EPIDEMIOLOGIA DA TUBERCULOSE DROGA RESISTENTE, Teses (TCC) de Farmácia

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FARMÁCIA

CENTRO UNIVERSITÁRIO

UNIABEU

CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA

SEMINÁRIOS DE TRABALHO CONCLUSÃODE CURSO II

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, CENTRO UNIVERSITÁRIO UNIABEU CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA EPIDEMIOLOGIA DA TUBERCULOSE DROGA RESISTENTE: UMA REVISÃO xxxxxx xxxxx.x

, RESUMO A tuberculose (TB) é a doença mais comum da humanidade. Atualmente, a Organização Mundial de Saúde estimou nove milhões de novos casos e um milhão e meio de mortes decorrentes da doença. A rápida expansão da resistência aos fármacos antituberculose tem prejudicado o controle global da TB, constituindo um grave problema de Saúde Pública. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é identificar, através de um levantamento bibliográfico, a epidemiologia da tuberculose droga resistente. Os resultados obtidos durante a pesquisa permitiram concluir que A tuberculose droga-resistente é um problema nacional e internacional que traz sérias dificuldades para o controle global da doença. Um dos fatores que favorecem o desenvolvimento da TB-DR é o abandono do tratamento e alterações nos genes das bactérias. Esses fatores dificulta o tratamento e a prevenção da doença, causando sua difusão. É necessário conhecer a suscetibilidade aos diferentes fármacos de uma linhagem individual a fim de se iniciar um tratamento com a combinação de fármacos mais adequada. A compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento de resistência auxilia no desenvolvimento de metodologias para a detecção mais rápida dos isolados de M. tuberculosis resistentes. Isto auxilia na redução de linhagens resistentes circulantes, trazendo grandes benefícios para a saúde pública. Palavras-chave: Tuberculose. Tuberculose Droga Resistente. TB-DR. Saúde Pública. Resistência a Fármacos.

, ABSTRACT Tuberculosis (TB) is the most common disease of humanity. Currently, the World Health Organization has estimated nine million new cases and one and a half million deaths from the disease. The rapid expansion of resistance to anti-tuberculosis drugs has undermined the global control of TB, constituting a serious public health problem. Thus, the objective of this work is to identify, through a bibliographic survey, the epidemiology of drug resistant tuberculosis. The results obtained during the research allowed us to conclude that drug-resistant tuberculosis is a national and international problem that poses serious difficulties for the global control of the disease. One of the factors that favor the development of TB-DR is the abandonment of treatment and changes in the genes of bacteria. These factors make it difficult to treat and prevent the disease, causing its spread. It is necessary to know the susceptibility to different drugs of an individual strain to start treatment with the most appropriate drug combination. The understanding of the molecular mechanisms involved in the development of resistance helps in the development of methodologies for the faster detection of resistant M. tuberculosis isolates. This helps to reduce resistant circulating strains, bringing great benefits to public health. Keywords : Tuberculosis. Drug Resistant Tuberculosis. TB-DR. Public health. Drug resistance.

INTRODUÇÃO

A tuberculose é considerada uma das doenças mais antigas da humanidade. Existem achados históricos que a descrevem em múmias egípcias. O pesquisador Laennec, em 1800, a descreveu associando-a a pobreza (BOGLIOLO, 2006). Isso porque, no século XIX, apesar da romantização da tuberculose (os artistas e intelectuais a utilizava como forma de negação do “mundo concreto” e de expressão de sua desilusão com a vida social), o maior número de casos era exatamente da população mais pobre e que vivia aglomerada em cortiços (PORTO, 2007). No século XVII a expectativa de vida da população europeia era de cerca de 30 anos de idade, pois, devido à grande incidência de tuberculose na época, poucas eram as pessoas que conseguiam chegar aos 60 anos de idade. Após transformações sofridas na Europa, no século XVIII, principalmente com relação as questões sanitárias, esse índice foi reduzido, aumentando a expectativa de vida da população. Entretanto, em regiões mais pobres a mudança demorou mais para ser observada (FUGUEIREDO, 2005). A tuberculose é uma doença infecciosa e transmissível que afeta, principalmente, os pulmões, podendo ocorrer o agravamento do quadro clínico do paciente e acometer outros órgãos e sistemas (BRASIL, 2016a). Essa doença tem como agente etiológico micobactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), vale ressaltar entretanto que, existem outras espécies que podemcausar a tuberculose, como por exemplo, M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. microti, M. pinnipedi e M. caprae. Vale destacar que no caso do M. bovis, a micobactéria se apresenta com a mesma forma da M. tuberculosis, contudo, sua frequência é maior na forma ganglionar e em outras formas extrapulmonares (FARGA; CAMINERO, 2011). A tuberculose (TB), apesar de ser curável, é a doença infecciosa que mais mata no mundo, superando a malária e a infecção pelo HIV, como causas isoladas (WHO, 2016). Em 2015, 10,4 milhões de pessoas adoeceram por TB no mundo, das quais 11,0% (1,2 milhões) estavam coinfectadas pelo HIV (WHO, 2016). No mesmo ano,

estima-se que 1,4 milhão de pessoas tenham morrido em decorrência da doença e que, além delas, outras 400.000 pessoas teriam ido a óbito em decorrência da coinfecção TB- HIV (WHO, 2016). O Brasil ainda faz parte do grupo de 22 países que, juntos, concentram mais de 80,0% de todos os casos de tuberculose do mundo (WHO, 2016b). Em 2015, foram notificados 63.189 casos novos, o que representou um coeficiente de incidência de 30, por 100 mil habitantes (Brasil, 2016c). Diante desses fatos, esse trabalho tem como principal objetivo identificar, através de um levantamento bibliográfico, a epidemiologia da tuberculose droga resistente. A realização desse trabalho se justifica porque é de interesse de toda a população que haja a atualização dos dados relacionados a tuberculose droga resistente, em especial no Brasil, pois, é através da obtenção dessas informações que novos estudos possam ser realizados para que novas drogas sejam desenvolvidas e mais qualidade de vida seja oferecida ao paciente. METODOLOGIA Para a realização dessa pesquisa foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do tema que foi abordado na pesquisa. Para Gil (2002) a pesquisa tem a função de promover o processo de busca pelas respostas da problemática proposta no estudo de maneira simples e objetiva, favorecendo o alcance dos objetivos propostos. Para selecionar os artigos foram utilizados os bancos de dados: Scielo.br, banco de dados de teses e dissertações CAPES, Medline, Pubmed e portal periódicos CAPES, onde utilizou-se as palavras de busca isoladas: tuberculose, epidemiologia e droga resistente. Os trabalhos que não combinavam palavras foram excluídos, assim como, os que não se enquadravam nos anos pré selecionados de 2010 a 2020. O critério de exclusão também se aplica para os artigos que após leitura que não se referiam ao objetivo principal da presente pesquisa. Foram

ocupa ainda um lugar de destaque por sua participação no BRICS (Bloco formado por Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul), países estes que juntos somam cerca de 50% dos casos de tuberculose no mundo e utilizam mais de 90% dos recursos necessários para as ações de controle da tuberculose por meio de fontes domésticas de financiamento (BRASIL, 2017). Em 2014, ocorreu a Assembleia Mundial de Saúde, na Organização Mundial de Saúde, onde foi aprovada a nova estratégia global para enfrentamento da tuberculose, com a visão de um mundo livre da tuberculose até 2035. O Brasil teve importante papel de destaque sendo o principal proponente da estratégia e, principalmente, por sua experiência com o Sistema Único de Saúde e com a Rede de Pesquisa em Tuberculose do Brasil (Rede-TB) (BRASIL, 2017). Para o Ministério da Saúde (2006), a etiologia da TB está inteiramente ligada ao agente etiológico o M. tuberculosis onde o mesmo se instala nos pulmões com a capacidade de transmitir o bacilo para as outras pessoas a partir de doentes bacilíferos. A intensidade do contato é uma das condições que fazem com que a TB esteja de forma muito próxima em domicílios pequenos mal ventilados e úmidos, deixando assim o ambiente propício para a infecção pelo M. tuberculosis. Ainda de acordo com o Ministério da Saúde (2006), a principal forma de contágio da TB está inteiramente ligada a fala, espirro, e principalmente a tosse de um doente com TB pulmonar. Por isso, faz-se necessário as orientações sobre os meios de transmissão para evitar o contágio, reduzindo assim problemas mais graves. A TB é a maior causa de doença e de mortes em todo o Mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS) 9.27 milhões de novos casos de TB foram diagnosticados no mundo em 2007, aproximadamente 1.7 milhões de pessoas morreram pela doença, destes 0.7 milhões de casos e 0.2 milhões de mortes foram em HIV positivos. A OMS estimou em 2007, a nível mundial cerca de 500.000 casos novos de TB-MDR; e os Países que apresentam um maior número são a Índia, China, Federação Russa, República da África do Sul e Bangladesh com mais de 300.000 casos. Em relação à TB-XDR 55 Países relataram pelo menos um caso de TB-XDR (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2009).

No Brasil, em 2017, a incidência da TB foi de 33,5 por 100 mil habitantes, foram registrados 69,5 mil casos novos, com um percentual de cura de 73% dos casos novos, maior do que o ano de 2015 (71,9%). Os estados que alcançaram maior percentual de cura foram o Acre (84,2%), São Paulo (81,6%) e Amapá (81,7%) (BRASIL, 2018). No Mato Grosso em 2017, a incidência de TB foi de 33,5 para cada 100 mil habitantes, 1. novos casos notificados com um percentual de cura de 71,8%, coeficiente por mortalidade de 2,1/100 mil habitantes, 05 casos de TB notificados no SINAN (Sistema de Informação de Agravos de Notificação) como pós-óbito (BRASIL, 2018). Alguns fatores fazem pesquisadores acreditarem que a TB tem relação direta com as condições sócio econômicas dos indivíduos infectados, já que uma maior exposição ao bacilo acontece em grupos com maior situação de miséria. No Brasil, a maioria dos casos notificados são das regiões de periferia ou em áreas de aglomeração (favelas). Vale ressaltar que, além da situação de moradia, a alimentação se torna um fator determinante para infecção, assim como o alcoolismo, tabagismo e uso de outras drogas (CAMPOS, 2006). Sintomatologia e diagnóstico da tuberculose Os sintomas da TB podem ser apresentados de forma variada, dependendo do órgão atingido. Além da tosse, se deve relevar outros tipos de sintomas que podem ser relevantes para o diagnóstico (ROBERTO, 2017). Os sintomas que são descritos com frequência são, cansaço, falta de ar e apetite, emagrecimento, tosse seca constante, contendo presença de secreção durante mais de quatro semanas, fraqueza e entre outros (ANDRZEYVSKI, 2013). Existem várias maneiras de diagnosticar TB pulmonar, sendo que as principais delas são: Baciloscopia: que é um exame de pesquisa de bacilos a partir do escarro do paciente; exame de cultura: onde é utilizado a semeadura da amostra em meios de cultura sólidos; radiografia de tórax: onde é avaliado a presença de lesões nos pulmões devido à tuberculose. No caso de paciente com estágio avançado de imunodeficiência, a tuberculose pode se apresentar na forma extrapulmonar dificultando seu diagnóstico.

utilizados para TB, são acompanhados com exames de imagem, sendo eles radiografia e tomografia computadorizada (GIACOMELLI, 2016). No controle da TB as ações essenciais se procedem em fazer um diagnóstico e um tratamento correto. É de extrema importância que se tenha a propagação dos bacilos suspenso, para que isso ocorra o diagnóstico precoce é crucial, pois o indivíduo diagnosticado iniciará o tratamento (MACIEL, 2016). O tratamento da tuberculose Hijjar et al (2001), afirma que frente a grave situação mundial e à permanência, em nível preocupante, da epidemia de TB em nosso meio, o país vem tomando apropriadas iniciativas para combater a doença. Tendo como exemplo, meados dos anos 60, onde o Ministério da Saúde padronizou e passou a distribuir gratuitamente, em todo o país, os medicamentos que integravam os esquemas terapêuticos de melhor eficácia daquela época. Já no final dos anos 70, com os avanços da quimioterapia e da tuberculose o Brasil trocou os antigos esquemas prolongados por outros de curta duração que incluíam rifampicina, isoniazida e pirazinamida, também distribuídos gratuitamente. O método de Tratamento Diretamente Observado (TDO) garante a continuação do tratamento terapêutico para TB. Essa técnica sugere o acompanhamento do paciente pelo profissional na área da saúde no consumo de medicações utilizadas no tratamento. Este método tem como objetivo tornar o profissional da área da saúde mais próximo da vida do paciente e sua família, com o intuito de incentivar a continuação do tratamento (OLIVEIRA, 2015). O TDO é recomendado pela OMS desde a década de 1990, este tem como objetivo aumentar a adesão ao tratamento da TB. O TDO deve seguir cinco elementos, sendo eles: compromisso político e assistência financeiro para atividades de controle da TB; identificação dos casos de TB através de baciloscopia de sintomáticos respiratórios; esquemas padronizados e incentivo aos programas de TDO nos dois primeiros meses; garantia no fornecimento dos medicamentos tuberculostáticos; fortalecimento do sistema

de notificação e avaliação dos resultados do tratamento de cada paciente, de forma individualizada e do programa de controle da tuberculose (RABAHI MF, et al., 2017). O esquema de tratamento se inicia primeiro com o tempo de dois meses e se utiliza as medicações Rifampicina (R), Isoniazida (H), Pirazinamida (Z) e Etambutol (E), logo na sequência se faz o uso de Rifampicina (R) e Isoniazida (H) por mais quatro meses (DARANCO, 2012). Quadro 1 : Esquema de tratamento de primeira linha para TB. Esquema Fármacos (mg/comprimido) Peso/Kg Dose Fase intensiva: 2 meses R: 150mg H: 75mg Z: 400mg ≤ 20 20 - 35 36 - 50 10/10/35/25mg/Kg/dia 2 comprimidos 3 comprimidos R/H/Z/E E: 275mg > 50 4 comprimidos Fase de manutenção: 4 meses R:150mg H:75mg ≤ 20 20 - 35 36 - 50 10/10mg/Kg/dia 2 comprimidos 3 comprimidos R/H > 50 4 comprimidos Fonte: RABAHI (2017). Segundo Brasil (2011), em 2009, houve uma revisão no sistema de tratamento da TB no Brasil, revisão esta realizada pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose em conjunto com o seu comitê técnico assessor. Baseando-se nos resultados iniciais do II Inquérito Nacional de Resistência aos Medicamentos antiTB, mostrou-se uma elevação da resistência primaria a isoniazida (de 4,4% para 6,0%), sendo assim houve a necessidade de introduzir o etambutol como quarto fármaco na fase intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do Esquema básico. A falta de adesão ao tratamento e a perda de seguimento estão associadas a uma maior duração do tratamento nos casos de tuberculose sensível a medicamentos. Além disso, a taxa de sucesso do tratamento com esquemas mais longos é baixa (aproximadamente 50%) nos casos de TB-MDR. Portanto, esquemas mais curtos com

As drogas não só é um fator de risco para o prognóstico e aumento da incidência da tuberculose, mais também no índice de abandono do tratamento. O abandono do tratamento terapêutico da TB é relevante nos pacientes que utilizam drogas, em especial as drogas ilícitas onde o consumo é abusivo, tendo a necessidade de intervir, seja brevemente ou um tratamento mais intensivo (CASSIANO, 2014). O alcoolismo age influenciando no prognóstico e no tratamento da tuberculose, aumentando a incidência de casos e causando formas clínicas mais avançadas de TB pulmonar. Deve ser tratado dentro da sociedade e, especialmente, acompanhado pela equipe de saúde, que maneja diretamente com portadores de TB, buscando encontrar meios precisos de identificar os pacientes oferecendo tratamento simultâneo ao uso e abuso de álcool (SILVA; LAFAIET; DONATO, 2011). Tabagismo : O tabagismo é um fator de risco independente para infecção da TB pulmonar. Está relacionado com a progressão da doença, a severidade da doença, o aumento do risco de recidiva pós tratamento e também o aumento da mortalidade. Exposição ao tabaco causa alterações imunológicas, atuando nos macrófagos alveolares, reduzindo a produção de TNF-alfa, IFN-y, alteração do movimento mucociliar da célula epitelial, demora para negativação do escarro, levando ao aumento do período de transmissibilidade (ANGELES et al, 2016). É significativa a alta da mortalidade por tuberculose em pacientes fumantes em relação àqueles que jamais fumaram. Segundo Rabahi (2012), para os fumantes que são diagnosticados com TB, o risco de óbito chega a ser nove vezes maior em comparação com os que nunca fumaram. Quando os tabagistas param com o consumo do fumo, o risco da morte por tuberculose diminui consideravelmente (65% em relação com aqueles que continuam o vício). Desta forma, a interrupção do uso do tabaco é fator indispensável para a diminuição da mortalidade por tuberculose. Retratamento : os casos de retratamento, seja por recidiva ou abandono, constituem um grupo que deve ser acompanhado de forma mais atenta pela equipe de saúde, pois apresenta índices menores de curas e maiores de abandono em comparação com pacientes virgens de tratamento para TB, conforme os dados nacionais descritos acima (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO, 2016).

A tuberculose fármaco-resistente De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), o Brasil não é considerado prioritário para o controle da tuberculose multidroga resistente (TB MDR), considerando-se a carga da doença. Entretanto, a detecção desses casos é um desafio para o país. De 2014 a 2016, o percentual de detecção por meio da vigilância dos casos de TBMDR estimados pela OMS para o Brasil variou entre 40 e 63% (OMS, 2015). A aquisição de resistência a antimicrobianos por micobactérias é um evento aleatório, resultante de mutações espontâneas no cromossomo, que podem ser resultado da terapia de droga única ao tratamento ou diagnóstico incorreto (SANTOS et al., 2010). É denominada de Resistência Natural quando independe do contato prévio do bacilo com a droga e geralmente ocorre com menor frequência. Resistência Primária ou Resistência em Casos Novos ocorre em pacientes sem tratamento anterior, porém foram infectados com uma cepa resistente de M. tuberculosis. A Resistência Adquirida é a resistência em casos previamente tratados e advém principalmente de falhas ou abandono do tratamento, que permitem o surgimento e crescimento de cepas resistentes no curso da infecção (NACHEGA; CHAISSON, 2003). A resistência aos fármacos, de maneira geral, pode ser atribuída ao comportamento do paciente durante o uso de medicamentos prescritos; aos fatores intrínsecos ao sistema imune do paciente, à qualidade do fármaco e ao contágio com cepas resistentes. As mutações são mudanças na sequência dos nucleotídeos do DNA e elas envolvem troca, deleção ou inserção de nucleotídeos, promovendo o surgimento de uma sequência de DNA diferente da fita original (DUNNEN et al., 2000). A Rifampicina e a Isoniazida são dois importantes fármacos essenciais no esquema de tratamento para a TB. A forma clínica de TB com bacilos resistentes à RMP e à INH foi conceitualmente denominada de tuberculose multirresistente (MDR-TB) (DALCOMO et al., 2007). O uso inadequado dos medicamentos contribui para o desenvolvimento da resistência, e prejudica a efetividade do tratamento. A Isoniazida é um pró-fármaco e sua função tuberculostática requer a ativação por katG, uma enzima com atividade de catalase e peroxidase para gerar radicais

Quadro 2 : Probabilidade de resistência e abordagem a seguir nas diferentes categorias de pacientes. Grupo de pacientes Risco de resistência aos medicamentos da 1º linha Recomendação Paciente novo com TB ativa Muito baixo Começar tratamento de caso novo Paciente com falência do tratamento caso novo Baixo Fazer Cultura e TSA Começar regime de retratamento (enquanto espera resultados TSA)

• Ajustar o regime após resultado de TSA Paciente com história anterior de recaída ou que volta após abandono Baixo a moderado Fazer Cultura e TSA Começar regime de retratamento (enquanto espera resultados TSA)
• Ajustar o regime após resultado de TSA Paciente caso novo que seja trabalhador de saúde Moderado Fazer Cultura e TSA Começar regime de retratamento (enquanto espera resultados TSA)
• Ajustar o regime após resultado de TSA Paciente caso novo que seja Imigrante de área com alta prevalência de TB resistente Moderado Fazer Cultura e TSA Começar regime de retratamento (enquanto espera resultados TSA)
• Ajustar o regime após resultado de TSA Paciente com TB ativa que tenha tido contacto com paciente TB-MDR Alto risco de ter a mesma estirpe dependendo do tempo de exposição Em caso de contato casual*: Fazer Cultura e TSA Começar regime de retratamento (enquanto espera resultados TSA)
• Ajustar o regime após resultado de TSA *Qualquer contato que não seja próximo. Definição de contato próximo: pessoa vivendo na mesma habitação, ou que passe várias horas do dia partilhando o mesmo espaço. Fonte: MINISTÉRIO DA SAÚDE DE MOÇAMBIQUE (2009). Os primeiros relatos de resistência aos fármacos antituberculose (anti-TB) no país fazem referência à cidade do Rio de Janeiro e datam de 1958-1959. Nos anos seguintes,

relatos semelhantes foram encontrados em outras capitais, expondo um problema de abrangência nacional. Até a década de 1990, a detecção da tuberculose droga resistente (TBDR) deu-se por meio do I Inquérito Nacional de Resistência dos Fármacos Anti-TB, realizado entre 1995 e 1997 (BRAGA, 2002). No Brasil, em 2014, quase um terço dos casos de TB-DR notificados nunca havia se tratado de TB e mais da metade tinha TB-MDR. A maioria era do sexo masculino, de raça/cor da pele negra, em idade produtiva, com baixa escolaridade e ao menos uma comorbidade, destacando o uso de substâncias (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015). A frequência relativa de casos com resistência primária foi superior à descrita para o Brasil em 2010 (entre 6,0 e 8,0%) (MELO, 2010), o que pode sugerir transmissão de cepas resistentes ou melhora no diagnóstico da TB-DR. Esta última hipótese considera a expansão da oferta de testes de sensibilidade, bem como do teste rápido molecular para TB (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2015). A predominância de homens, negros, jovens e de baixa escolaridade também foi encontrada nos outros estudos municipais, estaduais e locais, entre 2000 e 2013; exceto no município de Porto Alegre, RS, entre 2006 e 2007, quando a maioria (64,3%) dos casos de TB-DR foi de indivíduos brancos, variação possivelmente decorrente de diferenças regionais na composição étnica da população (PEDRO, 2015; ALMEIDA, 2014). No mundo, em 2014, ocorreram 3,3% de casos novos de TB droga resistente, e outros 20% de casos em pacientes em retratamento que apresentaram resistência. Dos 480.000 novos casos de TB-DR no mundo, 190.000 morreram por TB. E entre os casos de TB-DR, 9,7% tinham resistência extensiva aos medicamentos. Entre os pacientes tratados apenas 48,0% obtiveram sucesso e cura em 2012 (WHO, 2015). Estudo conduzido na China constatou uma alta resistência à ofloxacina facilmente disponíveis no mercado ainda amplamente utilizado no tratamento anti-TB e geralmente empregado para infecções bacterianas respiratórias não diagnosticadas, o que pode justificar como provável motivo para resistência medicamentosa. Assim, diante dessas experiências entre diferentes pesquisas, percebe-se a importância do rigoroso controle