UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA
FACULDADE DE MEDICINA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE E
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATÓIDE
Fabrícia Torres Gonçalves
Uberlândia
2007
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Prevalência de Doença Tireoidiana Autoimune em Pacientes com Artrite Reumatoide: Estudo Co, Notas de estudo de Diagnóstico
Este documento discute a associação entre artrite reumatoide (ar) e doença tireoidiana autoimune (dta). O texto apresenta estudos que investigam a prevalência de dta em pacientes com ar, comparando-os a grupos de controles. Além disso, discute as possíveis causas da associação entre as doenças, incluindo a presença de fatores de risco independentes e a relação com outras doenças auto-imunes. O documento também aponta para limitações dos estudos existentes e sugere a necessidade de mais pesquisas para melhor entendimento da associação.
Tipologia: Notas de estudo
2022
1 / 93
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE UBERLÂNDIA
FACULDADE DE MEDICINA
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE E
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATÓIDE
Fabrícia Torres Gonçalves
Uberlândia
FABRÍCIA TORRES GONÇALVES
DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE E
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATÓIDE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia como parte das exigências para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Orientador: Prof. Dr. Paulo Tannús Jorge Co-orientadores: Roberto Ranza Prof. Dr. Ben Hur Braga Taliberti
Uberlândia
FABRÍCIA TORRES GONÇALVES
DOENÇA AUTO-IMUNE DE TIREÓIDE E
DISFUNÇÃO TIREOIDIANA EM PACIENTES COM
ARTRITE REUMATÓIDE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia como parte das exigências para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
Uberlândia, de 2007 Banca Examinadora
Ao mestre de grande genialidade, referência de profissionalismo e ética, e grande amigo, cuja sintonia de almas me permite considerá-lo como um pai: Paulo Tannús Jorge.
RESUMO
Estudos anteriores têm sugerido uma associação entre artrite reumatóide (AR) e doença auto-imune da tireóide (DTA). No entanto, a investigação de rotina de DTA na AR não é defendida por todos os autores devido à grande variabilidade na prevalência de DTA em pacientes com AR e ao número pequeno de trabalhos. Assim, o objetivo do estudo foi conhecer se ocorre associação entre DTA e AR e avaliar se existe correlação da doença tireoidiana com fator reumatóide (FR), fator anti-nuclear (FAN) e atividade da AR. Participaram do estudo189 pacientes atendidos no ambulatório de Reumatologia do HC-UFU: 72 com diagnóstico de AR (critérios do ACR, 1987) e 117 com doença reumatológica não auto-imune (grupo controle). Todos realizaram coleta sangüínea para dosagem de TSH, FT4, anti-TPO e anti-Tg. Os pacientes com AR realizaram ainda FAN e dosagem de FR; o DAS28 (Disease Activity Score/28 joint counts) foi utilizado para avaliação da atividade de doença. Disfunção tireoidiana foi encontrada em 11 (14,86%) e anticorpos antitireoidianos em quinze (20,83%) pacientes com AR, comparados a 18 (15,20%) e treze (11,11%) do grupo controle, respectivamente. Não houve associação de doença tireoidiana com FR, FAN, uso de DMARDs, corticóides ou atividade da AR. Neste estudo, não foi possível demonstrar associação entre doença tireoidiana e AR; isto sugere que, pelo menos em algumas populações, esta associação não ocorre, ou não é forte o suficiente, do ponto de vista epidemiológico, para justificar a pesquisa rotineira de anticorpos antitireoidianos e TSH em todos os pacientes com AR.
Descritores: auto-imunidade, glândula tireóide, artrite reumatóide, auto-anticorpos.
ABSTRACT
Previous investigations have suggested an association between autoimmune thyroid disease (AITD), an organ-specific autoimmune disease, and rheumatoid arthritis (RA), a systemic autoimmune disorder. However, this association is controversial because of the great variability of the AITD prevalence in RA patients, the small number of studies and the varying opinions of researchers. The aim of this study is to determine whether there is relationship between AITD and RA and evaluate the correlation of thyroid disease with rheumatoid factor, antinuclear antibodies, and RA activity disease. This case-control study included 189 patients who were consecutively seen in the Rheumatology Clinics of HC-UFU/MG: 72 with RA (ARA criteria, 1987) and 117 with non-autoimmune rheumatic diseases. Blood samples were collected from all subjects for TSH, FT4, anti-TPO and anti-Tg measurement; RA patients were also tested for rheumatoid factor and antinuclear antibodies and the Disease Activity Score using 28 joints count was assessed to measure the disease activity. Thyroid dysfunction was found in 11 (14.86%) and thyroid autoantibodies in 15 (20.83%) RA patients, compared to 18 (15.20%) and 13 (11.11%) of the control group, respectively. There was no correlation between thyroid disease with rheumatoid factor, antinuclear antibodies, disease modifying drugs use, corticosteroids use or RA activity disease. In conclusion, no association could be demonstrated between thyroid disease and RA; this suggests that, at least in some populations, this association does not occur, or it is not strong enough – from the epidemiologic point of view – to justify the routine thyroid antibodies and thyrotropin tests in all RA patients.
Key words : autoimmunity, thyroid gland, rheumatoid arthritis, autoantibodies.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Comparação, de acordo com idade, entre os 72 pacientes estudados com AR e 117 do grupo controle, avaliados de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- UFMFU/MG......................................................................................................................
Tabela 2 – Comparação, de acordo com o sexo, entre os 72 pacientes estudados com AR e 117 do grupo controle, avaliados de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- FMUFU/MG......................................................................................................................
Tabela 3 – Características dos pacientes com AR quanto à presença de fator reumatóide, FAN, uso de DMARDs, uso de corticóides e atividade de doença...................................
Tabela 4 – Prevalência de anticorpos antitireoidianos nos 72 pacientes com AR estudados e 117 pacientes controles, avaliados no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC-FMUFU/MG……..............................................………...................……..................
Tabela 5 – Prevalência de disfunção tireoidiana nos 72 pacientes com AR e nos 117 pacientes controles, avaliados no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007, no HC- FMUFU/MG......................................................................................................................
Tabela 6 – Comparação quanto ao tempo de diagnóstico da AR, presença de FR, FAN, uso de corticóides e uso de DMARDs entre os portadores de AR com DTA (n=15) e sem DTA (n=57), atendidos no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- FMUFU/MG......................................................................................................................
Tabela 7 – Comparação quanto ao tempo de diagnóstico da AR, presença de FR, FAN, uso de corticóides e uso de DMARDs entre os portadores de AR com disfunção e sem disfunção tireoidiana atendidos no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- FMUFU/MG......................................................................................................................
Tabela 8 – Correlação entre atividade de doença (DAS28) e DTA em 64 pacientes portadores de AR atendidos no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- FMUFU/MG......................................................................................................................
Tabela 9 – Correlação entre atividade de doença (DAS28) e disfunção tireoidiana em 64 pacientes com AR atendidos no período de janeiro de 2006 a fevereiro de 2007 no HC- FMUFU/MG.....................................................................................................................
HC-FMUFU/MG - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Uberlândia/Minas Gerais HLA - human leukocyte antigen IFN - interferon IFP - interfalangianas proximais IgG - imunoglobulina G IgM - imunoglobulina M IL - interleucina LES - lúpus eritematoso sistêmico MCFs - metacarpofalangianas MHC - major histocompatibility complex MIT - monoiodotirosina MTFs - metatarsofalangianas NHANES III - National Health and Nutrition Examination Survey OMS - Organização Mundial de Saúde PCR - proteína c reativa PTPN22 - protein tyrosine phosphatase non-receptor 22 RANKL – receptor activator of nuclear factor kappa B ligant RCT - receptor da célula T SDAI - índice simplificado de atividade de doença SS - Síndrome de Sjöegren T3 - triiodo tironina Th - T helper TH - tireoidite de Hashimoto TLRr - receptores toll-like TNF - fator de necrose tumoral TRAb - thyroid receptor antibodie TRAIL - tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligant Tregs – T regularatórias TSH - hormônio tireoestimulante VHS - velocidade de hemossedimentação VR - valor de referência
- 1.0 Introdução ............................................................................................................... SUMÁRIO
- 2.0 Referencial teórico...................................................................................................
- 2.1 DOENÇAS AUTO-IMUNES ..............................................................................
- 2.2 DOENÇA AUTO-IMUNE DA TIREÓIDE .........................................................
- 2.2.1 História da doença.........................................................................................
- 2.2.2 Classificação.................................................................................................
- 2.2.3 Diagnóstico...................................................................................................
- 2.2.4 Epidemiologia...............................................................................................
- 2.2.5 Fatores externos ............................................................................................
- 2.2.6 Fatores genéticos...........................................................................................
- 2.2.7 Patogênese ....................................................................................................
- 2.3 ARTRITE REUMATÓIDE..................................................................................
- 2.3.1 Epidemiologia...............................................................................................
- 2.3.2 Diagnóstico e classificação............................................................................
- 2.3.3 Fatores genéticos...........................................................................................
- 2.3.4 Fatores externos ............................................................................................
- 2.3.5 Patogênese ....................................................................................................
- 2.3.6 Auto-anticorpos ............................................................................................
- 2.3.7 DAS28..........................................................................................................
- 2.3.8 Tratamento....................................................................................................
- 3.0 Objetivo...................................................................................................................
- 4.0 Pacientes e métodos.................................................................................................
- 5.0 Resultados ...............................................................................................................
- 6.0 Discussão ................................................................................................................
- 7.0 Conclusão................................................................................................................
- 8.0 Considerações finais ................................................................................................
- REFERÊNCIAS ........................................................................................................
- ANEXO 1..................................................................................................................
- ANEXO 2..................................................................................................................
- ANEXO 3..................................................................................................................90ANEXO 4..................................................................................................................
- ANEXO 4..................................................................................................................
- ANEXO 5..................................................................................................................
- ANEXO 6..................................................................................................................
A doença tireoidiana auto-imune (DTA) é uma das doenças auto-imunes órgão- específicas (DAOE) mais prevalentes na população geral (prevalência de 10% a 18%).1,2,3,4,5^ Várias outras DAOE podem estar associadas à DTA, como vitiligo, diabetes mellitus tipo 1 (DM1), doença celíaca, doença de Addison, miastenia gravis e anemia perniciosa. Em algumas situações, essa associação é muito forte e torna necessária a pesquisa da DTA em portadores de determinadas doenças auto-imunes; como exemplo, a dosagem de anticorpos antitireoidianos é indicada de rotina aos pacientes com DM1 e ainda, segundo alguns autores, aos portadores de doença celíaca, adrenalite auto-imune e anemia perniciosa.6,7,8,9, As evidências de uma relação entre DTA e doenças auto-imunes sistêmicas (DAIS) são bem menores. Em pacientes portadores de síndrome de anticorpo anti- fosfolípedes não foi detectada maior prevalência de anticorpos tireoidianos^11 ; porém uma freqüência elevada de DTA em pacientes com esclerose sistêmica (ES)11,12,13, lúpus eritematoso sistêmico (LES)14,15,16,17^ e Síndrome de Sjöegren (SS)17,18,19^ foi documentada por muitos pesquisadores. Os dados referentes à relação entre DTA e Artrite Reumatóide (AR) são controversos e serão objeto do nosso estudo. Buchanan e cols. verificaram uma alta prevalência de anticorpos antitireoidianos em mulheres com AR e de AR em mulheres com Tireoidite de Hashimoto (TH); apesar das dificuldades da época na caracterização da auto-imunidade contra a tireóide e quanto aos critérios de definição da AR, este trabalho tem importância, por ter sido um dos primeiros a correlacionar estas doenças.^20 Desde então, trabalhos realizados com outras populações encontraram prevalência bastante variável de DTA (9% a 32%)11,14,20,21,22,23,25,26,27,28,29,30^ e de disfunção tireoidiana (7,5% a 19%)11,14,21,22,23,24,28,31, em pacientes com AR. Nem todos os estudos conseguiram comprovar associação entre
estas doenças, além disso, alguns deles estão sujeitos a críticas relacionadas, principalmente, a questões metodológicas. Alguns pesquisadores sugerem, ainda, associação de AR não somente com DTA, mas também com outras DAOE, como DM1, miastenia gravis e anemia perniciosa. Thomas e cols. documentaram uma freqüência maior de DTA e anticorpos anti-células parietais em pacientes com AR, e ainda de DM1 nos seus familiares de primeiro e segundo graus.^21 Este estudo, junto a outros que descreveram famílias geneticamente mais predispostas ao desenvolvimento tanto de AR quanto de DTA, reforçam a idéia do envolvimento genético na origem e agregação destas doenças. Genes relacionados ao HLA (HLA-DR3, HLA-DR4) e, mais recentemente, outros genes não-HLA (PTPN22 e CTLA4) são descritos como possíveis candidatos a serem o link etiológico entre doenças auto-imunes, pois regulam pontos-chave da resposta imunológica.27,33,34,35,36,37^ No entanto, os resultados dos trabalhos realizados no campo da genética também são contraditórios. Demonstrar uma sobreposição entre AR e DTA seria relevante não apenas para a descoberta dos possíveis links genéticos e imunológicos envolvidos na agregação entre DAOE e DAIS, como também teria importância na prática clínica. É conhecido que a presença de anticorpos tireoidianos oferece maior risco de evolução para hipotireoidismo subclínico e que pacientes com anticorpos positivos e TSH elevado evoluem, numa taxa de 5% ao ano, para hipotireoidismo clínico.2,38^ Além disso, as disfunções subclínicas da tireóide podem resultar em conseqüências desfavoráveis e significativas no perfil lipídico, no quadro psiquiátrico, no desempenho cardíaco e até mesmo no risco cardiovascular dos pacientes.39,40,41,42^ Especificamente nos portadores de AR, no trabalho de Dessein e cols., o hipotireoidismo subclínico mostrou-se como fator de risco independente para dislipidemia e resistência à insulina^32 ; no artigo de Raterman e cols., o
2 - Referencial teórico
2.1 DOENÇAS AUTO-IMUNES
As doenças auto-imunes são classificadas em dois grandes grupos: DAOE e DAIS. Nas DAOE - como DM1, TH, doença de Graves (DG), vitiligo, doença celíaca, miastenia gravis e outras - a agressão imune predominante é do tipo celular, dirigida contra antígenos de um mesmo órgão; já nas DAS - como LES, AR, SS e ES - há uma reação inflamatória sistêmica, com predomínio da imunidade humoral, produção de anticorpos contra antígenos nucleares e presença de complexos imunes que se depositam, além da ativação e consumo de complemento.44, Em cada um destes grupos, uma sobreposição importante de doenças pode acontecer, tanto em um mesmo indivíduo quanto em membros de uma mesma família.44,45,46,47^ Entre as DAOE, esta sobreposição já foi comprovada em diversos estudos6,7,8,9,10,45^ A DTA, por exemplo, tanto pode ocorrer de forma isolada quanto vir associada a outras desordens auto-imunes, endocrinológicas ou não, compondo as chamadas síndromes poliglandulares auto-imunes^7. Por outro lado, também se observam de forma muito freqüente as síndromes de overlap entre as DAIS, em que características de duas ou mais doenças do colágeno se sobrepõem em um mesmo paciente.^46 Os trabalhos que demonstram sobreposição entre DAOE e DAIS são cada vez mais numerosos. A associação de doenças como DTA e LES, localizadas em pólos opostos do espectro de auto-imunidade, mostrou-se bastante prevalente em algumas pesquisas.14,15,16, Assim, entender por que motivo em alguns pacientes a resposta auto-imune é voltada para apenas um órgão e em outros a agressão é sistêmica, ou quais os mecanismos envolvidos na agregação familiar das doenças auto-imunes, ou ainda, por que subgrupos de pacientes com DAOE parecem estar sob maior risco de desenvolver