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CAPÍTULO
EMBRIOLOGIA DA CAVIDADE ORAL – ASPECTOS EMBRIOLÓGICOS ENVOLVIDOS NA FORMAÇÃO DA FACE E PALATO HUMANOS
Terumi Okada Ozawa
Omar Gabriel da Silva Filho
Araci Malagodi de Almeida
Tulio Silva Lara
5.1 INTRODUÇÃO A busca constante pelo entendimento dos instigantes e intricados processos por meio dos quais um ser humano se forma completamente a partir de uma única célula é inerente ao ser humano, e, parte deste mistério, corresponde ao entendimento do genoma humano, a carta magna responsável pela vida. Uma só célula tem potencialidade para dar origem ao um novo ser e responder por uma série de questões morfológicas e comportamentais que acompanham o indivíduo durante toda sua vida.
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A Embriologia é o ramo da ciência que se ocupa de desvendar este fascinan- te universo. Tradicionalmente considerada parte da Anatomia (FINKELSTEIN, 2004), a Embriologia define-se como uma ciência que abrange todas as modifica- ções ocorridas desde o encontro das células sexuais masculina e feminina, ou seja, a concepção, durante o processo de fertilização, até o nascimento do indivíduo (ALVES; CRUZ, 1996), num período aproximado de nove meses, ou 38 semanas, ou, mais especificamente, 266 dias. A Embriologia, como disciplina de profundo influxo em função da guarda e do estudo das inúmeras pesquisas envolvendo o genoma humano, tem importância inquestionável no currículo das especialidades médica e odontológica (YEAGER, 2001; WRIGHT; HART, 2002; SPERBER, 2003), devendo ser compreendida com clareza pelos profissionais da área. Para o ortodontista, que lida diretamente com fatores relacionados ao crescimento e desenvolvimento do complexo craniofacial para a instituição de sua terapêutica (SILVA FILHO; SAMPAIO; FREITAS, 1992; PROFFIT; FIELDS, 2002), a dinâmica do processo de formação e desenvolvimen- to da face deve ser entendida desde os seus primórdios. O período pré-natal inicia-se com a fecundação ou fertilização, evento provo- cado pelo encontro das células sexuais responsáveis pela formação do novo ser, e se encerra no momento do parto. Todas as malformações ligadas à face e ao palato ocorrem nesse período inicial, que se divide didaticamente em três fases ( Quadro 5.1 ).
- Período ovular ou estágio pré-implantação – inicia-se quando a célula sexual masculina, o espermatozoide, encontra-se com a célula sexual feminina denominada ovócito secundário, dando origem ao ovo ou zigoto. Esta fase tem o seu final estabelecido com a implantação do zigoto na mucosa uterina, processo este, denominado nidação. 2) Período embrionário ou morfológico – inicia-se com a implantação do zigoto na mucosa uterina e vai até aproximadamente a oitava semana de vida ges- tacional. Neste período, o óvulo fecundado passa a se chamar embrião, e é nesta fase que se concentram os principais eventos relacionados à formação da face. 3) Período fetal – abrange os eventos ocorridos a partir da nona semana de vida intrauterina até o nascimento. Neste período, o embrião passa a ser chamado de feto. A face já está praticamente formada, apenas o palato tem sua formação finalizada nesta fase.
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dam” ao seu encontro. Na concepção natural, as células sexuais se encontram dentro do corpo feminino; na inseminação artificial, nem sempre. Ao contrário do homem, que libera milhões de espermatozoides a cada eja- culação, a mulher tem somente um ovócito secundário liberado a cada ovulação. Uma vez ao mês existe um ovócito secundário disponível. Durante toda a vida fértil da mulher, os óvulos permanecem dentro do ovário e são submetidos a um processo maturacional determinado geneticamente. No interior do ovário exis- tem os folículos de Graaf, que abrigam ovócitos em distintos estágios maturacio- nais. Com o crescimento e amadurecimento dos folículos, o ovócito secundário torna-se apto a ser fecundado e, quando ele adquire a sua maturação quase total, o folículo está maduro, pronto para a explosão que vai liberar a célula sexual feminina, até então, abrigada e protegida. O ovócito secundário é uma célula gigante que nunca está sozinha, encon- tra-se constantemente acompanhada por um batalhão de células de tamanho nor- mal, denominadas células da coroa radiada, que, por sua vez, são envolvidas por uma camada glicoproteica chamada zona pelúcida. Este conglomerado de células é responsável pela proteção do ovócito dentro da tuba uterina até o útero. Depois de liberado pelo ovário, o ovócito secundário é captado e transpor- tado passivamente ao longo da tuba uterina, ou trompa de Falópio, onde perma- nece hábil à espera de um espermatozoide, por volta de 24 horas ( Figura 5.1 ). Caso fecundado, ele finaliza a segunda etapa da meiose durante seu trajeto para o útero, dando origem ao gameta feminino - o óvulo; se não, é reabsorvido na própria tuba uterina. Outra diferença entre o óvulo e o espermatozoide, além do tamanho, é sua capacidade de locomoção. Enquanto os espermatozoides são dotados de movimentos ágeis, o óvulo é uma célula passiva que não possui mo- vimentos próprios. Na parte mais anterior da cabeça do espermatozoide, existe um receptáculo de enzimas chamado acrossomo. Estas enzimas são responsáveis pelas alterações bioquímicas que aumentam a permeabilidade do óvulo e permitem sua penetração. Dos milhões de espermatozoides liberados pelo homem, somente um conseguirá pe- netrar o óvulo e a união das duas bagagens cromossômicas provenientes das células sexuais masculina e feminina, os chamados pró-núcleos, dará origem ao ovo ou zi- goto. Em condições naturais, apenas um espermatozoide consegue atingir seu obje- tivo, a penetração no óvulo, e este, provavelmente, será mais bem preparado. Após a penetração de um espermatozoide, ocorre uma reação na camada glicoproteica e nas células da coroa radiada do óvulo, fazendo com que ela se torne impermeável à penetração de outro espermatozoide. Neste momento, comprova-se a sapiência da Biologia, uma vez que, somente a um espermatozoide são permitidas a entrada e a fecundação do óvulo, preservando a integridade cromossômica da espécie humana, evitando, assim, a ocorrência de aberrações, por vezes, incompatíveis com a vida.
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Figura 5.1 – Representação esquemática da liberação do óvulo pelo folículo de Graaf e seu encontro com os espermato- zoides. Uma vez no interior do óvulo, o espermatozoide libera seu conteúdo e é to- talmente destruído, restando apenas seu núcleo. Neste momento, os dois núcleos existentes dentro do óvulo se aproximam e se unem, e, a partir desta união, toda a bagagem genética estará pronta. A união das bagagens genéticas das duas células sexuais chama-se fertilização ou concepção e a célula formada a partir de então, o ovo ou zigoto, tem potencialidade para formar um novo indivíduo. O zigoto é geneticamente único, porque a metade de seus cromossomos origina-se da mãe e a outra metade vem do pai. Esta célula primordial contém uma nova combinação de cromossomos, diferente das células de ambos os progenitores. Este mecanismo forma a base da herança dos dois progenitores e da variação da espécie humana (MOORE; PERSAUD, 2000). Neste momento, a partir da união dos núcleos das células sexuais feminina e masculina, já está definida toda a bagagem genética do novo ser.
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No momento da nidação, quando o ovo é objeto da implantação na mucosa uterina, ele tem a aparência de uma amora, por isso, é conhecido como móru- la. Em seguida, o líquido desta mucosa penetra o ovo, formando uma estrutura semelhante a um cisto, daí o nome blastocisto ( Figura 5.3 ). Uma massa celular interna, o embrioblasto, se concentra num pólo deste blastocisto e constitui o primórdio do embrião. As demais células se transformam no trofoblasto e são responsáveis pela sustentação do embrião. Este processo se dá aproximadamente no início da terceira semana de vida intrauterina. Durante o trajeto passivo do ovo na tuba uterina em direção ao útero, qual- quer fator teratogênico atuante pode provocar um aborto espontâneo. Já no perío- do embrionário, a partir do momento em que ocorre a nidação, fatores teratogê- nicos podem causar malformação craniofacial, cuja gravidade varia inversamente à época de atuação destes fatores no estágio que vai da terceira à oitava semana de vida intrauterina. Depois disso, somente o palato poderá estar sujeito a alguma malformação, uma vez que ele termina sua formação somente no período fetal.
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Figura 5.3 – Desenho representativo do blastocisto implantado na mucosa uterina, onde se estabelece uma relação materno-embrionária. Fonte:MOORE, K. L.; PERSAUD, T. V. N. Embriologia Clínica. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koo- gan, 2000. p. 40. 5.3 O PERÍODO EMBRIONÁRIO O processo de nidação, evento que tem lugar na terceira semana de vida intrauterina, marca o final do período ovular e o início do embrionário. Duran- te este estágio do desenvolvimento do ser humano, ocorrem os mais fantásticos eventos de todo o período pré-natal. A organização e a formação da face ocorrem principalmente da quarta e à oitava semanas de vida intrauterina. Ao final da oi- tava semana, a face já terá assumido praticamente uma aparência humana (FIN- KELSTEIN, 2004). Neste momento, o coração inicia os batimentos e o sistema circulatório começa a se desenvolver (MOORE; PERSAUD, 2000). Após a nidação, a massa celular interna do blastocisto forma um disco bi- laminar (FINKELSTEIN, 2004), constituído de duas camadas celulares com um espaço entre elas ( Figura 5.4 ). Figura 5.4 – Microscopia óptica, vistas dorsal (A) e ventral (B) do embrião em sua fase bidérmica. Em (C) eletromi- croscopia eletrônica de varredura, embrião com 20mm. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik. A B C
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No limite entre o ectoderma neural e o ectoderma superficial, as bordas laterais da placa neural se elevam, dando origem às pregas neurais, que se aproximam e se fun- dem na linha média para formar o tubo neural, ao longo de todo o eixo craniocaudal do dorso do embrião. O tubo neural se desgarra do ectoderma, ficando incluído no mesoderma. Este processo é denominado neurulação e já está terminado por volta da 4ª semana (MOORE; PERSAUD, 2000; FINKELSTEIN, 2004) ( Figuras 5.6, 5.7 e 5.8 ). A B Figura 5.6 – Eletromicrografia de varredura de embrião humano por volta da quarta semana de vida intrauterina, em flagrante processo de neurulação, em dois diferentes cortes (A e B). Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik.
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A
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Figura 5.8 – Esquema representativo de embrião humano com aproximadamente 23 dias, durante processo de neurulação (A), eletromicroscopia de varredura (B), microscopia óptica (C). Fonte da Imagem 5.8-A: Imagem cedida pela Prof. Dra. Kathleen Sulik. Fonte das Figuras 5.8-B e 5.8-C: ALLEN, W. M.; CORNER, G. W. Physiology of the cor-pus luteum: III. Normal growth and implantation of embryous after very early ablation of the ovaries, under the influence of extracts of the corpus luteum. American Journal of Physiology, v. 88, n. 2, p. 340-346, Mar. 1929. Na época do fechamento do tubo neural e subsequente separação do ectoder- ma, uma população especial - células das cristas neurais - migra dorsolateralmente de ambos os lados do tubo neural ( Figura 5.7 , setas). Como verdadeiros lençóis, elas saem do ectoderma e invadem o mesoderma subjacente, criando associações celula- res, dando origem às células ectomesenquimais. Esta nova população celular oferece possibilidades vitais para o desenvolvimento subsequente do embrião, é importante na formação do mesênquima ou tecido conjuntivo embrionário, fundamental para
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o desenvolvimento das estruturas craniofaciais (BHASKAR; ORBAN, 1989; MOO- RE; PERSAUD, 2000; FINKELSTEIN, 2004). As células das cristas neurais que mi- gram para as regiões de cabeça e pescoço, contribuem extensivamente para a for- mação do esqueleto e tecidos conjuntivos (cartilagem, osso, dentina, derme, músculo do arco faríngeo, dentre outros) (BHASKAR; ORBAN, 1989; MOORE; PERSAUD, 2000), originando o mesênquima facial e posteriormente os processos faciais. A natureza do estímulo indutor da migração celular, antigamente desconhe- cida, hoje já apresenta comprovações científicas. Pesquisas na área de Genéti- ca Molecular relacionam este estímulo a genes como os homeobox (THESLEFF, 1995), responsáveis pela determinação da identidade e disposições espaciais das regiões corpóreas, ajudando na determinação do padrão e posição de estruturas e migração de células. Creditam-se também ao endoderma, as instruções às células da crista neural na determinação do tamanho, forma e posição de elementos es- queléticos da face (COULY et al., 2002; KIRBY et al., 2003), mas outros fatores também podem estar relacionados à definição da morfologia facial e já estão sen- do discutidos e estudados (HELMS; CORDERO; TAPADIA, 2005). Havendo alguma alteração bioquímica ou migração inadequada das célu- las das cristas neurais na época da neurulação, defeitos hipoplásicos, envolven- do músculos, ossos ou gânglios podem se manifestar, dando origem a síndromes como a de Treacher Collins ou microssomia hemifacial (AVERY, 1991; PROFFIT; FIELDS, 2002) ( Figura 5.9 ). No mesmo período em que ocorrem estes eventos de migrações celulares, o disco embrionário trilaminar, inicialmente de forma achatada, vai se dobrando, ficando o ectoderma na superfície externa, o mesoderma entre o ectoderma e o endoderma, e o endoderma na superfície interna do embrião que agora se revela mais cilíndrico (FINKELSTEIN, 2004) ( Figura 5.10 ). Enquanto ocorrem a migração de células das cristas neurais e a subsequente in- vasão do mesoderma subjacente, algumas protuberâncias começam a surgir no futuro arcabouço facial, são os processos faciais ( Figura 5.11 ). No início da quarta semana, já podemos distinguir os cinco processos faciais embrionários: dois processos inferiores, os mandibulares; dois processos laterais acima dos mandibulares, denominados maxilares, e um processo central em posição superior aos demais, o processo frontal. Nesta fase do desenvolvimento facial, estes cinco processos estão separados entre si por depressões, e circundam o estomódio, ou boca primitiva, como mostra a Figura 5.12. Na quarta semana o embrião ainda não apresenta uma face real, porém, os processos faciais e seus A D E B C
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temos delineado os tubos: neural (TN) e gastrointestinal (TG). As setas indicam as direções das migrações das células da crista neural, que se iniciam na terceira semana. Figura 5.11 – Representação esquemática da migração subectodérmica de células das cristas neurais (setas) num embrião tridérmico. Figura 5.12 – Representação esquemática da extremidade cefálica de um embrião de aproximadamente quatro semanas, onde se ressaltam o processo frontal (1), os processos maxilares em formação (2) e os processos mandibulares (3), delimitando o estomódio ou boca primitiva (4). Ao final desta semana decisiva para o processo de formação da face, o limite posterior da boca primitiva entra em contato com o intestino anterior em de- A B
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senvolvimento. Isto ocorre em razão de ruptura da membrana ectoendodérmica, formada pelo encontro da lâmina bucal ectodérmica e o revestimento endodér- mico do intestino primitivo. À medida que toda a cabeça se expande de maneira marcante, esta membrana não acompanha e se rompe (ENLOW, 1993). O tubo digestivo, a partir de então, passa a ter comunicação com a cavidade bucal e o fluido amniótico invade o intestino primitivo. Os arcos faríngeos aparecem no embrião humano da quarta à sexta semanas de desenvolvimento e constituem estruturas típicas do desenvolvimento da cabeça e pescoço. Eles se encontram dispostos bilateralmente, e são formados por prolife- rações do ectoderma de revestimento com o eixo mesenquimal e o revestimento in- terno de endoderma, com exceção do 1º arco, revestido internamente de ectoderma oral. O exame da superfície externa de um embrião ao final da quarta semana de vida intrauterina revela quatro pares de arcos faríngeos distintos (FINKELSTEIN,
- ( Figura 5.13 ). Os arcos V e VI formam-se nos animais, mas nos humanos são subdesenvolvidos. O quinto arco regride totalmente e não origina qualquer estrutura no adulto. O quarto arco é o resultado da fusão dos arcos IV e VI. Figura 5.13 – (A) Esquema de um embrião de aproximadamente 5 semanas, onde se observam em sua superfície ex- terna os quatro pares de arcos faríngeos (numerados em algarismos romanos), separados pelos sulcos faríngeos. Nesse período, a face do embrião encontra-se comprimida entre o prosencéfalo ou cérebro primitivo (P) e a proeminência cardíaca (C). Em (B) eletromicroscopia de varredura de embrião humano com cinco semanas de vida. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik. Nesse período, a face do embrião ainda é constituída de um aglomerado de processos, um frontal, dois maxilares e dois mandibulares ( Figura 5.12 ). Um dos primeiros eventos na formação das estruturas faciais é a fusão das extremidades mediais dos processos mandibulares na linha média para formar o mento e o A B D C
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Por serem formados principalmente por mesênquima, os arcos faríngeos têm o aspecto gelatinoso e necessitam de uma estrutura mais sólida para garantir sua sustentação. Cada arco faríngeo apresenta uma estrutura cartilaginosa que re- presenta seu arcabouço estrutural (FINKELSTEIN, 2004). Além disso, cada arco recebe a própria inervação e vascularização, portanto, as estruturas originadas de um determinado arco faríngeo terão a mesma vascularização e inervação que o seu predecessor. A cartilagem do primeiro arco faríngeo recebe o nome de cartila- gem de Meckel e sua extremidade dorsal contribui para a formação de dois ossí- culos do ouvido médio – martelo e bigorna. O terceiro ossículo do ouvido médio, o estribo, é formado a partir da cartilagem do segundo arco faríngeo, a cartilagem de Reichert (FINKELSTEIN, 2004). A cartilagem de Meckel desempenha apenas o papel de arcabouço para a formação da mandíbula e desaparece à medida que este osso é ossificado intramembranosamente a partir do mesênquima lateral a ela (DIEWERT, 1985; ENLOW, 1993; RADLANSKI; KLARKOWSKI, 2001; FIN- KELSTEIN, 2004), por volta da oitava semana de desenvolvimento. Enquanto a maior parte da mandíbula se desenvolve a partir de ossificação intramembranosa, o côndilo, o processo coronoide e a sínfise se originam de ossificação endocon- dral. Estas são as chamadas cartilagens secundárias, pois se formam depois das cartilagens primárias. Existem dois tipos de cartilagem, a saber, as primárias e as secundárias. As cartilagens primárias formam-se no período embrionário, são responsáveis pelo arcabouço estrutural do embrião, não recebem influências ambientais e são forte- mente influenciadas pela Genética. São cartilagens primárias: a base do crânio, o septo nasal e as cartilagens dos arcos faríngeos. As cartilagens secundárias surgem a partir do período fetal e têm uma influência ambiental maior do que as cartila- gens primárias. São exemplos de cartilagem secundária a cartilagem do côndilo, que dá origem ao côndilo, a cartilagem do processo coronoide, que dá origem ao processo coronoide, e a cartilagem do mento, que dá origem ao mento ou sínfise. No início da quarta semana de desenvolvimento, a face é muito pequena, perto de 40 vezes menor do que o crânio, e encontra-se comprimida entre a cabe- ça e o coração ( Figura 5.15 ). Ela terá que crescer muito para alcançar a propor- ção natural que terá com o crânio no período pós-natal, porém, neste momento, não há espaço para que isso aconteça. As proporções craniofaciais são alvo de constantes alterações durante o período embrionário e, ao final deste, a cabeça representa metade do comprimento do corpo e ao nascimento, ¼ do comprimen- to total (PROFFIT; FIELDS, 2002). À medida que o coração recua no sentido caudal do embrião, obedecendo à diminuição de flexão deste, o espaço para o desenvolvimento da face e pescoço vai sendo ampliado, o que possibilita a fusão sucessiva dos arcos faríngeos com seus correspondentes opostos na linha média.
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A mandíbula se desloca para frente e para baixo durante o crescimento pré-natal, a face reflete o crescimento pós-natal, ou seja, a face emerge da base do crânio, desloca-se para frente e para baixo (ENLOW, 1993). Figura 5.15 – Embrião humano com aproximadamente oito semanas de vida. Observe a flexão cervical e o apare- cimento dos membros superiores e inferiores. Em ambas as figuras, flagra-se o reduzido espaço para o desenvolvimento da face, comprimida entre a cabeça e o coração do embrião, desproporcionalmente maiores do que ela. Fonte: Imagens cedidas pela Prof. Dra. Kathleen Sulik. Por influências indutivas originárias do prosencéfalo (BHASKAR; ORBAN, 1989; FINKELSTEIN, 2004), começam a surgir lateralmente ao processo frontal, logo acima do estomódio, duas pequenas áreas de ectoderma superficial, mais es- pessas e elevadas (AVERY, 1991). Estes dois botões, verdadeiros espessamentos de ectoderma, recebem o nome de placoides nasais, e posteriormente darão origem ao revestimento das fossas nasais e epitélio olfatório. A partir dessa diferenciação ocorrida no processo frontal, ele passa a ser denominado processo frontonasal (FN) ( Figura 5.16 ). O mesênquima subjacente ao longo da periferia dos placoides nasais começa a se proliferar, e o que era antes um botão, começa a adquirir bordas elevadas, circundando uma crescente invaginação central. O centro dos placoides, agora invaginado, dá origem às fossas nasais, precursoras das narinas e das cavidades nasais. Circundando a fossa nasal, localizam-se duas áreas de espessamento, o processo nasal medial, localizado medialmente à fossa, e o processo nasal lateral, localizado lateralmente à fossa ( Figura 5.16 ).
