Doença Granulomatosa Crónica: Características, Sintomas e Tratamento, Notas de aula de Diagnóstico

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DOENÇA

GRANULOMATOSA

CRÓNICA

Esta brochura é para ser usada pelos pacientes e pelas suas famílias e não deve substituir o aconselhamento de um imunologista clínico.

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AGAMAGLOBULINEMIA LIGADA AO CROMOSSOMA X

IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA GRAVE

IMUNODEFICIÊNCIA COMUM VARIÁVEL

SÍNDROME DE HIPER-IgM

SÍNDROME DE WISKOTT-ALDRICH

fagócitos, constituindo cerca de 1-5% dos glóbulos brancos em circulação. Os monócitos, que entram nos tecidos, têm um tempo de vida longo, e transformam-se lentamente em células denominadas macrófagos ou células dendríticas, que ajudam a combater as infecções.

Os fagócitos são muito parecidos com a ameba na medida em que podem, facilmente, mudar de forma e arrastar-se para fora dos vasos sanguíneos e entrar nos tecidos, comprimindo-se facilmente entre as outras células. Eles detectam a presença de bactérias ou fungos patogénicos que causam infecção nos tecidos, dirigindo-se rapidamente, para o local da infecção. Quando os fagócitos chegam ao local da infecção, aproximam-se do microrganismo e tentam-no ingerir e manter dentro de uma parte da membrana que forma, dentro da célula, uma espécie de bolha ou vesícula de membrana denominada fagossoma. Depois, a célula descarrega, no fagossoma, enzimas digestivas e outras substâncias antimicrobianas. A célula também produz peróxido de hidrogénio e outros oxidantes tóxicos que são libertados directamente no fagossoma. O peróxido de hidrogénio actua, juntamente com outras substâncias, na eliminação e digestão de microorganismos.

Apesar dos fagócitos dos doentes com DGC poderem migrar para os locais de infecção, ingerir microorganismos causadores de infecções e até mesmo descarregar enzimas digestivas e outras substâncias antimicrobianas no fagossoma, não possuem o mecanismo enzimático para produzir peróxido de hidrogénio e outros oxidantes. Assim, os fagócitos dos doentes com DGC podem ser uma defesa contra alguns tipos de infecções, mas não contra aquelas que exigem, em particular, o peróxido de hidrogénio para o controlo da mesma. Assim, o seu defeito na defesa contra as infecções limita-se, somente, a determinadas bactérias e fungos. Os doentes com DGC têm uma imunidade normal em relação à maioria dos vírus e a alguns tipos de bactérias e fungos. É por isso que os doentes com DGC não são sempre infectados. Em vez disso, podem estar meses ou anos sem infecções

e depois terem episódios de infecções graves que põem em risco as suas vidas e que são causadas por microorganismos que exigem, em particular, o peróxido de hidrogénio para serem controlados. Os doentes com DGC produzem anticorpos em quantidade e qualidade normais e assim, ao contrário dos doentes com defeitos congénitos na função dos linfócitos, os doentes com DGC não são, particularmente, susceptíveis aos vírus.

Em resumo, as células fagocitárias dos doentes com DGC não conseguem produzir peróxido de hidrogénio, mas por outro lado mantêm muitos outros tipos de actividades antimicrobianas. Isto faz com que os doentes com DGC estejam susceptíveis apenas a infecções provocadas por um subgrupo especial de bactérias e fungos. A produção de anticorpos é normal, bem como a função das células T e o sistema de complemento, ou seja, grande parte do seu sistema imunitário é normal.

APRESENTAÇÃO CLÍNICA

As crianças com a Doença Granulomatosa Crónica (DGC) são, geralmente, saudáveis ao nascimento. Depois, nos primeiros meses de vida, podem desenvolver infecções bacterianas ou fúngicas recorrentes. A apresentação mais comum da DGC na infância é uma infecção cutânea ou óssea causada pela bactéria Serratia marcescens. Com efeito, qualquer bebé com uma infecção grave nos tecidos moles ou nos ossos, devida a este organismo em particular, é geralmente sujeita a exames para diagnosticar a DGC. Da mesma forma, se um bebé desenvolver uma infecção devida a um fungo raro, chamado Aspergillus, deverá realizar exames para diagnosticar a DGC. As infecções na DGC podem afectar qualquer sistema de órgãos ou tecidos, mas os locais mais comuns de infecção são a pele, os pulmões, os gânglios linfáticos, o fígado, os ossos e, ocasionalmente, o cérebro. As lesões infectadas poderão apresentar uma drenagem prolongada, cicatrização demorada e formação de cicatrizes residuais. A infecção de um gânglio linfático é um problema comum na DGC, muitas vezes exigindo quer a drenagem do gânglio linfático, quer, em muitos casos, a remoção cirúrgica

para se obter a cura. As osteomielites (infecções ósseas) afectam, frequentemente, os ossos pequenos das mãos e dos pés, mas também podem afectar a coluna vertebral, em particular nos casos que se propagam a partir de uma infecção nos pulmões, especilamente se provocada por fungos, como o Aspergillus.

Existem muitos novos antibióticos antibacterianos e antifúngicos potentes, activos na forma oral e que tratam as infecções da DGC. Por esta razão, têm-se verificado grandes melhorias nas taxas de sucesso da cura das infecções, sem lesões significativos nos órgãos infectados. Contudo, isto requer um diagnóstico atempado da infecção e a administração prolongada de antibióticos.

Algumas infecções poderão levar à formação de acumulações localizadas nos tecidos infectados. Em alguns casos, estes “inchaços” podem causar obstrução do tracto intestinal ou urinário. Frequentemente contêm grupos microscópicos de células, denominados “granulomas”. Com efeito, é a formação de granulomas que constitui a base para o nome da doença. Os granulomas podem-se formar sem uma aparente causa infecciosa e podem resultar no bloqueio súbito do sistema urinário das crianças. Cerca de 20% dos doentes com DGC desenvolvem algum tipo de doença inflamatória intestinal, como resultado da formação de granulomas e que, em alguns casos, não se distinguem da Doença de Crohn.

DIAGNÓSTICO

Uma vez que o tipo genético mais comum da DGC afecta somente os rapazes, isso pode fazer com que se assuma, erradamente, que a DGC não pode afectar as raparigas. Contudo, existem vários tipos genéticos da DGC e alguns afectam as raparigas. Na realidade, cerca de 15% do total de doentes com DGC são raparigas.

A DGC pode variar na sua gravidade e existe um certo grau de aleatoriedade

sobre quando um doente com DGC desenvolve uma infecção grave. Por esta razão, existem alguns doentes com DGC que só manifestam uma infecção, que alerte para a doença no final da adolescência ou mesmo na idade adulta. Apesar de ser mais comum a detecção, na primeira infância, de infecções que conduzam ao diagnóstico, surpreendentemente, a idade média de diagnóstico dos rapazes com DGC é de cerca de três anos e para as raparigas é de sete anos. É importante que os pediatras e especialistas em medicina interna, que tratam de adolescentes e jovens adultos, não coloquem completamente de parte a possibilidade de um diagnóstico de DGC num doente jovem adulto, que contraia pneumonia devido a um organismo raro, como o fungo Aspergillus. Qualquer doente, de qualquer idade, que apresente uma pneumonia por Aspergillus, Nocardia, Burkholderia cepacia ou Estafilococo, ou um abcesso hepático ou uma infecção óssea por Serratia marcescens, deve ser sujeito a exames para eliminar a possibilidade de DGC. Estas são as combinações comuns de microorganismos e locais de infecção que, geralmente, dão origem a exames para diagnosticar a DGC. Por outro lado, a presença isolada de uma infecção cutânea estafilocócica ocasional não é, em particular, um sinal especial da DGC, nem o são as otites médias recorrentes, apesar dos doentes com DGC poderem também sofrer destes problemas.

O exame mais preciso para verificar a DGC é a medição da produção de peróxido de hidrogénio nas células fagocitárias. O peróxido de hidrogénio produzido pelos fagócitos normais oxida um produto químico chamado dihidrorodamina, tornado-o fluorescente, sendo a fluorescência medida com uma máquina sofisticada. Em contraste, as células fagocitárias em doentes com a DGC não conseguem produzir peróxido de hidrogénio suficiente para tornar a dihidrorodamina fluorescente. Existem outros tipos de exames que ainda são usados no diagnóstico da DGC, como o teste de nitroazul de tetrazólio (NBT). O NBT é um teste visual, no qual os fagócitos que produzem oxidantes tornam-se azuis e são classificados, manualmente, usando um microscópico. Este teste é mais propenso à avaliação humana subjectiva e pode conduzir a falsos negativos, falhando

novos antibióticos antibacterianos e antifúngicos mais potentes.

Alguns doentes com DGC têm infecções tão frequentes (especialmente as crianças), que é muitas vezes recomendada a administração oral diária contínua de antibióticos (profilaxia). Os doentes com DGC que recebem antibióticos profiláticos poderão, no intervalo entre infecções graves, apresentar períodos prolongados sem infecções. O antibiótico mais eficaz para prevenir a infecção bacteriana na DGC é uma fórmula que combina trimetoprim e sulfametoxazol, por vezes denominada de cotrimoxazol ou com os nomes comerciais de Bactrim ou Septrim. Esta profilaxia reduz a frequência da infecção bacteriana em quase 70%. É um agente seguro e eficaz para os doentes com DGC, uma vez que abrange a maioria dos agentes patogénicos bacterianos que causam infecções na DGC, não tendo grande impacto sobre a flora intestinal normal, deixando intacta a maior parte da ecologia bacteriana normal que protege o intestino. Outro aspecto importante sobre a profilaxia com o cotrimoxazol é que parece não diminuir a sua eficácia. Isto porque as bactérias de que o cotrimoxazol protege na DGC não se encontram, normalmente, nos doentes, excepto quando infectados. Assim, o antibiótico não faz com que os organismos que combate se tornem resistentes.

O interferão gama, um produto natural do sistema imunitário, é também usado para tratar doentes com DGC, para fortalecer o seu sistema imunitário. Os doentes com DGC que são tratados com o interferão gama têm apresentado 70% menos infecções e quando ocorre uma infecção esta poderá ser menos grave. Os doentes com DGC não apresentam uma deficiência de interferão gama e este não é uma cura para a DGC. Ele aumenta a imunidade em diferentes formas que compensam, de forma parcial, o defeito na produção de peróxido de hidrogénio. O interferão gama pode ter alguns efeitos secundários, como febre, pesadelos, fadiga e dificuldades de concentração. Os antipiréticos, como o Ibuprofeno podem ser úteis. Alguns doentes optam por não tomar o interferão gama, ou porque não gostam de injecções, ou pelo seu custo ou pelos efeitos

secundários indesejáveis. Há algumas evidências que indicam que mesmo doses de interferão gama inferiores às recomendadas podem fornecer alguma protecção contra infecções. Por isso, vários especialistas nesta área sugeriram que os doentes que optam por não tomar o interferão gama, devido a qualquer uma das razões acima mencionadas, devem pelo menos considerar tomar uma dose mais baixa ou menos frequente. Em concreto, os efeitos secundários dependem, geralmente, da dose e podem ser diminuídos ou eliminados reduzindo a dose de interferão gama, uma vez que mesmo com uma dose ou frequência de administração mais baixas este ainda fornecerá, muito provavelmente, profilaxia para a infecção.

Mais recentemente, tem sido demonstrado que as doses diárias do agente antifúngico oral, itraconazol, podem reduzir a frequência das infecções fúngicas na DGC. A profilaxia máxima para a infecção na DGC envolve o tratamento com doses orais diárias de cotrimazol e itraconazol em conjunto e injecções de interferão gama, três vezes por semana. Neste regime, a taxa média das infecções nos doentes com DGC diminui para uma média de uma infecção grave, aproximadamente, a cada quatro anos. É claro que os factores genéticos individuais e o acaso fazem com que alguns doentes com DGC tenham infecções mais frequentes, enquanto outros têm infecções ainda menos frequentes do que a cada quatro anos.

A DGC pode ser curada através de um transplante de medula óssea bem- sucedido, mas a maioria dos doentes com DGC não procuram esta opção. Isto poderá dever-se ao facto de não terem um irmão/ã com tecido, totalmente, compatível ou porque, uma vez que se estão a dar bem com a terapeutica convencional, seria inconveniente assumir os riscos associados ao transplante. Contudo, é importante para aquele subgrupo de doentes com DGC, que têm problemas frequentes com infecções com potencial risco de vida, saberem que o transplante de medula pode ser uma opção de tratamento. A terapia génica ainda não é uma opção para curar a DGC. No entanto, alguns laboratórios estão a trabalhar nesta nova terapia que poderá ser uma opção no futuro.

filhos. Contudo, a maioria dos doentes com DGC continua a ter um sério risco de contrair infecções, tendo que manter a profilaxia e estar atento para um diagnóstico e tratamento precoce de uma possível infecção. A hospitalização recorrente pode ser necessária em doentes com DGC, porque muitas vezes são necessários vários exames para localizar o local exacto e a causa das infecções e também pela necessidade de antibióticos intravenosos para o tratamento das infecções graves. Os intervalos sem manifestações de doenças aumentam pelo uso de antibióticos profiláticos e com o tratamento através do interferão gama. As infecções graves tendem a ocorrer menos frequentemente quando os doentes atingem a adolescência. Mais uma vez, deve ser enfatizado que muitos doentes com a DGC completam o ensino secundário, entram na universidade e levam vidas, relativamente, normais.

NOTAS