptídeo C seja clivado da pró-insulina e não tenha função hipoglicemiante, ele é liberado em proporções equimolares com a insulina e pode ser usado como um marcador clínico para avaliar a produção endógena de insulina, especialmente em pacientes diabéticos.
Resumo:
A regulação da homeostasia da glicose é um processo complexo que mantém os níveis de glicose no sangue dentro de uma faixa estreita, garantindo que as células recebam energia suficiente sem que ocorra hiperglicemia ou hipoglicemia. Esse processo envolve a ação coordenada de hormônios, principalmente insulina e glucagon , que atuam de maneira antagônica, além de outros mecanismos hormonais e fisiológicos. Aqui está um resumo da regulação da homeostase da glicose:
Principais Hormônios Envolvidos:
Pré-pró-insulina → pró-insulina (com remoção da sequência sinal) → insulina ativa (com clivagem do peptídeo C). A insulina ativa é composta por duas cadeias (A e B) ligadas por pontes de dissulfeto. A secreção de insulina é regulada principalmente pelos níveis de glicose no sangue.
- Insulina : Produzida pelas células beta do pâncreas em resposta a níveis elevados de glicose no sangue, especialmente após a ingestão de alimentos. Efeito principal : Reduz os níveis de glicose no sangue promovendo a captação de glicose pelas células e o armazenamento em forma de glicogênio, além de inibir a produção de glicose pelo fígado.
- Glucagon : Produzido pelas células alfa do pâncreas em resposta a níveis baixos de glicose no sangue. Efeito principal : Aumenta os níveis de glicose no sangue ao estimular a quebra do glicogênio no fígado (glicogenólise) e a produção de glicose a partir de outras fontes (gliconeogênese).
- Adrenalina (epinefrina) : Secretada pelas glândulas suprarrenais durante situações de estresse ou exercício físico. Efeito principal : Aumenta os níveis de glicose no sangue ao estimular a glicogenólise no fígado e a lipólise no tecido adiposo.
- Cortisol : Hormônio esteroide secretado pelas glândulas suprarrenais em resposta ao estresse crônico. Efeito principal : Aumenta a glicose sanguínea ao promover a gliconeogênese hepática e reduzir a sensibilidade à insulina.
- Hormônio do Crescimento (GH) : Liberado pela hipófise, estimula a produção de glicose no fígado e reduz a captação de glicose pelos tecidos periféricos.
Mecanismos de Regulação:
- Pós-prandial (após as refeições) : Após a ingestão de carboidratos, os níveis de glicose no sangue aumentam, estimulando as células beta do pâncreas a secretarem insulina. A insulina promove a captação de glicose pelas células musculares e adiposas via transportadores de glicose (GLUT4), e também estimula o armazenamento de glicose no fígado na forma de glicogênio. A insulina inibe a gliconeogênese e a glicogenólise no fígado, reduzindo a produção de glicose.
- Jejum (estado de baixo nível de glicose) : Durante o jejum ou entre as refeições, os níveis de glicose no sangue caem, estimulando as células alfa do pâncreas a secretarem glucagon. O glucagon estimula a glicogenólise (quebra do glicogênio) e a gliconeogênese (produção de glicose a partir de precursores não glicídicos) no fígado, aumentando a glicose sanguínea.
- Resposta ao exercício físico : Durante o exercício, há maior demanda por energia e, consequentemente, por glicose. Ocorre uma liberação de adrenalina , que estimula a quebra de glicogênio no fígado e
Diferenças entre GIP e GLP-1:
Incretinas no Tratamento do Diabetes:
Os efeitos das incretinas, especialmente do GLP-1, são aproveitados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Os agonistas de GLP-1 (como exenatida e liraglutida) e os inibidores da DPP-4 (enzima que degrada o GLP-1 e GIP) são usados para prolongar os efeitos das incretinas, melhorando o controle glicêmico.
Inibidores da DPP-4:
Resumo:
particularmente relevante em pacientes com diabetes tipo 2, em que a função e a massa das células beta são progressivamente reduzidas. GIP (Peptídeo insulinotrópico dependente da glicose) : É secretado principalmente pelas células K do intestino delgado proximal (duodeno e jejuno). Estimula a secreção de insulina, mas sua eficácia é reduzida em pacientes com diabetes tipo 2. Tem um papel limitado na inibição da secreção de glucagon. GLP-1 (Peptídeo semelhante ao glucagon tipo 1) : É secretado pelas células L do intestino delgado distal (íleo) e do cólon. Estimula fortemente a secreção de insulina e inibe a secreção de glucagon. Retarda o esvaziamento gástrico e promove saciedade, além de ter efeitos benéficos na preservação das células beta. Os inibidores da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase-4) , como a sitagliptina e vildagliptina, previnem a degradação rápida das incretinas endógenas (GLP-1 e GIP), prolongando sua ação e, assim, melhorando a secreção de insulina e o controle glicêmico. O GLP-1 e o GIP são incretinas que estimulam a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos. O GLP-1 tem um papel mais amplo, inibindo a secreção de glucagon, retardando o esvaziamento gástrico, promovendo a saciedade e protegendo as células beta pancreáticas. O GIP tem ação predominantemente sobre a secreção de insulina, com menor impacto em outras funções metabólicas. As incretinas são importantes no manejo do diabetes tipo 2, sendo a base para terapias que aumentam seus níveis ou prolongam sua ação
A ativação dos receptores de insulina é um processo essencial para a regulação do metabolismo da glicose, bem como para a sinalização de crescimento e diferenciação celular. O receptor de insulina é uma proteína transmembrana do tipo tirosina quinase presente na superfície de muitas células, como as musculares, adiposas e hepáticas.
Passos da ativação dos receptores de insulina:
- Ligação da insulina ao receptor : A insulina, após ser liberada pelo pâncreas em resposta a um aumento da glicose no sangue, se liga a duas subunidades extracelulares (alfa) do receptor de insulina, que estão localizadas na membrana plasmática. O receptor de insulina é um heterotetrâmero composto por duas subunidades alfa (extracelulares) e duas subunidades beta (transmembranares e intracelulares).
- Autofosforilação das subunidades beta : A ligação da insulina às subunidades alfa desencadeia mudanças conformacionais no receptor que ativam a atividade tirosina quinase das subunidades beta. Essas subunidades beta, que estão no citoplasma, fosforilam-se mutuamente em resíduos de tirosina (autofosforilação), ativando a sinalização intracelular.
- Recrutamento e ativação de substratos intracelulares : A autofosforilação do receptor cria sítios de ancoragem para várias proteínas sinalizadoras intracelulares. O principal substrato do receptor de insulina é o IRS (substrato do receptor de insulina) , que é recrutado e também fosforilado em resíduos de tirosina. Após a fosforilação, o IRS serve como um ponto de ligação para várias outras proteínas envolvidas em diferentes vias de sinalização.
- Ativação da via PI3K/Akt : Um dos principais caminhos de sinalização ativados é a via PI3K (fosfatidilinositol 3- quinase) , que é recrutada ao IRS. A PI3K fosforila o fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana, gerando fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). O PIP3, por sua vez, recruta e ativa a proteína quinase Akt (também chamada de PKB), que desempenha um papel crucial no aumento da captação de glicose pela célula e no metabolismo energético.
Objetivos da insulinoterapia:
Tipos de insulina:
As insulinas são classificadas de acordo com a duração de ação, que afeta a forma como são administradas para imitar a secreção natural de insulina pelo pâncreas. Manter a glicemia dentro de níveis adequados. Imitar o padrão fisiológico de secreção de insulina. Evitar complicações agudas (hipoglicemia e hiperglicemia severa) e crônicas (retinopatia, nefropatia, neuropatia, doença cardiovascular).
- Insulina de ação rápida ou ultrarrápida: Ex: Lispro, Aspart, Glulisina. Início de ação: 10-30 minutos após administração. Duração: 3-5 horas. Utilizada geralmente antes das refeições para controlar os picos de glicemia pós- prandial.
- Insulina de ação curta (regular): Ex: Insulina regular. Início de ação: 30-60 minutos após administração. Duração: 6-8 horas.
Utilizada também em situações agudas, como em internações, onde o controle da glicose é necessário.
- Insulina de ação intermediária: Ex: NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Início de ação: 1-2 horas. Duração: 12-18 horas. Frequentemente utilizada em esquemas de doses mistas, onde combina-se insulina de ação rápida e intermediária.
- Insulina de ação prolongada: Ex: Glargina, Detemir, Degludeca. Início de ação: 1-2 horas. Duração: 24 horas ou mais. São utilizadas para fornecer uma liberação basal constante de insulina ao longo do dia e da noite, imitando a secreção basal fisiológica.
Ajustes na dose de insulina:
Efeitos colaterais da insulinoterapia:
Combinação de insulinas de ação rápida e intermediária em uma mesma injeção, geralmente administrada duas vezes ao dia. Oferece controle mais simples, mas menos flexível.
- Bomba de insulina: Dispositivo que fornece uma infusão contínua de insulina de ação rápida ao longo do dia (para cobrir as necessidades basais), com bolus adicionais administrados antes das refeições. Proporciona grande flexibilidade e controle preciso dos níveis de glicose. Monitoramento da glicemia: Pacientes devem medir frequentemente a glicose no sangue para ajustar as doses de insulina, especialmente em esquemas flexíveis. Fatores que influenciam as doses: Refeições (quantidade de carboidratos). Nível de atividade física. Estresse ou doenças intermitentes (infecções). Uso concomitante de medicamentos.
- Hipoglicemia: A complicação mais comum, que pode ocorrer quando há excesso de insulina em relação às necessidades de glicose. Os sintomas incluem tremores, sudorese, taquicardia, confusão mental e, em casos graves, perda de consciência.
- Ganho de peso: O uso de insulina pode estar associado ao ganho de peso, especialmente se o controle dietético não for rigoroso.
- Lipodistrofia: Alterações na distribuição de gordura subcutânea no local de injeção, podendo causar depressões (lipoatrofia) ou nódulos (lipohipertrofia).
Insulinoterapia no diabetes tipo 1 e tipo 2:
Efeito das incretinas e sua relação com a insulinoterapia:
Considerações sobre o uso clínico:
A insulinoterapia é ajustada para atender às necessidades individuais de cada paciente, levando em consideração seu estilo de vida, dieta, controle da glicemia e presença de complicações associadas ao diabetes. É fundamental que o paciente seja educado sobre a administração correta de insulina e o reconhecimento de sinais de hipoglicemia para garantir um tratamento seguro e eficaz.
Hipoglicemiantes
A pramlintida é um análogo sintético da amiltina , um hormônio secretado pelas células beta do pâncreas junto com a insulina. Sua principal função é auxiliar no controle dos níveis de glicose no sangue, especialmente após as refeições.
Mecanismo de Ação:
A pramlintida atua de várias maneiras para melhorar o controle glicêmico, incluindo: Diabetes tipo 1: É essencial o uso de insulina desde o diagnóstico, uma vez que o pâncreas não produz insulina. Diabetes tipo 2: A insulinoterapia pode ser necessária em estágios avançados da doença, quando outros medicamentos orais ou injetáveis não conseguem mais controlar adequadamente a glicemia. As incretinas, como o GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon) e o GIP (polipeptídeo inibidor gástrico), aumentam a secreção de insulina em resposta a refeições. Em alguns casos de diabetes tipo 2, agonistas do receptor de GLP-1 podem ser usados em combinação com insulina para otimizar o controle glicêmico.
- Retardo do esvaziamento gástrico : A pramlintida desacelera a passagem do alimento do estômago para o intestino delgado, o que ajuda a reduzir os picos de glicose no sangue após as refeições.
- Redução da absorção intestinal de glicose : A metformina diminui a quantidade de glicose absorvida no intestino.
- Efeito positivo no metabolismo lipídico : Além do controle glicêmico, a metformina reduz os níveis de triglicerídeos e colesterol LDL, contribuindo para o controle do perfil lipídico.
Efeitos Terapêuticos:
Efeitos Colaterais:
Contraindicações:
Controle glicêmico : A metformina reduz a glicemia tanto em jejum quanto pós-prandial, sem causar hipoglicemia quando usada isoladamente. Controle de peso : Diferente de outros antidiabéticos, a metformina geralmente promove perda de peso ou mantém o peso estável, o que é um benefício adicional em pacientes obesos. Efeitos cardiovasculares : A metformina tem mostrado benefícios em termos de redução de eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos.
- Sintomas gastrointestinais : Náuseas, vômitos, diarreia e desconforto abdominal são comuns, especialmente no início do tratamento.
- Acidose láctica : Embora rara, é uma complicação grave e potencialmente fatal associada ao uso de metformina, especialmente em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave, condições que favorecem o acúmulo do medicamento.
- Deficiência de vitamina B12 : O uso prolongado pode reduzir a absorção de vitamina B12, levando à sua deficiência.
risco de hipoglicemia.
Exemplos de Sulfonilureias:
Efeitos Terapêuticos:
Efeitos Colaterais:
Glibenclamida (Glyburide) Glimepirida Gliclazida Glipizida Aumento da secreção de insulina : As sulfonilureias aumentam a liberação de insulina pelas células beta, o que ajuda a reduzir os níveis de glicose no sangue. Redução da glicemia em jejum e pós-prandial : O aumento da secreção de insulina leva à melhora no controle glicêmico, tanto em jejum quanto após as refeições.
Contraindicações:
Indicações:
As sulfonilureias são indicadas principalmente para pacientes com diabetes tipo 2 que não conseguem controlar a glicemia adequadamente com dieta e exercícios físicos.
Considerações:
Embora eficazes no controle glicêmico, o risco de hipoglicemia e ganho de peso associado ao uso de sulfonilureias muitas vezes limita seu uso em longo prazo, especialmente em comparação com outros antidiabéticos que têm perfil de segurança mais favorável, como metformina e inibidores de DPP-4.
Interações medicamentosas:
As tiazolidinedionas (TZDs), também conhecidas como glitazonas , são uma classe de medicamentos antidiabéticos orais usados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. A pioglitazona é um exemplo dessa classe, e seu principal mecanismo de ação envolve a melhoria da sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos.
- Hipoglicemia : O principal efeito adverso, já que as sulfonilureias estimulam a secreção de insulina independentemente dos níveis de glicose.
- Ganho de peso : O aumento da secreção de insulina pode levar ao ganho de peso, que é um fator negativo no tratamento do diabetes tipo 2.
- Efeitos gastrointestinais : Náusea, vômito e desconforto abdominal podem ocorrer.
- Reações alérgicas : Em alguns pacientes, podem causar reações alérgicas cutâneas. Diabetes tipo 1 : Pacientes com diabetes tipo 1 não têm células beta funcionais, portanto, as sulfonilureias não são eficazes. Gravidez e lactação : Devem ser evitadas durante a gravidez e amamentação devido ao risco de hipoglicemia no feto ou no recém-nascido. Insuficiência renal e hepática : O metabolismo e excreção das sulfonilureias podem ser prejudicados, aumentando o risco de hipoglicemia.
