Interações Medicamentosas: Guia para Profissionais de Saúde, Manuais, Projetos, Pesquisas de Farmacologia

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Patrícia Medeiros de Souza

Organizadora

Farmacologia Clínica

Textos Informativos

Brasília, DF

2017

Organizadora: Patrícia Medeiros de Souza Colaboradores: Adriane Dallanora Aiessa Balest Andrezza Santos Angélica Pires Lucas Anna Rayk Guimarães Bezerra Antonielle Vieira Monclaro Bárbara de Oliveira Mariquito Bruna Rafaela Bezerra Gomes Chijioke Kevin ObikeAjuluOkeke Clarisse Danielli Silva Albergaria Etienne Santos Felipe Ferreira Felipe Pinheiro Felipe Sousa Bandeira Gabriela Cabral Melo Netto Gleice Rocha Ferreira Borges Glivia Silva de Santana Glrice Kelli Inaê Aquino Jaqueline de Oliveira Pinto Araújo Jessica Ferreira Jéssica Lucena de Oliveira João Carlos Sousa Maciel João Gabriel Araújo Almeida José Bernardo De Souza Júlia Dantas Juliana Carvalho Rocha Alves Da Silva Juliana de Freitas Ferreira Juliana Kelly Barbosa de Andrade Kaian Amorim Teles Laisa Cherubin De Almeida Laise Ananias de Morais Larissa Araújo Laurenio Sergio Leandro Pereira Ribeiro Neto Letícia da Costa D’Oliveira Ludmila Alvim Gomes Pinho Maiane Araújo Maísa Raposo Pereira de Araújo Manuella De Carvalho Capparelli Santa Maria Márcia Gabriela Fiusa Martins da Silva Márcia Taís Souza Marcus Túlio da Silva Maria Luiza Mendes Moreira Franco Mariana Duarte David Ladeia Mariza Bahiano Silva Santos Miriam Braga Inácio Nadja Lobato Nana Marina Moreno dos Santos Nathalia Lobão Barroso de Souza Nidgia Ramonne Pedro André Carvalho de Alcântara Priscila dos Santos Dorneles Priscilla Azevedo Raissa Moraes Raphael Santana Renata Dantas Machado Rildo Costa Farias Simone Wense Dias Akonteh Solange Leite Stephanie Kelmyane Andrade de Carvalho Vanessa Barros Freire Talita Cristina Tayse Mendes Moraes Thais Cristina Marques Lima Costa Thais Cristina Marques Lima CostaPatrícia Medeiros Thales Barros dos Santos Valéria Santos da Silva Verônica Soares Formatação e normalização ABNT: Fernando Silva Capa: Lívia Maria Magalhães Chaves F233 Farmacologia clínica: textos informativos / Patrícia Medeiros de Souza, organizadora. – Brasília, 201 7. 104 p.: il. ; 30 cm. ISBN 978- 85 - 54294 - 00 - 7.

1. Farmacologia clínica. I. Souza, Patrícia Medeiros de (org.). CDU 615. 03

Apresentação Os boletins informativos foram feitos de acordo com a demanda do serviço clínico do Hospital Universitário de Brasília utilizando-se para tanto a farmacologia baseada em evidencias clínica. A medicina baseada em evidências é o atendimento ao paciente utilizando como instrumento de decisão dados disponíveis em estudos conduzidos adequadamente. Estes dados fornecem o grau de recomendação para as condutas, sendo estas: A – estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência, B – estudos experimentais ou observacionais de menor consistência, C – relatos de casos e estudos não controlados, D – opinião de especialistas, baseadas em consensos ou estudos fisiológicos. As considerações técnicas descrevem a fisiopatologia das doenças, os possíveis mecanismos de ação das interações, o manejo clínico e conclusão. As principais bases de dados utilizadas foram: UptoDate, Micromedex; além de pesquisa feita no Medline sem restrição de datas, limitados em: Clinical Trial, Ensaio Clinico Randomizado e meta-análise. Considerou-se apenas periódicos disponíveis em full-text no Portal da CAPES_._ Foi utilizado como estilo de formatação o Estilo ABNT. Os boletins informativos contemplam informações técnicas, direcionadas aos profissionais de saúde, objetivando fornecer dados com evidência clínica a respeito de interações medicamentosas frequentes em nível ambulatorial e hospitalar, que possam subsidiar o uso racional de medicamentos.

Talidomida, o que Mudou com a RDC 11/2011 e o que a RDC 24/ acrescentou. Patrícia Medeiros Laise Ananias de Morais Valéria Santos da Silva Juliana de Freitas Ferreira Kaian Amorin Teles Mariana Duarte David Ladeia Nana Marina Moreno dos Santos Priscila dos Santos Dorneles Rildo Costa Farias Simone Wense Dias Akonteh Tayse Mendes Moraes Glivia Silva de Santana Jaqueline de Oliveira Pinto Araújo João Carlos Sousa Maciel Pedro André Carvalho de Alcântara Thais Cristina Marques Lima Costa

Histórico da talidomida

A talidomida é um fármaco que foi sintetizado em 1953 em uma pequena indústria farmacêutica alemã a partir de uma série de eventos fortuitos, quando buscava-se por novos antibióticos. 1, Ela foi comercializada a partir de 1957 e teve o seu uso explorado em todo o mundo como sedativo-hipnótico, tendo tornado o fármaco mais consumido na Alemanha Ocidental para o tratamento da insônia.1, 2^ Porém, em pouco tempo foi possível notar que o seu uso sem um controle adequado desencadeia sérias reações adversas, entre elas a teratogênese. Esses efeitos teratogênicos foram notados em 1960 quando o fármaco era tomado nos três primeiros meses de gestação, o que provocava a deformação fetal conhecida como focomelia, que é o encurtamento dos membros próximo ao corpo, trazendo ao indivíduo características de uma foca.1, Logo após as descobertas das reações adversas, o fármaco teve a comercialização suspensa em quase todos os países. No Brasil, a retirada do mercado ocorreu somente por volta de 1964 e 1965. Entretanto, na prática, nunca deixou de ser utilizado no Brasil. Isso ocorreu porque em 1965 o médico israelita Jacob Sheskin descobriu, também de modo fortuito, que o fármaco poderia ser usado com sucesso no tratamento da hanseníase, propiciando, assim, a volta da comercialização desse fármaco em todo o mundo. 2,

INDICAÇÃO

Indicação prevista para o tratamento com a Talidomida:

• Hanseníase: reação hansênica tipo eritema nodoso tipo II.
• DST/AIDS: úlcera aftóide idiopática em pacientes portadores de HIV/AIDS.
• Doença crônico-degenerativa: lúpus eritematoso sistêmico e doença enxerto contra hospedeiro. INDICAÇÃO (Acrescentado pela RDC n° 11/2011)
• Mieloma Múltiplo. INDICAÇÃO (Acrescentado pela RDC nº 24/2012)

• Doenças crônico-degenerativas: lúpus eritematoso discoide e lúpus eritematoso cutâneo subagudo FABRICAÇÃO DO MEDICAMENTO TALIDOMIDA Somente por laboratórios oficiais de acordo com a programação do Ministério da Saúde. Efetuada por laboratórios oficiais para atender a programas oficiais. No entanto, era permitido, em caráter complementar, para a iniciativa privada. CADASTRAMENTO E CREDENCIAMENTO A autoridade sanitária competente deve:

• Credenciar as unidades públicas dispensadoras do medicamento Talidomida (Formulário para Credenciamento de Unidades Públicas Dispensadoras – validade um ano).
• Cadastrar os prescritores do medicamento Talidomida (Formulário para Cadastramento dos Prescritores de Talidomida). A Área de Assistência Farmacêutica das Secretarias Estaduais de Saúde devem:
• Cadastrar os usuários de Talidomida. Elaboração do Cadastro Nacional de Usuários de Medicamento à base de Talidomida
• Ministério da Saúde – responsável pela criação e manutenção.
• Secretarias Estaduais de Saúde – responsáveis pela alimentação de informações. PRESCRIÇÃO Realizada por meio de Notificação de Receita de Talidomida acompanha do Termo de Responsabilidade/Esclarecimento. Caso excepcional – prescrição para mulheres em idade fértil.
• exclusão de gravidez pelo uso de método sensível.
• comprovação de utilização de, no Caso excepcional – prescrição para mulheres em idade fértil era necessário:
  • exclusão de gravidez em curso.
  • quando indispensável à utilização e

mínimo, dois métodos efetivos de contracepção, sendo pelo menos um de barreira. esgotados todos os outros recursos terapêuticos.

• cumpridas as exigências: os casos sejam encaminhados para unidades de referência, devidamente justificado através de relatório de encaminhamento pormenorizado preenchido por médico responsável pelo caso; os serviços de referência constituíam comitês de ética médica para apreciação desses casos; seja assegurado o uso de métodos contraceptivos que impeçam a ocorrência de gravidez durante a utilização da droga. NOTIFICAÇÃO DE RECEITA DE TALIDOMIDA Autoriza a dispensação.
• deve conter somente o medicamento talidomida.
• validade em toda unidade federativa.
• quantidade dispensada, máximo, para tratamento de 30 dias.
• na cor branca. Validade por 20 dias e em duas vias. Validade por 15 dias e não especificava o número de vias. Pessoal e intransferível. TERMO DE RESPONSABILIDADE/ESCLARECIMENTO § Termo de Responsabilidade/ Esclarecimento assinado pelo prescritor e pelo paciente. 3 vias: prontuário, unidade pública dispensadora e paciente. § Termo de Responsabilidade era assinado pelo prescritor. 2 vias: prontuário e Coordenação Estadual do Programa pertencente. DISPENSAÇÃO § Dispensado somente por farmacêutico. Mediante apresentação da Notificação de Receita de Talidomida e Termo de Responsabilidade/Esclarecimento. § Mediante apresentação da Notificação de Receita de Talidomida. Receber no ato da dispensação o Termo de Esclarecimento. No ato da dispensação (farmacêutico):
• preencher os campos existentes na Embalagem Secundária.
• orienta o paciente sobre o uso correto, conforme prescrição médica, e os riscos relacionados. Notificação de Receita de Talidomida: 1ª via: devolvida ao paciente e carimbada (comprovante de dispensação). 2ª via: retida na unidade pública dispensadora. Proibida a violação da embalagem

responsável técnico Local destinado a guarda exclusiva (Talidomida e Portaria nº 344/2010) § Nos hospitais: Proibido estoque fora da farmácia hospitalar. § Ambiente doméstico (paciente): O prescritor deve orientar a guardar Local seguro. Local fechado. Local que evite o acesso de outras pessoas. EMBALAGEM § A embalagem primária deve conter:

• a identificação e a concentração do produto (cor preta Pantone Processo Black C)
• Frases (letras pretas e legíveis): a) "Uso sob Prescrição Médica."; b) "Sujeito a Retenção de Receita."; e c) "Proibida a Venda no Comércio.";
• Frases (em destaque e em cor vermelha Pantone Vermelho 485 C): a) "Proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar."; b) "Talidomida causa o nascimento de crianças sem braços e sem pernas."; c) "Este medicamento é só seu, não passe para ninguém."; e d) "Este medicamento não provoca aborto."
• círculo, em cor preta Pantone Processo Black C, com a palavra ATENÇÃO em cor vermelha Pantone Vermelho 485 C. Embalagem primária:
• impressa em cor preta e em destaque de forma legível e clara o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um círculo cortado por um “X” indicativo de proibição tendo ao lado os dizeres:
• proibido para mulheres em idade de ter filhos
• pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas Embalagem secundária deve conter: Parte frontal:
• a identificação e a concentração do produto (cor preta Pantone Processo Black C).
• frase: "Talidomida causa o nascimento de crianças sem braços e sem pernas." (letras vermelhas, Pantone Vermelho 485 C). Embalagem secundária deve conter: Parte frontal:
• a identificação e a concentração do produto (letras vermelhas).
• Texto em letras legíveis: "Talidomida pode causar o nascimento de crianças sem braços e sem pernas" (letras pretas). "Não deixe que isto aconteça na sua

• imagem, não identificável, de uma criança acometida pela Síndrome da Talidomida.
• Texto: "Proibida para mulheres grávidas ou com chance de engravidar. (Lei nº 10.651 de 16/04/ e RDC nº 11, de 22 março de 2011)" (em faixa de cor preta com em letras brancas em Pantone Processo Black C).
• Frase: "Uso sob Prescrição Médica." e "Sujeito a Retenção de Receita." (em faixa de cor vermelha com letras brancas em Pantone Vermelho 485 C). família" (letras vermelhas). - desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um círculo de no mínimo 20 mm de diâmetro, cortado por um “X” vermelho indicativo de proibição.
  • frase: "proibido para mulheres em idade de ter filho" (letras brancas e legíveis).
  • frase: "sujeito a retenção de receita" (letras pretas). FARMACOVIGILÂNCIA DEVOLUÇÕES § O prescritor e o dispensador devem orientar ao paciente a devolução do medicamento Talidomida às unidades públicas dispensadoras, nos casos:
• Interrompido o uso.
• Medicamento vencido.
• Medicamento violado.
• Medicamento avariado.
• Outras condições que impeçam o uso. DESCARTE § Na unidade publicada dispensadora, o estoque destinado ao descarte:
• Manter em local identificado, segregado e trancado com chave.
• Realizar registro da quantidade e localização. § Descarte exclusivo por incineração, após autorização da autoridade sanitária competente pela emissão do Termo de Incineração.

Referências bibliográficas

1. TEIXEIRA, L.; FERREIRA, L. História da talidomida : do seu dramático passado ao seu futuro promissor .. Disponível em: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0506/talidomida/histria.htm. Acesso em: 28 abr. 2011.
2. LIMA, L. M.; FRAGA, C. A. M.; BARREIRO, E. J. O renascimento de um fármaco: talidomida. Quimíca Nova , v. 24, n. 5, p. 683-688, 2001.
3. ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DOS PORTADORES DA SÍNDROME DA TALIDOMIDA. O que é talidomida. Disponível em: http://www.talidomida.org.br/oque.asp. Acesso em: 28 abr. 2011.
4. KIVIVUORI, S. M.; ANTTILA, P. Thalidomide in oncological and hematological diseases. Duodecim, v. 126, n. 12, p. 1413-1419, 2010.
5. ZELDIS J. B. et al. S.T.E.P.S.: a comprehensive program for controlling and monitoring access to thalidomide. Clin Ther , v. 21, n. 2, p. 319-330, 1999.

Eficácia, Efetividade e Protocolo com Indicações Clı́nicas da Albumina Nathalia Lobão Barroso de Souza A albumina é uma proteína essencial encontrada no plasma sanguíneo e corresponde a 50-60% das proteínas plasmáticas. O fígado é responsável pela sua produção, em uma taxa de aproximadamente 10-12 g de albumina por dia, o que corresponde a 0,2 g/kg de peso corpóreo. 1, Com o objetivo de direcionar o uso da albumina de modo racional e adequado, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) realizou a Consulta Pública nº 99, de 11 de novembro de 2003, para que fossem apresentadas críticas e sugestões acerca da resolução que aprovaria as Diretrizes para o uso de Albumina. 3 Findo o prazo estipulado, em maio de 2004 se obteve a aprovação da Resolução RDC nº 115.^4

Legislação Brasileira com Indicações Clínicas 4

A ANVISA, por meio da Resolução RDC nº 115 de 10 de maio de 2004, preconizou as Diretrizes para o uso de Albumina. A RDC nº 115/ estabelece a definição de albumina, a forma de obtenção das soluções e as indicações clínicas para o uso com base em estudos clínicos disponíveis na literatura.^4 Segundo essa resolução, as concentrações disponíveis de soluções de albumina são: 4%, 5%, 20% e 25%. São provenientes do fracionamento industrial do plasma sanguíneo.^4 A figura 1 mostra as indicações formais para utilização da albumina, que são aquelas em que há trabalhos de alto nível de evidência mostrando a eficácia da albumina no tratamento dos pacientes; entretanto, não quer dizer que não haja alternativas terapêuticas. A figura 2 apresenta as indicações

Eficácia e Segurança

Após a publicação das Diretrizes para o Uso da Albumina, em 2004, vários estudos têm sido publicados com o objetivo de avaliar as indicações clínicas do uso da albumina.

• Um dos grandes questionamentos da literatura é quanto ao uso de albumina para reposição volêmica. A RDC nº 115/2004 dita essa indicação como não fundamentada, o que pode ser ratificada por estudos posteriores a aprovação dessa resolução.^4 O estudo The Saline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE), o qual foi conduzido de forma multicêntrica, randomizada e duplo-cego, teve por objetivo avaliar a mortalidade de uma população de pacientes de Unidade de Terapia Intensiva (UTI) que recebiam albumina ou solução salina para reposição volêmica. A conclusão final desse estudo foi que os desfechos foram similares entre ambos os grupos após 28 dias de acompanhamento, o que mostra que os tratamentos seriam equivalentes. Entretanto, vale lembrar que esse estudo possuía uma população heterogênea, sendo necessários outros estudos com populações mais específicas. 5 A recente revisão Cochrane acerca do uso de soluções coloides e cristaloides para reposição volêmica em pacientes críticos mostrou que não há evidência de superioridade das coloides sobre as cristaloides. Como os coloides não estão associados a um aumento na sobrevida e, ainda, são consideravelmente mais caros do que cristaloides, é difícil ver como o seu uso fora do contexto de ensaios clínicos randomizados, em subgrupos de pacientes de interesse particular, pode ser justificado. 6
• Outro estudo de grande valia para o entendimento das indicações da albumina é o Sepsis in European Intensive Care Units (SOAP), o qual foi uma coorte multicêntrica observacional que teve por objetivo investigar pacientes com sepse. Tendo em vista o amplo uso de albumina, pôde-se avaliar o uso da albumina, a situação clínica do pacientes e a taxa de mortalidade associada. Os pacientes que fizeram uso de albumina apresentaram maior taxa de mortalidade em 30 dias, maior taxa de mortalidade na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e maior mortalidade

hospitalar. Contudo, como o SOAP não teve um delineamento no que diz respeito à administração da albumina em UTI, há variáveis que possam interferir na conclusão do estudo, como, por exemplo, o fato de não ter havido acompanhamento dos níveis plasmáticos de albumina. 7

• Foi mostrado em uma meta-análise de 2012 que o uso de albumina reduz a mortalidade e a morbidade de pacientes com ascites volumosas, submetidos a paracenteses de grande volume, quando comparada a tratamentos alternativos como solução hipertônica e dextrano. Segundo esse estudo, a administração de albumina nessas condições também reduz a probabilidade de ocorrer disfunção circulatória pós-paracentese (OR 0,39; IC 95%), hiponatremia (OR 0,58; IC 95%) e morte (OR 0,64; IC 95%).^8
• As diretrizes da ANVISA preconizam a utilização de albumina para síndrome da hiperestimulação ovariana, entretanto, o estudo clínico randomizado de Bellver et al. (2003), com um total de 976 mulheres, não observou diferenças significativas em termos de desfechos. Com isso, a conclusão tomada seria que o uso da albumina não apresentaria benefícios para prevenção da síndrome da hiperestimulação ovariana, porém são necessários mais estudos tendo em vista seu uso desde a década de 90 para esses fins. 9

Segundo a revisão de Liumbruno et al. (2009), uma outra forma de estimar a dose de albumina a ser administrada é por meio da equação abaixo. Vale lembrar que como as fórmulas são aproximadas, recomenda-se o monitoramento laboratorial da concentração proteica recebida. 14 A velocidade de infusão deve ser ajustada de acordo com as circunstâncias e indicações individuais, como pode ser observado na figura 4, podendo ser de 1 a 2 mL/minuto. O tempo máximo de administração é de 3 horas. Durante plasmaférese, em especial, a velocidade de infusão não deve exceder 30 mL/minuto. 13 A dose da albumina pode seguir as equações acima; entretanto, a figura 5 explicita as doses usadas em casos particulares.

Indicações clínicas inadequadas:4,

• Hipoalbuminemia na ausência de edema ou hipotensão aguda;
• Subnutrição;
• Cicatrização de feridas;
• Choque não-hemorrágico;
• Ascites responsivas a diuréticos;
• Nas primeiras 24 horas de queimados;
• Enteropatias com perda de proteínas e má absorção;
• Pancreatite aguda ou crônica;
• Hemodiálise. Dose (g) = [2,5 g/dL – concentração atual de albumina (g/dL)] X peso corporal (kg) X 0, Onde: 2,5 g/dL é a concentração desejada de albumina; 0,8 é o coeficiente para cálculo do volume plasmático.

Principais indicações clínicas: 4,

• Paracenteses de grande volume (> 5,0L);
• Plasmaférese terapêutica;
• Peritonite bacteriana espontânea, quando em associação com antibióticos;
• Cirrose hepática com ascites refratárias;
• No período pós-operatório, após o transplante de fígado, para controlar a ascite e edema periférico, para substituir a perda de fluido ascítico dos tubos de drenagem, se albumina <2,5 g/dL com um hematócrito > 30%;
• Síndrome nefrótica, em pacientes com albumina < 2g/dL, com hipovolemia e/ou edema pulmonar;
• Queimados, após as primeiras 24 horas e com comprometimento > 30% da superfície corpórea. QUADRO 5. Esquemas de Administração de Albumina Humana em Casos Particulares Esquemas de Administração de Albumina Criança
• Hipovolemia (^12) 0,5 – 1,0 g/kg/dose Dose máxima: 6g/kg/dia Adulto Dose usual: 25 g – A dose inicial deve ser repetida em 15 - 30 minutos em casos de resposta inadequada. Não ultrapassar 250 g em 48 horas.
• Hipovolemia (^12) 0,5 – 1,0 g/kg/dose – Repetir quando necessário Obs.: Deve ser considerado após resposta insuficiente com terapia cristaloide e contraindicação de coloides não proteicos.
• Pós-paracenteses de grande volume (> 5,0 L) 12 5 - 8 g a cada litro removido ou um total de 50 g para paracentese maior que 5,0 L. Obs.: Administrar logo após o procedimento para evitar complicações pós-procedimento