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Eliminação “consiste na perda irreversível de fármacos pelo corpo” Existem vários locais por onde o fármaco pode ser eliminado, e o principal deles é a eliminação por via Renal.
Locais de eliminação: Renal: substâncias não voláteis (é aquela que não evapora facilmente, ou seja, possui uma baixa pressão de vapor e um alto ponto de ebulição. Em termos mais simples, é uma substância que não se transforma facilmente do estado líquido para o gasoso, mesmo em temperatura ambiente) Pulmões: substâncias voláteis como anestésicos inalatórios Trato gastrointestinal/sistema digestivo: por onde pode-se eliminar fármacos pelas glândulas salivares, pelo fígado através da excreção hepatobiliar e também pelo intestino grosso. Pele: Não muito comum Glândulas mamárias: em casos de gestação ou pós parto. Os lactentes devem ter cuidado quanto a isso, pois alguns fármacos hidrossolúveis podem ser eliminados pelas glândulas mamárias.
Obs: a eliminação dos fármacos de maneira geral tendem a sempre manter concentrações plasmáticas ideais ao indivíduo, para que não haja intoxicações. Lembre-se sempre que os seres humanos possuem sistema biológico e não um sistema exato, isso significa que as etapas da farmacocinética não acontecem de forma isolada e única. As etapas da farmacocinética (absorção, distribuição, metabolização e eliminação) acontecem de forma dinâmica e simultânea, onde a tentativa primária é manter as concentrações plasmáticas aceitáveis para a terapia farmacológica.
A eliminação das drogas do organismo ocorre predominantemente por via renal (excreção renal), aproximadamente 95% dos fármacos existentes hoje são eliminados por esta via. A remoção do fármaco do organismo é quantificada pelo seu clearance ou depuração, que é a quantidade de determinada substância eliminada em volume mediante ao tempo. Por exemplo: supondo que queira eliminar água da circulação, o clearance ou a depuração de água é volume/quantidade de água que é eliminada pelo sistema renal, dependente de tempo. Pensando nisso, é possível quantificar ou mensurar o quanto do fármaco pode ser eliminado em determinado tempo através do clearance.
Excreção Renal O rim é dividido em uma região cortical e uma região medular. A unidade funcional do rim são os Néfrons. Uma unidade funcional significa qual célula isolada participa da constituição de um órgão e da sua função. Os néfrons se projetam nas duas regiões renais, cortical e medular. Os néfrons recebem um aporte sanguíneo através de dois vasos sanguíneos, arteríola aferente e arteríola eferente. Essas arteríolas fazem uma comunicação direta com o néfron através da região do glomérulo.
O néfron é subdividido em regiões, são elas: glomérulo, túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal, ducto coletor.
Muitas das substâncias passam principalmente pelo glomérulo, ou seja, todo sangue que saiu do fígado, foi para a grande circulação e que chega ao sistema renal, passa inicialmente através da região glomerular. Então, é importante lembrar que a região glomerular é o local onde se tem o principal e maior contato com o sangue através das arteríolas.
Como que os fármacos passam por todas essas regiões dos néfrons? A grande maioria das substâncias que passam pelo sistema renal (néfrons) tendem a ser reabsorvidas. A gente quase não excreta/elimina para o meio externo, proteínas substâncias como glicose e lipídios, essas substâncias e proteínas a maioria das vezes é reabsorvido em partes específicas dos néfrons. Essas substâncias só passam, ou seja, só são excretadas em casos de dano renal.
Trajeto: As arteríolas estão chegando na região glomerular, essa região também é chamada de Cápsula de Bowman (Arteríolas + glomérulo), esse é o primeiro lugar de contato entre o néfron e o sangue. O fármaco está dentro do sangue e precisa passar para dentro do néfron, isso acontece através do fenômeno de Filtração que ocorre na Cápsula de Bowman. A filtração no glomérulo acontece de forma semelhante a um filtro de água, o sangue chega ao glomérulo/cápsula de bowman e começa a passar através dele, tudo aquilo que for grande/moléculas grandes(proteína, glicose, fármacos grandes) vai ficar retido nesta região. Apenas os fármacos de estrutura pequena são filtrados no glomérulo. Sendo assim, fármacos de estrutura molecular pequena conseguem sair do sangue e passar através do glomérulo pela filtração.
A grande maioria dos fármacos não vão conseguir passar pelo glomérulo, pois são grandes. Eles vão continuar o trajeto, as arteríolas deixam a região glomerular e começam a seguir o caminho do túbulo contorcido proximal. Logo, os fármacos que não foram filtrados no glomérulo, começam a seguir o caminho do túbulo contorcido proximal, por meio das arteríolas.
É importante lembrar o porquê os fármacos precisam ser hidrossolúveis para serem eliminados no sistema renal, isso é importante porque o que está dentro do néfron é majoritariamente água, e pensando que lipídio não se mistura em água, para os fármacos se misturarem na água e serem eliminados precisam estar na fase hidrossolúvel. E quem deixou o fármaco hidrossolúvel? o fígado, na fase de metabolismo. A maioria dos fármacos são eliminados no túbulo contorcido proximal por secreção ativa, principalmente por conta do ambiente, pois a maioria dos fármacos são de caráter ácido e quando chegam nesse local mais básico, eles ficam ionizados o que facilita sua eliminação.
A excreção renal depende da somatória de diversos processos:
- Filtração glomerular: deixa passar o que é pequeno
- Secreção tubular ativa: joga para fora o que é ionizado
- Reabsorção tubular passiva: ainda são lipossolúveis
Excreção de Droga Hidrossolúvel:
- Entra no trato gastrointestinal/estômago
- Em seguida, passa pelo fígado e sofre o metabolismo de 1ª passagem
- Depois vai alcançar a grande circulação
- Vai para o rim e já é eliminada, pois desde sua origem ela é hidrossolúvel.
Excreção de Droga Lipossolúvel:
- Entra no trato gastrointestinal
- Passa pelo fígado e sofre o metabolismo de 1ª passagem (reação de fase 1)
- Vai chegar na grande circulação
- Vai passar pelo rim, mas ela não é eliminada pois ainda não está hidrossolúvel o suficiente, portanto ela volta para a grande circulação (túbulo distal permite a reabsorção de fármacos que ainda são lipossolúveis)
- Passa novamente pelo fígado e recebe características químicas o suficiente para serem eliminadas (hidrossolubilidade)
- Passa pela grande circulação novamente, até chegar no rim e serem eliminadas
OBS: o metabolismo hepático é crucial para dar as características suficientes para o fármaco ser eliminado
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
- Processo passivo (gradiente depende de pressão osmótica)
- 20% do volume de plasmático é filtrado (125 mL/min)
- Pequenas moléculas PM < 20.000 q Maioria das proteínas não são filtradas
- Grandes complexos proteína-droga apresentam dificuldades de excreção por FG
- Não ocorre competição
- Se houver deficiência renal: redução da excreção por filtração (Ex.: insuficiência cardíaca) REABSORÇÃO TUBULAR
- 99% da água é reabsorvida ao longo do néfron (túbulos proximais túbulos distais e ductos coletores)
- Difusão passiva
- Drogas lipossolúveis são reabsorvidas preferencialmente nos túbulos (excreção lenta)
- Fármacos polares com menor permeabilidade tubular [a concentração na urina pode ser 100x superior que a do plasma]
- Reabsorção de drogas – pH filtrado glomerular SECREÇÃO TUBULAR
- Ocorre nos túbulos proximais
- Transportadores de membrana (requer energia)
- Mecanismos para ácidos e bases
- Saturável
- Pode ser inibido por fármacos
- Mecanismo mais eficaz para a eliminação renal
- Capaz de eliminar fármacos ligados à proteína
Como que os fármacos que nunca vão se tornar hidrossolúveis vão ser eliminados? A maioria desses vão ser eliminados através da excreção hepato-biliar.
Excreção hepato-biliar Como funciona? A bile é um conjunto enzimático em forma de solução que permite a emulsificação principalmente de lipídios no trato gastrointestinal, principalmente a nível de final de intestino delgado e início de intestino grosso. Ou seja, existem ductos biliares que jogam essa solução para o trato gastrointestinal. Esse caráter de emulsificação favorece a eliminação principalmente nas fezes. Dessa mesma forma, os fármacos podem ser eliminados através das fezes. Exemplo do farmacos:
- Digoxina: cardiotônico, auxilia principalmente nas funções de arritmia cardíaca
- Rifampicina: antibiótico muito utilizado para tratamentos de infecção urinária
- Cromoglicato de Sódio
- B-glucuronido
Excreção Pulmonar
- Eliminação de drogas administradas por via inalatória (fármacos para crises asmáticas, são um exemplo)
- Substâncias gasosas ou voláteis
- Difusão do sangue para o ar alveolar
É a partir do clearance que se calcula o tempo de meia vida.
Fases da Farmacocinética
Por via intravenosa:
Por qualquer outra via de administração:
