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Farmacologia
PEDRO LUIZ ROSALEN
FRANCISCO CARLOS GROPPO
A história da farmacologia sem dúvida está associada à história das civilizações, a seus avanços e sofrimentos. Além disso, apresenta uma forte intimidade com a saúde e a ciência médica, da qual também se derivou a terapêutica.
A farmacologia pode ser definida como o estudo das drogas ou medicamentos que interagem com os organismos vivos. Esse estudo foi reconhecido como ciência no século XIX, com o surgimento da produção artesanal de “remédios” nas boticas. Na metade desse século, com a Revolução Industrial na Europa e nos Estados Unidos, emergiram as primeiras indústrias farmacêuticas, algumas delas presentes até os dias atuais.
A partir do momento em que os princípios científicos da farmacologia foram formulados, propôsse a aplicação prática de métodos apropriados para tratar uma determinada condição ou doença. A isso se deu o nome de farmacologia clínica ou terapêutica.
Originalmente, todas as drogas, remédios ou medicamentos eram substâncias provenientes exclusivamente da natureza, oriundos de fontes naturais como plantas, animais e minerais. Essas substâncias foram registradas historicamente em diversos documentos, como na Bíblia Sagrada ; na placa de argila encontrada em escavações realizadas na Suméria, atualmente região do Iraque, com idade estimada em aproximadamente 5 mil anos; no Papiro Ebers (1550 a.C.) e em tantas outras heranças grafadas de civilizações antigas, como babilônios, assírios, chineses, indianos e incas. Esses povos registraram inúmeras experiências farmacológicas e terapêuticas, como o uso do ópio com efeito sonífero ou da beladona como narcótico.
Há um consenso de que o marco significativo da farmacologia ocorreu no século XX por meio das observações feitas pelo médico inglês Sir Alexander Fleming, em 1928, que levaram à descoberta do primeiro
antibiótico – a penicilina –, uma substância produzida por fungos com
capacidade de impedir o desenvolvimento de bactérias patogênicas.
ObJETiVOS DE APREnDizAGEM
- Definir e aplicar os conceitos básicos relativos à farmacologia
- Empregar corretamente as doses, as formas e as vias de administração de fármacos utilizados em odontologia
- Conhecer os processos farmacocinéticos e os efeitos farmacodinâmicos das drogas de importância para a odontologia
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A partir da descoberta da penicilina, a busca por novos antibióticos ou antimicrobianos se acentuou e vem crescendo até os dias atuais, particularmente em razão do surgimento de microrganismos cada vez mais resistentes a esse grupo de medicamentos.
Outro avanço importante foi o surgimento dos quimioterápicos no final da Segunda Guerra Mundial, quando foi observado que o gás de mostarda (arma química) e a sua forma azotada (menos tóxica) reduziam a taxa de leucócitos no sangue e que essa poderia ser uma nova droga a ser testada no tratamento das leucemias. Na década de 1940, a forma azotada da mostarda foi experimentada em pacientes com linfoma, os quais apresentaram graus variados de remissão da doença.
A partir desse experimento, outras substâncias com efeito similar contra células tumorais foram avaliadas, gerando novas drogas para o tratamento de neoplasias, como os agentes alquilantes (p. ex., cisplatina), antimetabólitos (p. ex., citarabina), inibidores mitóticos (p. ex., vimblastina), antibióticos antitumorais (p. ex., doxorrubicina), anticorpos monoclonais (p. ex., rituximabe), entre outros.
A farmacologia vem se expandindo e modernizando na busca de substâncias biologicamente ativas de origem natural, semissintética e sintética para o tratamento de diferentes doenças, com menos efeitos adversos. Esse movimento crescente da farmacologia gera muitos novos conhecimentos, propiciando o desmembramento dessa ciência em subáreas de estudo como farmacotécnica, farmacognosia, farmacogenética, farmacovigilância, biologia molecular, bioinformática, química fina e tantas outras que, de forma multidisciplinar, avançam na prospecção de novas e melhores abordagens terapêuticas para os mais variados estados de morbidade.
DEFINIÇÕES DE TERMOS
BÁSICOS DA FARMACOLOGIA
Droga – qualquer substância química capaz de interagir com o organismo vivo em algum nível, seja morfológico, fisiológico, bioquímico ou psicológico, e produzir algum efeito. A mídia vem utilizando esse termo para substâncias exclusivamente de uso abusivo, com consequências como dependência e problemas sociais. Entretanto, o sentido de “droga”, como definido primeiramente, é mais amplo.
Remédio – pode ser uma droga ou um recurso (p. ex., psicoterapia) usado para tratar ou prevenir doenças.
Medicamento – produto farmacêutico tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.^1
Princípio ativo – substância que deve exercer efeito farmacológico. Um medicamento, um alimento ou uma planta pode ter diversas substâncias em sua composição, mas somente uma ou algumas dessas substâncias conseguem ter ação no organismo.
PARA PEnSAR
O século XX foi marcado por grandes avanços na farmacologia. Em 1928 foi descoberta a penicilina e, na década de 1940, surgiram os primeiros quimioterápicos.
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COMPOSIÇãO DAS FóRMULAS
FARMACÊUTICAS
As fórmulas farmacêuticas, que dão origem à forma farmacêutica, podem ter os seguintes constituintes:
Fármaco ou princípio ativo – responsável pela ação farmacológica. A fórmula pode conter um ou mais fármacos, dando origem às associações. Não havendo princípio ativo na fórmula, esta é chamada de placebo.
Coadjuvante terapêutico – auxilia ou potencializa a ação do fármaco na fórmula. Exemplo: epinefrina , um vasoconstritor incorporado às soluções anestésicas de uso odontológico para aumentar o tempo de duração da anestesia.
Coadjuvante farmacotécnico – facilita a dissolução ou dispersão do fármaco na fórmula.
Estabilizante/conservante – evita alterações de ordem física, química ou biológica e aumenta a estabilidade da fórmula.
Corretivo – corrige as propriedades organolépticas (cor, odor, sabor) da fórmula, para tornála mais aceitável ao receptor.
Veículo (líquido) e excipiente (sólido) – dissolvem ou dispersam todos os componentes da fórmula farmacêutica de forma a produzir formas farmacêuticas líquidas e sólidas.
As formas farmacêuticas sólidas mais comuns são os pós e grânulos (simples, contendo apenas um fármaco, ou compostos, com dois ou mais princípios ativos) e os aglomerados, como comprimidos, cápsulas, drágeas e pastilhas.
As formas farmacêuticas líquidas mais comuns são as soluções (solução oral, solução em gotas, xarope, elixir, colírio, errino, gotas nasais, solução otológica, clister ou enema, colutório), dispersões (suspensão e emulsão) e soluções parenterais ou injetáveis esterilizadas (ampola, frascoampola, etc.).
VIAS DE ADMINISTRAÇãO
DE FÁRMACOS
A via de administração é definida como o local de acesso pelo qual o fármaco ou medicamento entra em contato com as estruturas do organismo. Apesar de às vezes ser pouco valorizada pelo prescritor, a escolha da via de administração é de extrema importância na terapêutica, pois viabiliza o fármaco no local mais adequado para maximizar o efeito desejado e minimizar os efeitos indesejáveis, no tempo e na concentração suficientes para cumprir seu papel.
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Devemse levar em consideração a dose (quantidade) do medicamento administrado e a forma farmacêutica mais apropriada para a via de administração escolhida (comprimido, cápsula ou solução por via oral, ou ainda ampola por via intramuscular), a fim de garantir as concentrações ideais do fármaco no local onde irá interagir com o organismo.
As vias de administração de fármacos, para efeitos da prescrição, podem ser didaticamente classificadas em digestivas (ou enterais), parenterais e tópicas.
Vias digestivas ou enterais – vias de acesso do medicamento que fazem contato com qualquer segmento do sistema digestório, como as vias bucal, sublingual, oral e retal.
Vias parenterais – demais vias de acesso do medicamento que não interagem com o sistema digestório (do grego: para = ao lado, paralelo, ou, neste caso, “que não se encontra no”; enteron = intestino), como é o caso das vias acessadas por meio de soluções injetáveis, também chamadas de parenterais diretas (intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa e intraarterial) ou parenterais indiretas (cutânea, respiratória, conjuntival, geniturinária e intracanal, esta última específica para a clínica odontológica).
Vias tópicas – aplicação de um fármaco ou medicamento diretamente no local onde irá agir. Normalmente a aplicação é feita na pele ou na mucosa, e as formulações empregadas devem impedir ou reduzir a absorção no local, para evitar efeitos sistêmicos indesejáveis.
Nas Tabelas 1.1 e 1.2, apresentadas a seguir, estão relacionadas as vias de administração mais empregadas na terapêutica, com suas vantagens e desvantagens, as formas farmacêuticas mais comuns e o uso.
O uso diz respeito às normas de prescrição de medicamentos, como será visto mais adiante, no Capítulo 3. A regra prática é que todo medicamento que é deglutido é considerado de uso interno. As demais formas farmacêuticas de medicamentos, como soluções injetáveis, pomadas, supositórios, colutórios, colírios, etc., são consideradas de uso externo.
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tabela 1.2 – Vias parenterais mais empregadas na terapêutica
ViA DE ADMiniSTRAÇÃO E uSO
FORMAS
FARMACÊuTiCAS MAiS COMunS
VAnTAGEnS DESVAnTAGEnS
Intradérmica
(uso externo)
Soluções injetáveis Uso de pequenos volumes (< 0, mL) para testes diagnósticos de alergia, prova cutânea à tuberculina (PPD) e algumas vacinas
Usada principalmente para produzir efeito local
Necessidade de aplicação por pessoa especializada
Alto custo (relativo)
Dor na aplicação
Subcutânea
(uso externo)
Soluções injetáveis Administração e absorção mais lenta e gradual do que por outras vias parenterais diretas
Possibilita efeitos lentos e prolongados do fármaco
Pequena possibilidade de dano tecidual e de atingir vasos sanguíneos de maior calibre e nervos
Necessidade de aplicação por pessoa especializada
Alto custo (relativo)
Dor na aplicação Intramuscular
(uso externo)
Soluções injetáveis Ação sistêmica rápida e absorção de volumes maiores (até 5 mL) em locais adequados
Utilização para indivíduos com impedimento da via oral ou para medicações que são alteradas pelos sucos e enzimas digestórias
Possibilidade, em razão da profundidade da aplicação, de administração de substâncias irritantes, causando menos dor
Possibilidade do uso de solução de depósito, que prolonga o efeito do fármaco e requer menor número de aplicações
Possibilidade de causar reações locais, como equimoses, hematomas, abscessos e reação de hipersensibilidade
Necessidade de aplicação por pessoa especializada
Contraindicação a indivíduos com doença vascular periférica oclusiva, problemas de coagulação, edema, locais inflamados, cicatrizes, tatuagem ou outras lesões
Alto custo (relativo)
Dor na aplicação Intravenosa
(uso externo)
Soluções injetáveis Fármacos independem da absorção, uma vez que são administrados diretamente na veia
Efeitos imediatos
Possibilidade de aplicação de grande volume de solução esterilizada (litros), em indivíduo hospitalizado
Risco de causar reações locais, como infecção, flebite ou trombose
Necessidade de aplicação por pessoa especializada
Alto custo (relativo)
Dor na aplicação
(Continua)
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ViA DE ADMiniSTRAÇÃO E uSO
FORMAS
FARMACÊuTiCAS MAiS COMunS
VAnTAGEnS DESVAnTAGEnS
Cutânea
(uso externo)
Cremes
Pomadas
Géis
Loções
Fármacos administrados diretamente sobre a pele e a mucosa têm ação local ou sistêmica, na dependência da fórmula farmacêutica
Conveniência e facilidade de aplicação
Boa aceitação pelo paciente
Possibilidade de autoadministração
Possibilidade de terapias com maior tempo de duração
Pele ou mucosa alterada por processos ou agentes diversos (químicos, físicos ou biológicos) aumenta a absorção dos fármacos, podendo acarretar efeitos indesejáveis
Conjuntival
(uso externo)
Colírios Fármacos administrados diretamente sobre mucosa, com efeitos rápidos
Conveniência e facilidade de aplicação
Boa aceitação pelo paciente
Possibilidade de autoadministração
Indolor
Possibilidade de terapias de maior tempo de duração
Não é utilizada para obter absorção sistêmica
Riscos de irritação, contaminação ou ulceração da córnea
Respiratória
(uso externo)
Gotas nasais
Aerossóis
Gases
Fumaças
Pós
Efeito tópico ou sistêmico, pois a via inicia na mucosa nasal e vai até os alvéolos pulmonares
Ação e efeitos rápidos, graças à vascularização no local
Conveniência e facilidade de aplicação
Boa aceitação pelo paciente
Possibilidade de autoadministração
Indolor
Possibilidade de terapias mais duradouras
Dificuldade da regulação da dose
Métodos de aplicação com certa complexidade e dificuldade para a automedicação
Alguns fármacos gasosos e voláteis podem provocar irritação do epitélio pulmonar
Intracanal
(uso externo)
Soluções injetáveis
Géis
Pós
Pastas
Administração de fármacos ou líquidos irrigantes no interior do sistema de canais radiculares dos dentes
Necessidade de aplicação por profissional especializado
(Continuação)
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Figura 1.1 – Esquema de uma membrana celular de mamíferos.
Difusão passiva
Uma droga pode atravessar as membranas por meio de diferentes mecanismos. A difusão passiva é a forma de transporte mais comum e consiste da passagem do local de maior concentração para o de menor concentração. Alguns fatores influenciam a difusão passiva, os quais serão descritos a seguir.
a) Coeficiente de partição lipídeo/água
O coeficiente de partição lipídeo/água é a medida da razão entre a lipossolubilidade da droga e a sua solubilidade em água, ou seja, expressa quão solúvel a droga é em lipídeo e em água. Uma droga com elevado coeficiente de partição (alta lipossolubilidade) penetra facilmente na fase lipídica da membrana e passa para a fase aquosa do outro lado da membrana obedecendo a um gradiente de concentração.
No caso de compostos de baixo coeficiente de partição (baixa lipossolubilidade), poucas moléculas penetram a membrana, o que torna a velocidade de transporte menor. Por isso, para um fármaco atravessar de forma eficiente a membrana plasmática, ele deve possuir uma porção lipossolúvel e uma porção hidrossolúvel, para atingir a corrente sanguínea e os compartimentos extracelulares.
b) pH do meio e grau de ionização da molécula da droga
Os compostos ionizados encontramse tão estabilizados por sua interação com a água que o movimento em uma fase lipídica se torna limitado. Já as moléculas insolúveis em água tendem a se agrupar, o que facilita a penetração na membrana.
Microtúbulo
Proteína periférica
Bicamada fosfolipídica
Proteína integrada
Glicoproteína
Proteína integrada Filamento proteico
Colesterol
Glicolípido
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Muitas drogas são ácidos fracos ou bases fracas e existem tanto na forma ionizada quanto na não ionizada, sendo que a razão entre essas duas formas varia de acordo com o grau de ionização da molécula (ácido ou base) e o pH do meio.
Assim, um ácido fraco, ao penetrar em um meio de pH ácido (rico em H+), para atingir o equilíbrio, tem sua reação deslocada no sentido de predominar a forma molecular (HA) ou não ionizada (reação de equilíbrio: H+^ + A HA).
Já uma base fraca em meio ácido desloca o equilíbrio para a formação de íons OH (reação de equilíbrio: B +^ + OH BOH) em maior quantidade, reagindo com o H+^ do meio. Essa mesma base fraca em meio básico (rico em OH ) desloca o equilíbrio da reação para a forma molecular ou não ionizada da base fraca (BOH), enquanto um ácido fraco nesse meio básico desloca o equilíbrio da reação para que sua forma iônica predomine (H +).
Como somente as formas moleculares são capazes de atravessar a membrana por difusão passiva, as drogas ácidas têm sua absorção favorecida em pH ácido, enquanto as drogas básicas são mais bem absorvidas em meio básico, pois nessas condições predominam as formas não ionizadas (ou moleculares) da droga.
Portanto, o pH do local de absorção e o pKa (constante de dissociação) da droga irão influenciar diretamente na sua velocidade de absorção. Por exemplo, o estômago tem um pH ácido. Assim, drogas ácidas, como a aspirina (pka ≈ 3,4), são mais bem absorvidas nesse ambiente (porque predomina a forma não ionizada), enquanto a codeína, de caráter básico, é mais bem absorvida no intestino, uma vez que se trata de um meio básico.
A Figura 1.2 traz o esquema de uma droga de caráter ácido (HA), administrada por via oral, atravessando a membrana celular que recobre a mucosa gástrica. Somente a forma não ionizada da droga (HA) atravessa passivamente essa membrana.
LEMbRETE
Droga de caráter ácido: mais bem absorvida em meio ácido (estômago). Droga de caráter básico: mais bem absorvida em meio básico (intestino).
Figura 1.2 – Esquema da membrana celular no estômago e passagem da droga de caráter ácido na forma não ionizada (HA).
Não ionizado A + H
HA
HA (^) A + H+
Ionizado Plasma pH = 7,
Suco gástrico pH = 1,
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Figura 1.3 – Ilustração do interior de um vaso sanguíneo, mostrando frações da droga ligadas às proteínas plasmáticas e frações livres. Outros componentes do sangue foram omitidos para facilitar a compreensão da imagem.
proteínas plasmáticas, a droga é farmacologicamente inativa, e não pode sair da circulação sanguínea sem antes se “desligar” da albumina ou de outras proteínas do plasma.
Quase todas as drogas ligamse parcialmente às proteínas plasmáticas de forma reversível, algumas em menor e outras em maior grau, enquanto são transportadas pela corrente sanguínea. Além dessa ligação às proteínas plasmáticas e aos tecidos (reservatórios), a velocidade, a sequência e a extensão da distribuição também dependem dos seguintes fatores:
- propriedades físico químicas da droga – hidro ou lipossolubilidade, peso molecular (apresenta relação inversamente proporcional com a velocidade de transferência da droga);
- débito cardíaco e fluxos sanguíneos regionais – órgãos mais perfundidos apresentam maior distribuição;
- permeabilidade capilar;
- características anatômicas das membranas;
- gradientes elétricos (diferenças de concentração) e diferenças de pH entre os meios extra e intracelular.
As drogas não são distribuídas em quantidades iguais para todos os tecidos e órgãos no organismo. Os órgãos que recebem percentagens maiores do débito cardíaco total também recebem inicialmente percentagens maiores da droga absorvida (Fig. 1.4).
Droga livre
Droga ligada
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ligação às proteínas plasmáticas
A permanência temporária das drogas no organismo é influenciada significativamente pela ligação às proteínas e a outros componentes teciduais. As drogas diferem enormemente quanto à sua afinidade pelas proteínas plasmáticas, e a percentagem de ligação de agentes individuais varia de 0 a 100%.
Fármacos que apresentam alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas (p. ex., diazepam, de 98 a 99%) são considerados mais potentes, pois possuem apenas uma pequena fração na forma livre e, mesmo assim, são capazes de produzir efeito. A administração de uma segunda dose desse tipo de fármaco pode acarretar um aumento inesperado do efeito, uma vez que praticamente toda a nova dose permanecerá
A droga pode se distribuir pelo plasma, pelo líquido intersticial (extracelular) e pelo líquido intracelular (Fig. 1.5). Drogas lipofílicas difundemse através da membrana capilar de forma extremamente rápida. De fato, a transferência é tão imediata que o equilíbrio com o líquido intersticial é praticamente instantâneo.
Figura 1.4 – A distribuição da droga ocorre inicialmente para os órgãos com maior grau de vascularização e perfusão sanguínea, como cérebro, rins, fígado e pulmões. A liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta.
Figura 1.5 – Compartimentos de distribuição das drogas.
DiSTRibuiÇÃO
A b S O R Ç Ã O
PLASMA
Fração ligada
Fração livre
Metabolismo
LÍQUIDO INTERSTICIAL
Fração ligada
Fração livre
Metabolismo
LÍQUIDO INTRACELULAR
Fração ligada
Fração livre
Metabolismo
Excreção
Capilares Membranas celulares
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tAbElA 1.3 – Principais tecidos nos quais podem ser armazenadas moléculas de drogas ou substâncias químicas
ÓRGÃOS-ALVO DROGAS/SubSTÂnCiAS QuÍMiCAS
Tecido adiposo Tiopental, organofosforados, fentanila Tecido muscular Fentanila Tecidos mineralizados Fluoreto, chumbo, tetraciclina Trato gastrintestinal Guanetidina e outros compostos de amônia quaternária Fígado Antimaláricos (cloroquina, quinacrina) Rins Metais pesados (mercúrio e bismuto)
Distribuição nos compartimentos especiais
Apesar da distribuição relativamente fácil das drogas no organismo, há locais em que a penetração é mais difícil. Tais locais, considerados compartimentos especiais, são descritos a seguir.
a) barreira hematencefálica
A função primordial da barreira hematencefálica é proteger o sistema nervoso central (SNC) de substâncias “estranhas”. Em contraste com a maioria dos capilares, as células endoteliais do SNC são unidas entre si por zônulas de oclusão (células justapostas) e cobertas por um invólucro celular (camada de astrócitos), deixando passar apenas drogas lipossolúveis (ou hidrossolúveis que tenham tamanho molecular muito pequeno).
Os fármacos com alto coeficiente de partição lipídeo/água, apolares e com pequena massa (e tamanho) molecular podem rapidamente atingir os tecidos encefálicos, enquanto drogas polares, ionizadas e de grande massa molecular (e tamanho) tendem a ser impedidas.
b) “barreira” placentária
Representa um conjunto de tecidos localizados entre a circulação materna e a fetal. Em geral, todas as drogas que são distribuídas por difusão passiva para os órgãos e sistemas da mãe também são distribuídas para o feto; a diferença é que o sistema placentário apenas retarda a passagem de drogas da circulação da mãe para o feto (é mais lenta). Portanto, o termo “barreira” é considerado impróprio para se referir ao sistema placentário com um bloqueador para a passagem da droga, mas é verdadeiro para a barreira hematencefálica.
Os requisitos para a travessia por essa barreira biológica são os mesmos da barreira hematoencefálica: lipossolubilidade, não polaridade e pequena massa molecular. Substâncias como antibióticos, anestésicos, álcool etílico e certas drogas ilícitas podem atravessar a barreira placentária e chegar aos tecidos fetais.
ATEnÇÃO
A permeabilidade capilar no cérebro costuma aumentar em casos de inflamação. Essa característica torna favorável a penetração de antimicrobianos no SNC, por exemplo, para o tratamento de meningites bacterianas, o que não seria possível com a barreira hematencefálica em condições de normalidade.
