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Farmacologia da dor A dor afeta os neurônios nociceptores (que carregam a mensagem dolorosa). Dois componentes da dor: sensorial e emocional. Normalmente, nosso organismo consegue controlar a dor, pois o organismo responde a uma injuria externa (queimadura) e assim ativa o sistema imunológico e o SNC através da via de neurônio descendente.
A dor pode ser:
- Fisiológica: é um processo normal do corpo que serve para proteção. É a dor aguda, menos de 30 dias.
- Fisio-patológica: dor de caráter crônico que não é um processo de proteção do corpo. Ocorre desgaste dos neurônios responsáveis por carregar a mensagem dolorosa. É uma dor crônica, tendo uma duração maior (+30 dias). A dor crônica não tem cura apenas tratamento. Ex: neuralgia do trigêmeo e artrite reumatoide da ATM.
Nocicepção: é um mecanismo pelo qual os estímulos periféricos são levados até o SNC (córtex). Para isso, essa mensagem deve passar pela medula numa região chamada de corno dorsal onde a dor é processada. Nessa região existe uma sinapse de um neurônio primário para o neurônio secundário, ativando-o e levando a mensagem para uma região supramedular chamada de núcleos parabraqueais localizadas no bulbo, onde ocorrem diversas sinapses até chegar no córtex. OBS: No neurônio primário existe uma região chamada de gânglio da raiz dorsal localizado na periferia rico em corpos celulares de nociceptores primários.
Nociceptor: neurônio aferente que carreia a mensagem DOLOROSA para que o indivíduo sinta a dor. É preciso de um estímulo mais intenso.
Proprioceptores: carreiam a mensagem sensível ao toque, ou seja, a propriocepção. É um estímulo leve.
Neurônio aferente: levam a mensagem dolorosa da periferia para o SNC. Essa via é chamada de trato espinotalamico contralateral. Neurônio eferente: levam a mensagem dolorosa do SNC para a periferia.
Injúria tecidual e ativação de nociceptores periféricos Para que o neurônio seja ativado e leve uma mensagem dolorosa até o córtex, precisa sofrer despolarização, que é quando a célula está muito negativa (-70) e vai se tornando positiva ao ponto de ativá-la (+30), gerando um potencial de ação. Se o potencial de ação foi gerado, a célula ficará ativa. Esse potencial de ação se propaga pela célula ocorrendo liberação de neurotransmissores no terminal sináptico. Os neurotransmissores, por sua vez, se ligam aos receptores do neurônio secundário, ativando-o.
Bainha de mielina e diâmetro da fibra A maioria dos neurônios possui uma camada de bainha de mielina que faz com que a mensagem seja transmitida mais rapidamente. O diâmetro da fibra está relacionado com a quantidade de mielina que o neurônio possui. Quanto maior o diâmetro da fibra, maior a quantidade de mielina, portanto, mais rápido o neurônio leva o estimulo.
OBS: Em uma fibra a quantidade de neurônio é sempre a mesma, o que difere é a quantidade de bainha de mielina.
Existem 4 tipos de fibras sensitivas (sensíveis ao toque ou a um estimulo doloroso): Fibras de largo diâmetro: muita mielina.
- Fibras Aalfa e Abeta: não capta dor, apenas toque. São facilmente estimuladas. São fibras proprioceptivas, captam apenas estímulos mecânicos.
Fibras de médio diâmetro: são fibras polimoidais, ou seja, respondem a mais de um estímulo (mecânico, térmico, químico). Pouca mielina.
a se fundirem com a membrana da célula (processo de translocação vesicular), expulsando-os para o terminal neuronal, ativando o neurônio secundário.
Dor inflamatória: As células do sistema imune serão recrutadas e chegarão no tecido inflamado por meio do processo de diapedese e irão liberar mediadores como a histamina (mastócitos), serotonina, bradicinina e prostaglandina (macrófagos) que conseguem se ligar aos receptores acoplados a proteina Gs presentes no neurônio secundário e, dessa forma ativá-los.
OBS: Se for a prostaglandina ela se liga ao receptor acoplado a proteína Gs e terá como resultado final a fosforilação de canais de cálcio entrando mais cálcio na célula.
Existem 3 tipos de canal de sódio dependente: os anestésicos locais são bloqueadores de canais de sódio voltagem dependente presentes na célula para que o neurônio não se ative e o paciente não sinta dor.
- Nav1.3 - é responsável pela entrada de cálcio quando a dor fisiológica é gerada. É relacionada à dor aguda e é um canal fisiológico. Só abrem quando há geração de um potencial de ação.
- Nav1.7 – é um canal fisio-patológico. É expressado quando o paciente sente um dor crônica. Este canal normalmente está aberto o que permite a entrada de sódio a todo o momento, por isso a dor que não vai passar.
- Nav1.8 – estão expressos no coração.
Chega um momento em que a célula precisa voltar ao seu estado normal de repouso, então a voltagem diminui atingindo novamente -70mV a partir da saída de potássio (K) da célula e consequente repolarização. O canal de potássio está sempre aberto. No processo de despolarização o potássio que é muito mais concentrado dentro da célula sai por diferença de concentração, porém, existem 3 canais de sódio que serão abertos para que ele entre e torne a membrana da célula positiva.
No processo de repolarização os canais de sódio fecham e o canal de potássio volta a prevalecer, potássio começa a sair e a membrana vai ficando novamente negativa.
Como o nociceptor de primeira ordem se comunica e faz sinapse com o nociceptor se segunda ordem? Através da via aferente estimulatória (ascendente). O nociceptor de primeira ordem irá sofrer uma injúria tecidual e sofrerá um potencial de ação com entrada de cálcio na célula (despolarização). O neuronio produz neurotransmissor como a substancia P (neurocinina) e o glutamato. Essas substâncias são armazenadas em vesículas. O cálcio que entra na célula pelo canal voltagem dependente irá levar essas vesículas para próximo da membrana, fundindo a vesícula da célula para o terminal neuronal. As substancias irão conseguir ativar o nociceptor de segunda ordem, pois existem receptores para elas.
- Substancia P: se ligará ao receptor ligado a proteína Gs (receptor NK1). Como em toda Gs, ocorrerá ativação da AdenilCiclase, transformação do ATP em AMPcíclico, ocorre ativação da PKA e por conseqüência ocorrerá a entrada de cálcio na célula devido a fosforilação de canais de cálcio. Quando o cálcio entra no neuronio ocorre translocação vesicular e liberação de neurotransmissores para um terceiro neurônio.
A célula precisa do glutamato, pois somente a entrada de cálcio na célula devido à ação da subst. P não é suficiente para ocorrer a translocação das vesículas e liberação dos neurotransmissores para o próximo neurônio. Por isso a necessidade do glutamato.
- Glutamato: se liga a dois tipos de receptores diferentes, ambos são ionotrópicos. Receptor AMPA: o glutamato se liga ao canal, este é permeável ao sódio, portanto, ele se abre e ocorre entrada desse íon. Esse receptor é ativado primeiro. Receptor NMDA: o glutamato se liga ao canal. Existe um íon magnésio ligado ao receptor o que faz com que ele não consiga se ativar. Ele precisa
A (ionotrópico), GABA B (metabotrópico acoplado a prot. Gi) e GABA C (ionotrópico).
NORADRENALINA: ativa receptores adrenérgicos, principalmente o receptor ALFA-2 adrenérgico acoplado a prot. Gi que estão localizados tanto no nociceptor primário quanto no secundário, ativando-os. Como a prot. G é inibitória terá redução de AMPcíclico e inativação da PKA, então, o neuronio não conseguirá liberar seus neurotransmissores e consequentemente o paciente não sentirá dor. Além disso, a noradrenalina também tem um receptor no interneurônio gabaérgico chamado de receptor ALFA-1 adrenérgico acoplado a proteína Gq/ 11, aumentando cálcio fazendo com que o GABA que estava dentro das vesículas sejam liberados. Existem receptores GABA A/C no neuronio primário e secundário e receptor GABA B no neuronio primário e secundário, então o GABA que saiu do interneurônio se liga nos receptores GABA A/C que são permeáveis a íons cloreto, entrando cloreto na célula. Como o íon é negativo ocorrerá o processo chamado de hiperpolarização e o potencial de ação não é gerado, consequentemente o neuronio não é ativado e não ocorre a dor.
OPIÓIDES ENDÓGENOS:
Tem receptores (Mi, Kappa e Delta) presentes no nociceptor primário e no secundário: são receptores metabotrópicos acoplados a prot. Gi. Os opióides endógenos se ligam a esses receptores e por ser inibitória ocorre inibição de substância P e glutamato. Nesse caso, o interneurônio não é utilizado.
SEROTONINA:
A serotonina possui receptor no interneurônio gabaérgico chamado de receptor 5-HT1A que é metabotrópico acoplado a prot. Gs. Quando a serotonina se liga, aumenta AMPcíclio, ativando a PKA, fosforilando o canal e expulsando o GABA para o corno dorsal e lá ativa receptor GABA A/C entrando cloreto na célula e GABA B reduzindo os níveis de AMPcíclico.
Chega um momento em que o organismo entende que a serotonina e a noradrenalina estão se ligando muito nos receptores e então ambas as
substancias precisam ser degradadas. Elas precisam sair da cel. para serem degradadas e na membrana dos neurônios serotoninérgicos (produtores de serotonina) existe uma prot. chamada de transportador de serotonina que a capta dentro da célula depois de ter produzido seu efeito. Além disso, existe uma enzima monoaminoxidase (MAO) que degrada a serotonina. A noradrenalina também é captada por uma enzima e degradada pela MAO.
Analgésicos de ação central (pois tem ação na medula ou em regiões supramedulares)
- Fármacos opióides: são fármacos de ação central (analgésicos) que ativam receptores Mi, Kappa e Delta inibindo a transmissão do impulso doloroso que se inicia na periferia e que é processada no corno dorsal da medula espinal. Fármacos opióides mais utilizados na clínica: √ Morfina: mais potente utilizados em casos pós-cirúrgicos e em câncer terminal. São administrados pela via intravenosa. √ Codeína √ Metadona √ Tramadol: é um opióide fraco. Ele não ativa somente receptores opióides. OBS: O tramadol se liga nos receptores Mi, kappa e delta, porém, essa ligação não é suficiente para passar a dor. Ele tem um outro mecanismo de ação. O tramadol promove inibição do transportador de serotonina e inibição do transportador de noradrenalia para que elas não sejam degradas e que haja maior biodisponibilidade delas no corno dorsal da medula promovendo analgesia.
Mecanismo de ação dos opióides Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. Quando são liberados, ocorre a ativação dessa proteína que desencadeia uma cascata de eventos: como está acoplada a prot. Ginibitória ocorre inibição da AdenilCiclase (AC), redução do AMPcíclico, PKA não é ativada, fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes e abertura dos canais de K resultando em hiperpolarização celular, diminuindo assim a atividade
inflamatórios agudos e atuam na fase de dor inflamatória diminuindo os sinais da inflamação (dor, calor, rubor, perda de função).
Por que são esteroidais? Porque são aqueles que não tem a porção esteróide na molécula. Eles são prescritos para diminuir o processo inflamatório do paciente.
O que é inflamação? A inflamação é a resposta a um estímulo que causa uma injúria na qual ocorre: ativação endotelial e assim as células do sistema imune (neutrófilo, macrófago, etc) vão à direção do tecido (rolamento, adesão, diapedese e migração).
Fases da inflamação: Aguda : resposta rápida. Muita produção de prostaglandina. Sub-aguda tardia : demorada (já tem alguns dias de inflamção) Crônica : processo inflamatório ocorrendo há muito tempo (meses, anos) O processo inflamatório pode ser benéfico (quando é agudo) ou maléfico (quando vira crônico), pois pode desenvolver doença auto-imune. Ex: artrite reumatóide.
Na injúria tecidual ocorre liberação de mediadores inflamatórios endógenos:
- Bradicinina: causa vasodilatação.
- Serotonina: causa vasodilatação.
- Prostaglandina: são alvo para o tratamento com AINEs. Ligam-se no receptor localizado na fibra nervosa, liberando um potencial de ação, tornando + positiva, liberando + glutamato, consequentemente ocorrerá dor.
- Histamina: liberação ocorre por mastócitos. São vasolitadores.
Síntese de prostaglandina Dá-se pela clivagem dos fosfolipídeos da membrana pela enzima fosfolipase A2. Em conseqüência dessa clivagem há a produção do ácido aracdônico que serve de substrato para cicloxigenase do tipo I (COX I) ou
do tipo II (COX II) resultando na formação das prostaglandinas do tipo PGH2 que se converte e forma outras prostaglandinas ( PGI2- prostaciclina , PGD2, PGE2 , PGF2ALFA) e os tromboxanos A2 que é essencial para a ativação plaquetária e vasoconstrição.
OBS: O ac. aracdônico serve de substrato também para a LOX (lipoxigenase) resultando na formação de leucotrienos (A4, B4, C4), estes promovem a bronquiconstrição, não sendo bom então para pacientes com asma e DPOC. (Os leucotrienos que cronificam o processo inflamatório). Melhor dar AIEs pois assim bloqueará desde a fosfolipase A2, não havendo risco de bronquioconstrição. Por isso não devemos prescrever AINEs para pacientes asmáticos e com DPOC.
COX I: É a principal forma constitutiva do nosso organismo, pois sintetiza PG’s e tromboxano A2 que regulam os mecanismos fisiológicos do corpo. Essencial para proteção da mucosa gástrica, função renal e induz a agregação plaquetária. COX II: É induzível por mediadores inflamatórios, essencial para melhorar o fluxo renal, proteger o endotélio e reduzir a agregação plaquetária. Utilizada para tratamento da febre. COX III: Foi encontrada como uma variante da COX I em cérebro de cachorro, por isso, ainda está sendo estudada.
Inibidores seletivos da COX2: são os coxibes (nimesulida, por exemplo). Eles inibem a produção das prostaciclinas (COX2) e deixam livres os tromboxanos A2 (COX 1), para aumentar a agregação plaquetária. Por isso, a pressão vai aumentar e as plaquetas vão se agregar mais e o sistema cardiovascular pode ser prejudicado. Prostaciclinas e tromboxanos são antagonistas fisiológicos.
Papel das prostaglandinas no organismo e efeitos adversos que podem ocorrer caso haja a inibição delas: as prostaglandinas são produzidas tanto para causar dor tanto fisiologicamente.
Efeitos farmacológicos: efeito analgésico, antipirético, anti-inflamatório e efeito anti-agregante plaquetário (anti-coagulante). Obs: o AS infantil é somente anti-coagulante.
Mecanismo de ação do AS: O AS é o único fármaco da classe de AINEs que inibe a COX de maneira irreversível, fazendo com que essa enzima fique inativa para sempre. Ao inibir a COX I nas plaquetas o AS impede a síntese de tromboxano A que contribui para a redução da agregação plaquetária (funcionamento da plaqueta). OBS: CONTRAINDICAÇÃO - Na dengue e zica vírus há uma diminuição de plaquetas no paciente, então se usamos o fármaco que inibe irreversivelmente a COX I na plaqueta, será ruim para o paciente, pois já tem pouca devido à doença que acometeu o paciente.
Salicilismo: é a intoxicação do paciente por uma grande quantidade de salicilato. Sintomas: confusão mental, sudorese, sede, vomito e diarréia. Tratamento: dessensibilizaçao do paciente (desmame), uso de carvão.
Síndrome de Fernand Vidal: é uma crise de asma pós uso de aspirina.
Efeitos adversos: alcalose respiratória (desmaio), insuficiência renal e respiratória, entre outras.
Paracetamol (Tylenol): Possui efeito analgésico e antipirético, mas não tem efeito anti-inflamatório pois não inibe nem a COX I nem a COX II. OBS: Podemos prescrever paracetamol para doenças virais (dengue), pois não interfere na agregação plaquetária.
Mecanismo de ação do paracetamol: Efeito direto: ANALGÉSICO. O fármaco inativo sofre efeitos no fígado se transformando em para-aminofenol (forma ativa) que posteriormente se une
ao ac. aracdônico formando o metabólito AM404 que ativa o receptor vanilóide (TRPV1) presente no SNC causando efeito analgésico.
Efeito indireto: DIMINUIÇÃO DA TEMPERATURA CORPORAL. Existem receptores canabinóides tipo CB1 (presentes no SNC) e CB2 (presentes na periferia, como nas cels do sistema imune). Ambos são acoplados a prot. Gi. O AM404 inibe a recaptação da anandamida (é um neuroneurotransmissor canabinóide endógeno que se liga tanto ao receptor CB1 quanto a receptor CB2). A recaptação de anandamida resultaria na ativação de nociceptores de dor. A anandamina ativa receptores CB1, que é responsável pela diminuição da dor e pela diminuição da temperatura corporal.
Indicados para paciente com ulceras, pacientes hemofílicos (dengue) e em doenças virais, hipertensos.
Efeitos adversos: pode causar hepatotoxicidade em doses altas. O AM404 quando é metabolizado passa pela reação de fase 1 e gera um metabólito chamado de NAPQI, este é capaz de matar os hepatócitos. Para que o NAPQI não mate essas células deve acontecer a reação de fase 2, na qual a Glutationa se liga ao NAPQI e impede que ele destrua o hepatócito. Porém, se administrarmos doses altas, terá muito AM404 e pouca glutationa. Pacientes viciados em álcool tem redução de glutationa, portanto, podem ter um maior risco de hepatoxicidade. CONTRAINDICAÇÃO DO PARACETAMOL: pacientes alcoólatras e paciente que está de ressaca.
Tratamento para hepatoxicidade: carvão ativado até 4h após a ingestão, pois será formado um complexo com o paracetamol e assim ele não conseguirá ser absorvido. Se passar de 4h, tomar N-acetilcisteína que irá repor as reservas de glutationa.
