Farmacocinética do diazepam, Notas de aula de Farmacologia

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Sílvia Raquel Filipe da Silva

Farmacocinética do diazepam

Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ciências da Saúde

Porto, 2013

Sílvia Raquel Filipe da Silva

Farmacocinética do diazepam

Universidade Fernando Pessoa Faculdade de Ciências da Saúde

Monografia apresentada à Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para a obtenção do grau de mestre em Ciências Farmacêuticas

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(Sílvia Raquel Filipe Silva)

Sumário

O diazepam é um princípio ativo do grupo farmacológico das benzodiapezinas, do qual é o mais representativo, sendo por muitos considerado a molécula modelo deste grupo. É largamente utilizado no tratamento de ansiedades e outros distúrbios físicos e psicológicos associados às mesmas. De forma a optimizar os resultados da prática clínica, considerando o factor variabilidade interindividual, é essencial recorrer à monitorização terapêutica e ao estudo da evolução temporal das concentrações por meio de simulações farmacocinéticas.

A farmacocinética do diazepam vem sendo estudada desde os anos setenta do século XX e tem sido modelada por recurso a vários tipos de modelos farmacocinéticos, nomeadamente, compartimentais (de um, dois ou mais compartimentos) e de base fisiológica, limitados por perfusão ou por difusão, envolvendo diferentes níveis de complexidade, nomeadamente no que toca ao número de órgãos considerados. No que concerne aos modelos compartimentais, grandes avanços foram conseguidos quando a conversão do diazepam nos seus metabolitos (N-desmetildiazepam, temazepam e oxazepam) foi considerada. Todavia, atualmente os modelos de base fisiológica são aqueles que têm merecido mais atenção por parte da comunidade científica.

Nesta tese é apresentada uma revisão bibliográfica organizada em perspectiva histórica de como a farmacocinética do diazepam tem vindo a ser estudada. As referências foram selecionadas e analisadas segundo a informação cinética ou dinâmica que fornecem, de modo a expor os diferentes modelos farmacocinéticos que têm sido propostos, bem como elucidar a sua aplicação. Adicionalmente e a título exemplificativo, apresenta-se uma simulação de um dos modelos farmacocinéticos de base fisiológica mais citados, de Igari et al. (1983), usando o Microsoft Excel®. Os resultados desta simulação quando se utiliza o método de Euler para integrar o sistema de equações diferenciais apresentam uma razoável concordância com as curvas de concentração experimentais para os diferentes órgãos.

Palavras-chave: diazepam, farmacocinética, modelo de base fisiológica, método de Euler, Microsoft Excel®.

Agradecimentos

No final desta monografia, marco de uma longa viagem académica, pretendo agradecer às pessoas cuja vontade convergiu na concretização do meu projeto. Por isso, a todas as pessoas, que de algum modo me auxiliaram neste itinerário, que fique expresso o meu reconhecimento e gratidão.

De modo particular dirijo-me com votos de agradecimento ao meu orientador, o Professor Doutor Sérgio Barreira, pela sua colaboração, compreensão, disponibilidade e auxílio ao construir críticas, opiniões, vias e soluções que foram fundamentais para o encaminhamento deste trabalho.

Fica igualmente uma mensagem de gratulação aos funcionários da Universidade Fernando Pessoa que por meio dos seus conhecimentos, tornaram possível aceder a informação fundamental para o desenvolvimento desta tese. Igualmente, aos da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto pela sua inteira colaboração.

Agradeço ao meu irmão, Miguel Silva, pelo apoio especial demonstrado ao longo destes anos, principalmente nos momentos dos apertos em que nada nos parece ajudar.

Aos meus pais pelas palavras enlaçadas e marcadas pela subtilidade e espontaneidade, que tornaram o sonho possível e me deram ao mundo numa forma mais feliz, Adão Silva e Alzira Filipe.

A todos um bem-haja.

Dedicatória

Ao meu avô que partiu na imensidão do seu partir e me deixou a contar as ondas até não haver mais mar seu para contar. Ao seu último olhar que me traçou a alma das suas convicções e que me fizeram acreditar que era possível.

• Introdução
• I. Caracterização do princípio ativo – Diazepam
  • I.1. Diazepam – uma benzodiazepina
  • I.2. Classificação química
  • I.3. Perspetiva histórica da farmacocinética
  • I.4. Mecanismo de acção
  • I.5. Indicações terapêuticas
  • I.6. Farmacocinética – as etapas de transformação do diazepam no organismo
    • i) Absorção
    • ii) Distribuição
    • iii) Biotransformação (metabolização)
    • iv) Eliminação
  • I.7. Precauções e advertências especiais
  • I.8. Efeitos secundários
  • I.9. Interações medicamentosas e outras formas de interação - i) Farmacodinâmicos - ii) Farmacocinéticos
  • I.10. Contra-indicações
• II. Farmacocinética
  • II.1. Conceito e relevância
  • II.2. Abordagem compartimental e fisiológica da farmacocinética
  • II.3. Perspetiva histórica do estudo da farmacocinética do diazepam
• III. Simulação farmacocinética
  • III.1. A simulação
    • i) Desenvolvimento do modelo
    • ii) Método de Euler
    • iii)Equações diferenciais e fórmulas da recorrência no Excel®
  • III.2. Resultados de Igari et al.
  • III.3. Resultados
• Discussão
• Conclusão
• Bibliografia
• Anexos
  • I. A simulação no Excel®

Índice de figuras

Figura 1. Curva dose-resposta para dois sedativos-hipnóticos: os barbitúricos e as benzodiazepinas.

Figura 2. Fórmula estrutural do diazepam. 17 Figura 3. Representação esquemática do mecanismo de ação do diazepam: modelo de interação de benzodiazepínicos/receptor GABA.

Figura 4. Metabolismo do diazepam. 22 Figura 5. Farmacocinética do diazepam. 23 Figura 6. Relação da farmacocinética e da farmacodinâmica e os factores que afectam cada uma das etapas da obtenção do efeito terapêutico.

Figura 7. Relação dos princípios da farmacocinética e da monitorização terapêutica aplicados na prática clínica.

Figura 8. Modelo exemplificativo de um modelo monocompartimental após dose intravenosa.

Figura 9. Modelo exemplificativo monocompartimental onde a entrada do fármaco no organismo (no compartimento) não é instantânea.

Figura 10. Modelo bicompartimental exemplificativo após dose intravenosa. 37 Figura 11. Modelo exemplificativo bicompartimental onde ocorre absorção do fármaco (administração extravenosa).

Figura 12. Exemplo de modelo farmacocinético de base fisiológica 41 Figura 13. Modelo tricompartimental aberto proposto por Kaplan et al. 42 Figura 14. Modelo bicompartimental aberto proposto por Klotz et al. para estudar a distribuição e eliminação do diazepam no homem adulto; e, na comparação da farmacocinética e da ligação às proteínas plasmáticas no homem, no cão e no coelho.

Figura 15. Modelo de cinco compartimentos proposto por Jack e Colburn para descrever a disposição fisiológica do diazepam e do seu principal metabolito no fluido cérebroespinal.

Figura 16. Modelo monocompartimental proposto por Capacio et al. 45 Figura 17. Modelo bicompartimental proposto por Acikgöz et al. 46 Figura 18. Modelo de base fisiológica de onze compartimentos proposto por Igari et al.

Figura 19. Modelo de base fisiológica de doze compartimentos proposto por 49

Índice de tabelas

Tabela 1. Parâmetros fisiológicos para a modelação da farmacocinética do diazepam em ratos de 0,25 kg.

Tabela 2. Equações diferenciais dos perfis da concentração ao longo do tempo do diazepam.

Tabela 3. Fórmulas da recorrência dos diversos compartimentos. 60

Introdução

O diazepam é uma substância ativa que possui uma ação ansiolítica e uma curva dose- resposta muito achatada, daí a designação de tranquilizante seja muito apropriada para este fármaco. O diazepam encaixa no grupo de fármacos indicados na terapêutica de estados ansiedade e sintomas ansiosos, relaxante muscular e anticonvulsivante (Ministério da Saúde/Infarmed, 2011).

O uso desta substância ativa merece atenção cuidada para que se atinja eficazmente o sucesso terapêutico. Este sucesso não depende somente da seleção correta e racional do medicamento, mas também das características fisiológicas (sexo, idade, raça) e patológicas (insuficiência renal, insuficiência hepática e outras doenças concomitantes) do indivíduo (Jack e Colburn, 1983; Mugunthan et al, 2011). Assim, torna-se importante a determinação de esquemas posológicos padrões e outros ajustados às mais diversas situações clínicas, matéria que é da incumbência da farmacocinética. A farmacocinética descreve e prevê, a partir de modelos matemáticos, a quantidade de fármaco nos diferentes tecidos no organismo e a variação da sua concentração ao longo do tempo, permitindo portanto avaliar os processos que sofre o fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolização e eliminação (Aarons, L., 2005; Gueorguieva et al., 2006a; Guoerguieva et al, 2006b).

Estes estudos que podem ser baseados em modelos matemáticos compartimentais ou não compartimentais (ou fisiológicos) permitem, mediante simulação numérica, determinar os teores do fármaco e dos seus metabolitos em diferentes locais do organismo (Acikgoz et al, 2009; Gueorguieva et al., 2006b; Thompson e Beard, 2011). Os primeiros assumem que numa fracção de material biológico, o fármaco se dispõe uniformemente. Este modelo trata-se de um conceito meramente cinético, cuja entidade não é necessariamente fisiológica no sentido estrito já que tecidos e órgãos muito diversos podem ser englobados no mesmo compartimento (Gueorguieva et al., 2005). Os modelos farmacocinéticos de base fisiológica, por seu turno, são modelos que se baseiam em mecanismos conhecidos do comportamento dos sistemas biológicos. Os parâmetros são estabelecidos de acordo com os princípios da cinética, da física e química, da biofísica, da fisiologia e da patologia, resultando, numa interpretação identificável e direta na biologia ou biofísica do sistema. A distribuição do fármaco para um órgão é parametrizada pelo fluxo sanguíneo, volume do órgão e difusão do fármaco

I. CARACTERIZAÇÃO DO PRÍNCIPIO ATIVO – DIAZEPAM

I.1. Diazepam – Uma benzodiazepina

O diazepam é um princípio ativo do grupo farmacológico das benzodiapezinas, do qual é o mais representativo, sendo por muitos considerado o protótipo deste grupo. Esta substância ativa possui uma especificidade de ação ansiolítica e uma curva dose- resposta muito achatada, daí que a designação de tranquilizante seja muito apropriada (Garret et al.,1994; Katzung et al., 2009).

No ramo da neuropsicofarmacologia, existem dois grandes grupos de fármacos que devem ser diferenciados – os barbitúricos e as benzodiazepinas. Embora tendo-se presente a possibilidade de uma significativa sobreposição dos respectivos perfis farmacológicos em algumas áreas de atuação, consoante a dose e a via de administração, os fármacos benzodiazepínicos diferem dos primeiros no facto de possuírem seletividade na ação ―calmante‖, ansiolítica e corretora da tensão emocional, com menor capacidade de provocar sonolência (Clayton e Stock, 2002; Mugunthan et al, 2011). As benzodiazepinas não provocam anestesia geral, depressão respiratória ou paralisia bulbar fatal, mesmo quando usadas em doses múltiplas das terapêuticas, ao contrário do que acontece com os sedativos barbitúricos (Guimarães et al, 2006). Estas diferenças são evidenciadas na Figura 1.

Os barbitúricos exibem uma inclinação linear, típica de agentes sedativo-hipnóticos (Gilman e Goodman, 2001).

Figura 1. Curva dose-resposta para dois sedativos-hipnóticos: os barbitúricos e as benzodiazepinas. Adaptado de Katzung et al., 2009.

Os desvios de uma relação dose-resposta linear que ocorrem nas benzodiazepinas, exigem incrementos proporcionalmente maiores da dose para obter-se uma depressão do Sistema Nervoso Central (SNC) mais profunda do que a hipnose, resultando assim, numa superior margem de segurança que, por conseguinte, fornece uma importante razão para o seu uso clínico extenso no tratamento dos estados de ansiedade e distúrbios do sono (Katzung et al, 2009).

As benzodiazepinas afiguram-se, portanto, como fármacos muito eficazes, que têm uma menor probabilidade de interagir com outros medicamentos, de provocar overdose e menor potencial de provocar dependência quando comparados com os barbitúricos (Clayton e Stock, 2002).

I.2. Classificação química

O diazepam representado na Figura 2 (C 16 H 13 ClN 2 O ou 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5- fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona) existe nas condições ambientais sob a forma um pó cristalino branco ou quase branco, muito pouco solúvel na água e solúvel em etanol. Apresenta um pKa de 3,4 (Farmacopeia Portuguesa VIII, 2005; Kaplan et al., 1973; Korolkovas e Burckhalter, 1988).

Figura 2. Fórmula estrutural do diazepam.

A sua estrutura consiste num núcleo 1,4-benzodiazepínico, que possui um grupo carboxamida no anel heterocíclico com sete membros. É necessário um átomo de cloro na posição 7 para conferir atividade sedativo-hipnótica. (Gilman e Goodman, 2001; Katzung et al, 2009).

Hoje em dia, os ansiolíticos continuam a ocupar os primeiros lugares de vendas nas farmácias. Este fenómeno estende-se, também, a Portugal. Segundo dados do Infarmed de 2009, os psicofármacos – ansiolíticos e sedativo-hipnóticos, estão no segundo lugar do ranking de vendas, logo atrás dos anti-hipertensores. O diazepam, entre todas as substâncias ativas do mercado nacional ocupa a 21ª posição no ranking de vendas (Ministério da saúde, 2009).

I.4. Mecanismo de ação

O ácido gama-aminobutírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC (Katzung et al., 2009; Rang e Dale, 2008; Sigel e Steinmann, 2012).

Figura 3. Representação esquemática do mecanismo de ação do diazepam: modelo interação de benzodiazepínicos/receptor GABA. O receptor GABA consiste em cinco subunidades organizadas em torno de um canal iónico de cloreto. Numa dessas subunidades existem os locais de ligação das benzodiazepinas. A ativação do receptor pelo GABA abre o canal de cloro, permitindo a entrada dos iões cloreto para dentro da célula, resultando na hiperpolarização (inibição) do neurónio. A ocupação do espaço de ligação das benzodiazepinas pelo diazepam, acompanhando o GABA, potencia a sua ação inibitória.

Os benzodiazepínicos atuam seletivamente como agonistas nos receptores GABA, mais especificamente na subunidade GABAA, que medeia a transmissão sináptica inibitória em todo o SNC (Gaillard et al., 2006; Sigel e Steinmann, 2012).

Os benzodiazepínicos intensificam a ação do GABA ao facilitar a abertura dos canais de cloreto, promovendo a hiperpolarização das células onde atuam. Daqui resulta um aumento da frequência de eventos de abertura destes canais, tal como, demonstram estudos electrofisiológicos (Gilman e Goodman, 2001; Katzung et al., 2009; Ministério da saúde, 2011).

Estes fármacos, do qual faz parte o diazepam, ligam-se especificamente a um local deste receptor, distinto de onde se liga o GABA, e atuam alostericamente, aumentando a afinidade do GABA pelo receptor, tal como se mostra na Figura 3 (Rang e Dale, 2008; Sigel e Steinmann, 2012).

Os benzodiazepínicos são mais seletivos (do que os barbitúricos por não envolverem mais sítios de ligação), resultando portanto numa margem de segurança maior como já se referiu atrás (Katzung et al., 2009; Sigel e Steinmann, 2012).

I.5. Indicações terapêuticas

No Prontuário Terapêutico Nacional (2011) o diazepam encaixa no grupo de fármacos indicados na terapêutica de estados ansiedade e sintomas ansiosos, relaxante muscular e anticonvulsivante.

O diazepam está indicado no tratamento sintomático da ansiedade, tensão e outros distúrbios físicos ou psicológicos associados à ansiedade (por exemplo, alterações de comportamento ou esquizofrenia) (Gaillard et al, 2006; Ramos, A., 2004; Roche, 2010).

É útil na terapêutica adjuvante para a diminuição dos espasmos musculares reflexos devido a trauma local como na inflamação, ferimento, lesão do desporto, posições incorretas durante o sono, torcicolos (Garret et al., 1994; Rang e Dale, 2008; Roche, 2010), mas também para combater espasticidade resultante de ferimentos na coluna vertebral ou nos interneurónios da supra-espinal, tais como paralisia cerebral e paraplegia, assim como na atetose e na síndrome do homem rígido ou síndrome de Stiff- man (Roche, 2010; Sellers, E., 1978; Udani et al., 1997).

Na literatura especializada, é ainda referenciado com ação antiepilética e anestésica (Gilman e Goodman, 2001). O diazepam possui propriedades terapêuticas efetivas no tratamento da abstenção alcoólica (Ramos, A., 2004) e no tétano (embora em doses