Farmacocinética: Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção de Fármacos, Resumos de Medicina

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Farmacologia

Introdução

O que é um fármaco?

• Exógeno (insulina, Tiroxina)
• Sintéticos, obtidos de plantas ou animais, engenharia genética
• Fármaco/droga, medicamento, remédio, placebo Fármaco é uma substância química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente1 essencial da dieta, o qual, quando administrado a um organismo vivo, produz um efeito biológico. Fármacos podem ser substâncias químicas sintéticas, substâncias químicas obtidas a partir de plantas ou animais ou produtos de engenharia genética. Um medicamento é uma preparação química que, em geral – mas não necessariamente –, contém um ou mais fármacos, administrado com a intenção de produzir determinado efeito terapêutico. Os medicamentos, em geral, contêm outras substâncias (excipientes, conservantes, solventes etc.) ao lado do fármaco ativo, a fim de tornar seu uso mais conveniente. Para que a substância seja considerada um fármaco, ela substância deve ser administrada como tal, em vez de ser liberada por mecanismos fisiológicos. Várias substâncias, como insulina ou tiroxina, são hormônios endógenos, mas são também fármacos quando intencionalmente administradas. Muitos fármacos não são usados em medicamentos, mas se revelam úteis ferramentas de pesquisa. No jargão atual, a palavra droga é frequentemente associada a substâncias que causam dependência, narcóticas ou que alteram a consciência – uma infeliz conotação negativa que leva a uma opinião preconceituosa contra qualquer forma de terapia química. Remédio:
  • envolve o uso de todo e qualquer recurso que ajuda a aliviar sintomas ou curar dores, doenças e incômodos.
  • Um chá de ervas pode ser considerado um remédio, bem como compressas, massagens, o uso de pastilhas para irritação na garganta, repouso, psicoterapia, acupuntura Medicamento:
  • É o produto especialmente desenvolvido pela indústria farmacêutica, produzido nas normas legais e regulatórias da Anvisa, no caso do território nacional.
  • Para ser produzido, ele precisa passar por testes e seus efeitos terapêuticos devem ser comprovados cientificamente. Finalidades:
  1. profilática, prevenir doenças,
  2. curativa, recuperar a saúde,
  3. paliativa, ajudar no alívio dos sintomas,
  4. para fins de diagnóstico, como no caso do contraste, usado em alguns exames de imagem. Fármaco:
  • o princípio ativo do medicamento, ou seja, é a substância que garante o efeito esperado da fórmula, aquela que vai garantir a ação terapêutica.
  • Modifica fisiologicamente o organismo

Farmacologia e suas fases

1. Biofarmacêutica - Dissolução do que será aplicado
2. Farmacocinética - O que o corpo faz com o medicamento
3. Farmacodinâmica - Efeito do medicamento

Aspectos gerais da

farmacologia

• Em alguns órgãos, especialmente no sistema nervoso central (SNC) e na placenta, existem junções oclusivas entre as células, e o endotélio está envolto por uma camada impermeável de células periendoteliais (pericitos). Essas características evitam que moléculas potencialmente perigosas penetrem no cérebro ou no feto, e têm consequências importantes para a distribuição e atividade dos fármacos
• Em outros órgãos (p. ex., fígado e baço), o endotélio não é contínuo, o que torna possível livre passagem entre as células. No fígado, os hepatócitos formam a barreira entre os compartimentos intra e extravascular e assumem diversas funções das células endoteliais. As glândulas endócrinas contêm um endotélio fenestrado que facilita a transferência de hormônios e outras moléculas para a corrente sanguínea através de poros no endotélio. As moléculas pequenas atravessam as membranas celulares de quatro maneiras principais:

1. Por difusão direta através dos lipídeos.
2. Combinando-se com um transportador de soluto (SLC, do inglês, solute carrier) ou outro transportador de membrana.
3. Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais ( aquaporinas ) que atravessam os lipídeos.
4. Por pinocitose. Dessas vias, a difusão através de lipídeos e o transporte mediado por transportadores são particularmente importantes com relação aos mecanismos farmacocinéticos. Difusão lipídica
   • As moléculas apolares (nas quais os elétrons estão distribuídos uniformemente) dissolvem-se livremente na camada lipídica da membrana, difundindo-se prontamente através das membranas celulares. O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de área na unidade de tempo é determinado pelo coeficiente de permeabilidade, P, e pela diferença de concentração nos dois lados da membrana. As moléculas permeantes devem estar presentes em número suficiente na membrana e ser móveis dentro dela para que ocorra uma passagem rápida. Assim, dois fatores físico- químicos contribuem para P, quais sejam, a solubilidade na membrana (que pode ser expressa como o coeficiente de partição para a substância distribuída entre a fase da membrana e o ambiente aquoso) e a difusibilidade, que é a medida da mobilidade das moléculas na camada lipídica, sendo expressa como um coeficiente de difusão. pH e ionização: Um fator complicador importante com relação à permeação da membrana é o fato de que muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, existindo, portanto, tanto na forma não ionizada quanto na ionizada A partição pelo pH não é o principal determinante do local de absorção de fármacos no trato gastrointestinal. Isso ocorre em razão da enorme área de absorção das vilosidades e microvilosidades do íleo, comparada com a área de absorção do estômago, que é muito menor, diminuindo, assim, sua importância. Desse modo, a absorção de um fármaco ácido, como a aspirina, é aumentada por fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico (p. ex., metoclopramida) e retardada por fármacos que o reduzem (p. ex., a propantelina), apesar de o pH ácido do estômago favorecer a absorção de ácidos fracos. OBS: Para que um fármaco seja absorvido ele precisa estar em sua forma não ionizada

• Em ambos os casos, a espécie ionizada, BH+ ou A−, apresenta solubilidade lipídica muito baixa, sendo virtualmente incapaz de difundir-se através de membranas, exceto onde exista um mecanismo específico de transporte. A lipossolubilidade de uma espécie sem carga, B ou AH, depende da natureza química do fármaco; para muitos fármacos, a espécie sem carga é suficientemente lipossolúvel para permitir uma rápida difusão através da membrana, mas existem exceções (p. ex., antibióticos aminoglicosídeos) em que mesmo a molécula sem carga é insuficientemente lipossolúvel, não apresentando difusão de monta. Em geral, isso se deve à presença de grupos ligantes de hidrogênio (como as hidroxilas do componente açúcar dos aminoglicosídeos) que fazem com que a molécula sem carga fique hidrofílica Transporte mediado por transportadores
• Muitas membranas celulares apresentam mecanismos especializados de transporte que regulam a entrada e a saída de moléculas fisiologicamente importantes, tais como açúcares, aminoácidos, neurotransmissores e íons metálicos. São divididos de modo amplo em transportadores carreadores (SLC, do inglês, solute carrier) solúveis e transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC, do inglês, ATP-binding cassette). Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
• Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A fração de fármaco livre em solução aquosa pode ser menor que 1%, estando o restante associado a proteínas plasmáticas. A porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamente ativa.
• A albumina, que liga muitos fármacos ácidos (p. ex., varfarina, anti- inflamatórios não esteroidais, sulfonamidas) e um pequeno número de fármacos básicos (p. ex., antidepressivos tricíclicos e clorpromazina), é a proteína plasmática mais importante no que se refere à ligação de fármacos. Outras proteínas plasmáticas, incluindo a β-globulina e uma glicoproteína ácida cujo nível aumenta nas doenças inflamatórias, também foram implicadas na ligação de determinados fármacos básicos, como a quinina. A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende de três fatores:

1. A concentração de fármaco livre.
2. Sua afinidade pelos locais de ligação.
3. A concentração de proteínas. Inicialmente, a reação de ligação pode ser vista como uma associação simples das moléculas do fármaco a uma população finita de locais de ligação, de modo exatamente análogo à ligação fármaco-recepto A concentração normal de albumina no plasma é de aproximadamente 0,6 mmol/l (4 g/100 ml). Com dois pontos de ligação por molécula de albumina, a capacidade de ligação da albumina plasmática seria de aproximadamente 1,2 mmol/l. Para a maioria dos fármacos, a concentração plasmática total necessária para que haja um efeito clínico é muito menor que 1,2 mmol/l. Assim, com as doses terapêuticas usadas normalmente, os pontos de ligação estão longe de estar saturados, e a concentração de fármaco ligado [FS] é quase diretamente proporcional à concentração de fármaco livre [F]. A albumina plasmática liga muitos fármacos diferentes, podendo, assim, haver competição entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a administração do fármaco B pode reduzir a ligação proteica do fármaco A, aumentando a concentração plasmática da sua forma livre. Para que isso ocorra, o fármaco B precisa ocupar uma fração apreciável dos pontos de ligação. Poucos fármacos terapêuticos afetam a ligação de outros fármacos, pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, ocupam apenas uma diminuta fração dos pontos de ligação disponíveis.

Absorção de fármacos no intestino

• O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o mesmo de outras barreiras epiteliais, ou seja, transferência passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco.
• Como esperado, bases fortes com pKa de 10 ou mais são pouco absorvidas, assim como os ácidos fortes
• Essas bases fortes são pouco absorvidas pelo trato gastrointestinal
• Existem alguns casos em que a absorção intestinal depende de transporte mediado por transportadores, e não da difusão simples.
• O ferro é absorvido com o auxílio de transportadores específicos na superfície da mucosa jejunal e o cálcio é absorvido por um transportador dependente de vitamina D. Fatores que afetam a absorção gastrointestinal Em geral, cerca de 75% de um fármaco administrado oralmente é absorvido em 1 a 3 horas, mas numerosos fatores, alguns fisiológicos e outros relacionados com sua formulação, alteram essa absorção. Os principais fatores são:
• Conteúdo intestinal (p. ex., alimentado ou em jejum). • Motilidade gastrointestinal.
• Fluxo sanguíneo esplâncnico.
• Tamanho da partícula e formulação.
• Fatores físico-químicos, incluindo algumas interações entre fármacos. A influência da alimentação, que altera tanto o conteúdo intestinal como o fluxo de sangue esplâncnico, é rotineiramente examinada em fases precoces dos ensaios clínicos, e os conselhos de prescrição são elaborados de acordo com eles. A motilidade gastrointestinal tem grande efeito. Muitos distúrbios (p. ex., enxaqueca, neuropatia diabética) causam estase gástrica, reduzindo a absorção de fármaco. O tratamento com fármacos também pode afetar a motilidade, reduzindo-a (p. ex., fármacos que bloqueiam receptores muscarínicos) ou aumentando-a O movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal (p. ex., alguns tipos de diarreia) pode comprometer a absorção. Diversos fármacos (p. ex., propranolol) alcançam uma concentração plasmática mais alta se tomados após uma refeição, provavelmente porque o alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico. Por outro lado, esse fluxo é acentuadamente reduzido por hipovolemia ou insuficiência cardíaca, com consequente redução na absorção de fármacos. O tamanho da partícula e a formulação exercem importantes efeitos sobre a absorção. Os produtos terapêuticos são formulados farmaceuticamente de modo a produzir as características de absorção desejadas. As cápsulas podem ser projetadas para permanecer intactas por algumas horas após a ingestão para retardar a absorção; os comprimidos podem ter um revestimento resistente para produzir o mesmo efeito. Em alguns casos, faz-se uma mistura de partículas de liberação lenta e rápida na mesma cápsula, a fim de promover uma absorção rápida, mas sustentada. Quando os fármacos são engolidos, em geral, a intenção é que sejam absorvidos e causem efeito sistêmico, mas existem exceções.

Biodisponibilidade e bioequivalência

• Para chegar à circulação sistêmica, por exemplo, desde a luz do intestino delgado, o fármaco precisa, além de atravessar barreiras locais como a mucosa intestinal, também vencer a sucessão de enzimas que podem inativá-lo na parede intestinal e no fígado, referida como metabolismo ou eliminação “pré-sistêmica” ou “de primeira passagem”. O termo biodisponibilidade é usado para indicar a fração (F) de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local.
• A biodisponibilidade não é uma característica apenas dos fármacos: variações na atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado, no pH gástrico ou na motilidade intestinal também a afetam.

• A biodisponibilidade somente se relaciona com a proporção total de fármaco que chega à circulação sistêmica, negligenciando a velocidade de absorção. Se um fármaco é absorvido completamente em 30 minutos, ele alcançará uma concentração plasmática muito maior (tendo um efeito mais acentuado) do que se for absorvido ao longo de várias horas.

Administração sublingual

• A absorção diretamente da cavidade oral às vezes é útil (desde que o fármaco não tenha um sabor muito ruim) quando se deseja um efeito rápido, especialmente quando o fármaco é instável no pH gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado.
• Os fármacos absorvidos na boca passam diretamente para a circulação sistêmica sem entrar no sistema porta, escapando, assim, do metabolismo de primeira passagem pelas enzimas da parede do intestino e do fígado.

Administração retal

• A administração retal é usada para fármacos que devem produzir um efeito local (p. ex., anti-inflamatórios usados no tratamento da colite ulcerativa) ou efeitos sistêmicos. A absorção após a administração retal geralmente não é confiável, mas pode ser útil em pacientes em quadro emético ou incapazes de tomar medicamentos por via oral (p. ex., no pós-operatório).

Administração cutânea

• A administração cutânea é usada quando é necessário um efeito local na pele (p. ex., esteroides tópicos). No entanto, pode haver absorção apreciável, causando efeitos sistêmicos; por vezes, a absorção é explorada terapeuticamente, por exemplo na aplicação local de géis de agentes anti-inflamatórios não esteroidais, como o ibuprofeno
• A maioria dos fármacos é muito pouco absorvida pela pele intacta. Contudo, diversos inseticidas organofosforados, que precisam atravessar a cutícula dos insetos para exercer seu efeito, são absorvidos pela pele, ocorrendo intoxicação acidental em trabalhadores rurais.
• As apresentações transdérmicas, nas quais o fármaco é incorporado em um adesivo para ser aplicado na pele, são de uso cada vez mais frequente, e diversos fármacos (p. ex., estrógeno e testosterona, para terapia de reposição hormonal [Cap. 35]) estão disponíveis nessa apresentação. Esses adesivos produzem uma taxa estável de liberação do fármaco, evitando o metabolismo pré- sistêmico.

Sprays nasais

• Análogos de alguns hormônios peptídicos como, por exemplo, do hormônio antidiurético e do hormônio liberador de gonadotrofina são aplicados através de spray nasal, assim como a calcitonina. Acredita-se que a absorção ocorra através da mucosa que recobre o tecido linfoide nasal. Ela é semelhante à mucosa que recobre as placas de Peyer no intestino delgado, que também é singularmente permeável.

Administração por inalação

• A via inalatória é usada para os anestésicos voláteis e gasosos, servindo o pulmão tanto como via de administração quanto de eliminação. A troca rápida resultante da grande área e do fluxo sanguíneo possibilita a obtenção de ajustes rápidos na concentração plasmática.
• Fármacos utilizados pelos seus efeitos nos pulmões também são administrados por inalação, geralmente na forma de aerossol. Glicocorticoides (p. ex., dipropionato de beclometasona) e broncodilatadores
• Contudo, os fármacos administrados por inalação geralmente são absorvidos parcialmente, podendo ocorrer efeitos adversos sistêmicos. A modificação química de um fármaco pode minimizar essa absorção.

Administração por injeção

• A injeção intravenosa é a via mais rápida e confiável de administração de um fármaco. A injeção em bolus produz concentração muito alta do fármaco, primeiro no coração direito e nos vasos pulmonares e, depois, na circulação sistêmica. A concentração máxima alcançada nos tecidos depende criticamente da velocidade da injeção.
• A injeção de fármacos por via subcutânea ou intramuscular geralmente produz um efeito mais rápido que a administração oral, mas a velocidade da absorção depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo local. Os fatores limitantes da velocidade de absorção no local da injeção são:

1. Difusão através do tecido.
2. Remoção pelo fluxo sanguíneo local.

Metabolismo dos fármacos

• Os animais desenvolveram sistemas complexos para destoxificar substâncias químicas estranhas (“xenobióticos”), incluindo carcinogênicos e toxinas presentes em plantas venenosas. Os fármacos são um caso especial de xenobióticos e, assim como os alcaloides vegetais, geralmente exibem uma quiralidade distinta (i. e., existe mais de um estereoisômero) que afeta seu metabolismo global. O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reação, conhecidos como de fase 1 e fase 2, que ocorrem de modo sequencial com frequência. Ambas as fases diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a eliminação renal.

Reações de Fase 1

• As reações de fase 1 normalmente introduzem na molécula um grupo reativo, como o grupo hidroxila, um processo conhecido como “funcionalização”. Esse grupo serve de ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, como o glicuronídeo, o que explica por que as reações de fase 1 tão frequentemente precedem as reações de fase 2. O fígado é especialmente importante nas reações da fase 1. Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármacos, incluindo as enzimas CYP, estão inseridas no retículo endoplasmático liso. Elas geralmente são chamadas de enzimas “microssômicas” porque, na homogeneização e centrifugação diferencial, o retículo endoplasmático é quebrado em fragmentos muito pequenos que somente se sedimentam na fração microssômica depois de centrifugação prolongada em alta velocidade. Para chegarem a essas enzimas, os fármacos devem atravessar a membrana plasmática. Moléculas polares o fazem mais lentamente que as moléculas lipossolúveis, exceto onde existem mecanismos específicos de transporte, e, por isso, o metabolismo intracelular é importante para fármacos lipossolúveis, enquanto fármacos polares são pelo menos parcialmente eliminados na forma inalterada na urina.

Sistema mono-oxigenase P

Natureza, classificação e mecanismo das enzimas P

• As enzimas do citocromo P450 são hemeproteínas abrangendo uma grande família (“superfamília”) de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de CYP, seguida por um conjunto de números e uma letra). Elas se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores e agentes indutores e na especificidade das reações que catalisam. Os diferentes membros da família apresentam especificidades de substratos distintas, mas que frequentemente se sobrepõem. A purificação e a clonagem das enzimas P450 formam a base da classificação atual, calcada nas similaridades da sequência de aminoácidos. Foram descritas 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano.
• As enzimas P450 contêm propriedades espectrais únicas, e as formas reduzidas se combinam ao monóxido de carbono para formar um composto rosa (daí o “P”, do inglês, pink) P450 e variação biológica
• Existem variações importantes entre as espécies na expressão e na regulação das enzimas P450.
• Essas diferenças entre as espécies apresentam implicações cruciais para o tipo de espécie a ser usada em testes de toxicidade e potencial carcinogênico durante o desenvolvimento de novos fármacos a serem usados em humanos.
• Nas populações humanas, existem fontes importantes de variação interindividual nas enzimas P450, que se revestem de grande importância terapêutica. Tais fontes incluem polimorfismos genéticos (sequências alternativas em um locus dentro da fita de DNA – os alelos – que persistem em uma população ao longo de diversas gerações; Os fatores ambientais também são importantes, uma vez que inibidores e indutores enzimáticos estão presentes na dieta e no meio ambiente. Por exemplo, um componente do suco de toranja inibe o metabolismo de fármacos (com consequências potencialmente funestas, incluindo arritmias cardíacas), enquanto a couve-de-bruxelas e a fumaça do cigarro induzem as enzimas P450. Os componentes da erva-de-são-joão, um medicamento fitoterápico, induzem isoenzimas CYP

• Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o sistema P450. Vários fármacos são metabolizados no plasma (p. ex., hidrólise do suxametônio pela colinesterase plasmática, pulmão (p. ex., diversos prostanoides; ou intestino (p. ex., tiramina, salbut). O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase, além do CYP2E1. Outras enzimas independentes do P450 envolvidas na oxidação dos fármacos incluem a xantina oxidase, que inativa a 6-mercaptopurina e a monoamino-oxidase Reações de hidrólise
• A hidrólise (p. ex., da aspirina) ocorre no plasma e em muitos tecidos. Tanto as ligações éster como as ligações de amida (estas menos facilmente) são suscetíveis à hidrólise. A redução é muito menos comum na fase 1 que a oxidação, mas a varfarina é inativada através da redução de uma cetona em um grupo hidroxil pelo CYP2A6.

Reações de fase 2

• As reações da fase 2 são sintéticas (“anabólicas”) e incluem conjugação (i. e., ligação de um grupo substituinte) que normalmente resulta em produtos inativos, embora existam exceções
• As reações da fase 2 ocorrem principalmente no fígado. Se a molécula de um fármaco ou um produto da fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (p. ex., um grupo hidroxil, tiol ou amino), torna-se suscetível à conjugação. O grupo químico inserido pode ser glicuronil, sulfato, metilo ou acetilo. A glutationa conjuga fármacos ou os seus metabólitos da fase 1 através do seu grupo sulfídrico, como no caso da desintoxicação do paracet. A glicuronidação envolve a formação de um composto de fosfato de alta energia (“doador”), o ácido uridinadifosfato glicurônico (UDPGA), a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato, formando uma ligação amina, éster ou tiol. A UDP, que catalisa essas reações, tem especificidade para um amplo conjunto de substratos, o que abarca muitos fármacos e outras moléculas estranhas. Várias substâncias endógenas, incluindo a bilirrubina e os corticosteroides suprarrenais, são conjugadas pela mesma via de sinalização.
• Muitas reações de conjugação ocorrem no fígado, mas outros tecidos, como os pulmões e rins, também estão envolvidos. Inibição do P - Os inibidores do P450 diferem em sua seletividade para as diversas isoformas da enzima, sendo classificados pelo seu mecanismo de ação. Alguns fármacos competem pelo ponto ativo, mas não são, em si, substratos (p. ex., a quinidina é um inibidor competitivo potente do CYP2D6, mas não é substrato para ele). Indução de enzimas microssômicas - Diversos fármacos, tais como rifampicina, etanol e carbamazepina, aumentam a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente. Muitas substâncias químicas carcinogênicas (p. ex., benzopireno, 3-metil clorantreno) também têm esse efeito, que pode ser substancial. Como exemplo, Há um aumento de quase 10 vezes no metabolismo do benzopireno 2 dias após uma dose única. Esse efeito é denominado indução, e é resultante da síntese aumentada e/ou redução da destruição das enzimas microssômicas - A indução enzimática pode aumentar a toxicidade e a capacidade carcinogênica de um fármaco, pois diversos metabólitos da fase 1 são tóxicos ou carcinogênicos

Primeira-passagem (metabolismo pré-

sistêmico [“primeira passagem”])

• Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. O metabolismo pré-sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos, o que é problemático porque:

1. É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado oralmente do que por via parental.
2. Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem, tanto na atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático. Isso pode ser reduzido no caso de doença (p. ex., insuficiência cardíaca) ou através de fármacos, como os antagonistas dos adrenorreceptores β, que diminuem a depuração (clearance) de outros fármacos não relacionados, tal como a lidocaína, e que estão sujeitos ao metabolismo pré- sistêmico devido a uma alta taxa de extração hepática.

• Os efeitos terapêuticos de alguns fármacos são uma consequência direta da inibição enzimática (p. ex., o alopurinol, o inibidor da xantina-oxidase, utilizado no tratamento da gota). A xantina-oxidase metaboliza vários fármacos citotóxicos e imunossupressores, incluindo a mercaptopurina (o metabólito ativo da azatioprina), cuja ação é, então, potencializada e prolongada pelo alopurinol.
• O metronidazol, um antimicrobiano utilizado no tratamento de infecções bacterianas anaeróbicas e de várias doenças protozoárias, também inibe esta enzima e, por esse motivo, os pacientes a quem é prescrito este fármaco devem evitar o consumo de álcool. Também existem exemplos de fármacos que inibem o metabolismo de outros fármacos, embora a inibição enzimática não seja o mecanismo principal de ação dos agentes agressores. Assim, os glicocorticosteroides e a cimetidina melhoram a ação de uma série de fármacos, incluindo alguns fármacos antidepressivos e citotóxicos. Quando um fármaco atua através de um metabólito ativo, a inibição do seu metabolismo pode resultar em perda de atividade.

Eliminação de fármacos e seus metabólitos

Eliminação biliar e circulação êntero-hepática

• As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo transportadores de cátions (OCTs) e de ânions orgânicos (OATs) e glicoproteínas P (P- gp). Alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco pode então ser reabsorvido e o ciclo repete-se, em um processo denominado circulação êntero-hepática. O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco presente no organismo, prolongando sua ação. Exemplos em que isso é importante incluem morfina e etinilestradiol. Diversos fármacos são eliminados pela bile em quantidades consideráveis. O vecurônio (um relaxante muscular não despolarizante) é um exemplo de fármaco que é eliminado inalterado na bile. A rifampicina é absorvida no intestino e desacetilada lentamente, retendo sua atividade biológica. As duas formas são secretadas na bile, mas a forma desacetilada não é reabsorvida e, assim, com o passar do tempo, a maior parte do fármaco abandona o organismo nessa forma por meio das fezes. Eliminação renal de fármacos e seus metabólitos Depuração (clearance) renal - A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração (ou clearance) renal, definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo urinário, Vu - O Clearence renal varia muito para diferentes fármacos - Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue (como o PAH) em uma única passagem pelos rins, até a amiodarona e o risedronato, que são depurados de modo extremamente lento. A maioria dos fármacos encontra-se entre esses dois extremos. Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: 1. Filtração glomerular. 2. Secreção tubular ativa. 3. Reabsorção passiva (difusão pelo fluido tubular concentrado e reabsorção pelo epitélio tubular). - Filtração glomerular: Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática (peso molecular de aproximadamente 68 kDa), mas a maioria dos fármacos – com exceção de macromoléculas como a heparina (Cap. 24) ou produtos biológicos (Cap. 59) – cruza a barreira livremente. Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o fármaco livre é filtrado. Se cerca de 98% de um fármaco, como a varfarina (Cap. 24), estiver ligado à albumina, a concentração no filtrado é de apenas 2% daquela do plasma e, consequentemente, a eliminação por filtração estará correspondentemente diminuída.

• Secreção tubular: Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal. Aqui, as moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos. Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de fármacos.
• Difusão através do túbulo renal: A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração resultante. Consequentemente, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente mais concentrados à medida que a água é reabsorvida. O efeito de aprisionamento iônico significa que uma base é excretada mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina

Interações medicamentosas por alteração da

excreção dos fármacos

Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de excreção renal de outro fármaco são:

1. Alteração da ligação às proteínas e, consequentemente, da filtração.
2. Inibição da secreção tubular.
3. Alteração do fluxo e/ou pH urinário. Alteração do fluxo urinário e do pH: Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos e respectivos metabólitos, mas isso raramente é clinicamente importante de imediato. Em contrapartida, os diuréticos de alça e as tiazidas aumentam, de forma indireta, a reabsorção tubular proximal do lítio (que é tratado da mesma forma que o Na+); isso pode provocar toxicidade pelo lítio nos pacientes tratados com carbonato de lítio no caso de perturbações mentais (Cap. 47). O efeito do pH urinário na excreção de ácidos e bases fracos é útil no tratamento da intoxicação por salicilatos (Cap. 26), mas não é razão para interações acidentais. Inibição da secreção tubular: A probenecida foi desenvolvida para inibir a secreção da penicilina e assim prolongar a sua ação. Também inibe a excreção de outros fármacos, incluindo a zidovudina. Outros fármacos apresentam um efeito acidental semelhante à probenecida e podem reforçar as ações de susbtâncias que dependem da secreção tubular para a sua eliminação. Uma vez que os diuréticos atuam a partir do lúmen tubular, os fármacos que inibem a secreção no fluido tubular desses diuréticos reduzem o seu efeito, como é o caso dos fármacos anti- inflamatórios não esteroidais.