Doenças dos Peroxissomas: Biogênese, Funções e Doenças, Notas de estudo de Diagnóstico

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Ema Grilo | 1 Out 2014

DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

 INTRODUÇÃO

 BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS

 FUNÇÕES DOS PEROXISSOMAS

 DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

 CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO DEFEITO ENZIMÁTICO

 APRESENTAÇÃO CLÍNICA

 CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A IDADE DE APRESENTAÇÃO

 DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

 DIAGNÓSTICO GENÉTICO

 TRATAMENTO

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SUMÁRIO

3 ETAPAS:

1- Síntese proteica nos ribossomas

Dirigidos através de PTS - Peroxissomal Targeting Signals  receptores específicos

2- Sistema de importação de proteínas para a

membrana e matriz do peroxissoma

3- Divisão dos peroxissomas pré-existentes

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BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS

 Complexo sistema multiproteico de importação

fundamental na biogénese e proliferação dos peroxissomas

• Reconhecimento de proteínas citoplasmáticas a transportar para o peroxisoma (membrana e matriz)
• Codificadas pelos genes PEX (>15)

 Qualquer mutação num dos genes PEX  perda

de função das peroxinas  anula a biogénese dos peroxissomas  doenças do Espectro Zellweger

BIOGÉNESE DOS PEROXISSOMAS

PROTEÍNAS PEX-PEROXINAS

Muitos substratos são processados pelas

reacções oxidativas nos peroxissomas

Muito importantes no metabolismo lipídico:

1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios

• constituintes de membranas celulares e mielina

Saudubray, van den Berghe, Walter (Editors). Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment Fifth Edition. Springer

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

Saudubray, van den Berghe, Walter (Editors). Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment Fifth Edition. Springer

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

Muitos substratos são processados pelas

reacções oxidativas nos peroxissomas

Muito importantes no metabolismo lipídico:

1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios

• constituintes de membranas celulares e mielina 2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol
• via do mevalonato

4 etapas mitocôndria / peroxissoma mas:

 Especificidade de substrato

Mitocôndria: AG cadeia curta, média e longa Peroxissoma: AGCML (C>20), AG ramificados

 Conversão dos AG complexos em formas

que podem ser posterior/ metabolizados pela mitocôndria

Mitocondria: a oxidação dos AG resulta na formação de NADH Peroxissoma: a oxidação dos AG resulta na formação de NADH e de H2O2 (reduzido pelas catalases)

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

B-OXIDAÇÃO DOS ÁC. GORDOS

Acil-CoA-oxidase

Hidratase

3-hidroxiacil-CoA desidrogenase

Tiolase

Saudubray, van den Berghe, Walter (Editors). Inborn Metabolic Diseases Diagnosis and Treatment Fifth Edition. Springer

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

Processamento de muitos substratos através

reacções oxidativas nos peroxissomas

Muito importantes no metabolismo lipídico:

1. Síntese de éteres-fosfolipídeos - plasmalogénios

• constituintes de membranas celulares e da **mielina

2. Formação de ácidos biliares a partir do colesterol**

• via do mevalonato **3. Beta-oxidação dos AGCML

4. Alfa-oxidação do ác. fitânico**

6. Degradação de compostos tóxicos

Os produtos a degradar são marcados pela PEX5 e transportados para o peroxissoma,

onde sofrem a acção de oxidases e catalases

Gould & Collins (2002) peroxissomal-protein import: is it really that complex? Nature ReviewsMolecular Cell Biology 3, 382-

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

DESINTOXICAÇÃO CELULAR

DESINTOXICAÇÃO

 O peroxissoma contém enzimas direta/ relacionadas com o metabolismo do H 2 O 2

 O H 2 O 2 é tóxico para organismo por ser uma fonte de radicais livres

 A catalase converte o peróxido de hidrogénio em H 2 O e O 2

Makino et al (2004 ) A metabolic model describing the Hcytoplasmic and peroxissomal membranes: comparison with experimental data. Biochimica et Biophysica Acta 1673 (3) 149 2 O 2 elimination by mammalian cells including H 2 O 2 permeation through–159.

FUNÇÕES DO PEROXISSOMA

DESINTOXICAÇÃO CELULAR

1. DEFEITOS DA BIOGÉNESE

 Síndrome de Zellweger

 Adrenoleucodistrofia neonatal

 Dª de Refsum Infantil

 Condrodisplasia Rizomélica Puntacta tipo 1

2. DÉFICE ENZIMÁTICO ISOLADO

 Défice de racemase - pristânico e ác. biliares +++

 Dª de Refsum clássica – fitânico +++

 Hiperoxalúria tipo I – glioxilato +++

 Acidúria mevalónica – colesterol ---

 CDRP tipo 2 e 3 – plasmalogénios ---  Acatalasémia – catalase ---

 Adrenoleucodistrofia lig.X

 Défice de acil-CoA oxidase

 Défice da proteína bifuncional

AGCML +++

Espectro Zellweger

Genes PEX (≥15) - peroxinas

DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

CLASSIFICAÇÃO

 Defeitos da biogénese e/ou função do

peroxissoma resultam em:

 Acúmulação de AGCML - citotóxicos para

as células neuronais

DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

 Defeitos da biogénese e/ou função do

peroxissoma resultam em:

 Acúmulação de AGCML - citotóxicos para

as células neuronais

 Acumulação de intermediários dos ácidos

biliares - hepatotóxicos

 Diminuição da síntese do ácido

docosahexanóico (DHA) e de

plasmalógenios danifica as membranas

celulares

DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

DOENÇAS DOS PEROXISSOMAS

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Dismorfismos craniofaciais

Alterações esqueléticas

Alterações Hepáticas e GI

Hepatomegália

Icterícia

Colestase

MPP

Alterações neurológicas

Hipotonia

Convulsões

Encefalopatia

Neuropatia periférica

Lesão neurossensorial