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Revisão Crítica Sobre o Uso Racional de Betabloqueadores na Hipertensão Arterial, Notas de aula de Farmacologia

Este documento revisa estudos clínicos e metanálises sobre os betabloqueadores, seus efeitos farmacológicos e clínicos, e discute suas diferenças em relação à seletividade aos receptores, absorção, eliminação, penetração no sistema nervoso central, e redução da pressão arterial. O artigo também aborda a importância de considerar essas diferenças na eficácia clínica e na morbimortalidade.

Tipologia: Notas de aula

2022

Compartilhado em 07/11/2022

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Rev Bras Hipertens vol. 20(2):73-77, 2013. artigo de revisão
Os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos ou beta-
bloqueadores têm uma longa tradição no tratamento da hiper-
tensão arterial. No entanto, estudos comparativos colocaram
em dúvida a eficácia de pelo menos alguns deles em prevenção
primária. Na verdade, os betabloqueadores têm diferenças far-
macológicas que se traduzem em diferenças clínicas em efeitos
positivos e adversos. Há uma controvérsia e muitos são da opi-
nião de que os betabloqueadores devem ser anti-hipertensivos
de quarta linha ou somente usados quando houver indicações
específicas. Os betabloqueadores são cardioprotetores quan-
do administrados a pacientes com um infarto do miocárdio
recente e reduzem mortalidade subsequente. Certos tipos de
betabloqueadores melhoram a mortalidade em pacientes com
insuficiência cardíaca. Entretanto, os benefícios na proteção
secundária não podem ser convertidos automaticamente para
prevenção primária de eventos cardiovasculares nos pacientes
hipertensos. Além disso, a redução da pressão arterial não se
reflete igualmente na morbidade e mortalidade cardiovascular
independentemente do anti-hipertensivo utilizado.
Esta revisão retoma os ensaios clínicos clássicos e os mais
recentes, complementados por metanálises, e também aborda
a diferença no perfil farmacológico dos betabloqueadores, na
tentativa de embasar o seu uso racional no tratamento da hi-
pertensão arterial.
EFICÁCIA EM PREVENçÃO
DE EVENTOS NA HIPERTENSÃO ARTERIAL
Em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo,
realizados nas décadas de 1980 e 1990, os betabloqueadores
se mostraram eficazes. Estudos comparativos têm mostrado
que essa eficácia é moderada em relação a outros grupos de
anti-hipertensivos.1 Na maior parte dos estudos mais antigos,
eles foram utilizados em conjunto com diuréticos. As dúvidas
sobre a eficácia dos bloqueadores beta como monoterapia no
tratamento da hipertensão foram ressaltadas por Messerli e
colaboradores em 1998.2
Os resultados de dois grandes ensaios em hiperten-
são, (estudos Losartan Intervetion For Endpoint reduction
Diferenças dos betabloqueadores
no tratamento da hipertensão arterial
Beta-blockers differences in the treatment of hypertension
Eduardo Barbosa, Guido Rosito
Recebido em: 05/05/2013. Aprovado em: 15/05/2013.
Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre (RS), Brasil.
Correspondência para: Guido Rosito – Rua Itororó, 160, apto. 1305 – CEP: 90110-290 – Porto Alegre (RS), Brasil – E-mail: guidorosito@cpovo.net
Conflito de interesse: nada a declarar.
RESUMO
Os betabloqueadores vêm sendo usados a um longo
tempo no tratamento da hipertensão arterial. Os estudos
comparativos recentes têm demonstrado uma menor
eficácia de alguns deles, como o Atenolol, na prevenção de
eventos em pacientes hipertensos. Os betabloqueadores
apresentam diferenças farmacológicas que podem se traduzir
em diferenças em efeitos e eficácia clínica. Este artigo revisa
a farmacologia clínica comparativa dos betabloqueadores,
ensaios clínicos e metanálises na tentativa de fornecer uma
base racional no tratamento da hipertensão arterial.
PALAVRAS-CHAVE
Betabloqueadores; beta-antagonistas; farmacologia clínica;
ensaios clínicos; meta-análise.
ABSTRACT
Beta-blockers have been used for a long time in the
treatment of arterial hypertension. Recent controlled
trials have shown a reduced efficacy in events
prevention of some of them, like Atenolol. Beta-
blockers have pharmacologic characteristics that can
lead to differences in effects and probably in efficacy.
This article compares the clinical pharmacology
of beta-blocker agents, clinical trials and meta-
analysis to support their judicious use in hypertension
treatment.
KEYWORDS
Beta-blockers; beta-antagonists; clinical pharmacology;
clinical trials; meta-analysis.
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Rev Bras Hipertens vol. 20(2):73-77, 2013. artigo de revisão 73

Os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos ou beta- bloqueadores têm uma longa tradição no tratamento da hiper- tensão arterial. No entanto, estudos comparativos colocaram em dúvida a eficácia de pelo menos alguns deles em prevenção primária. Na verdade, os betabloqueadores têm diferenças far- macológicas que se traduzem em diferenças clínicas em efeitos positivos e adversos. Há uma controvérsia e muitos são da opi- nião de que os betabloqueadores devem ser anti-hipertensivos de quarta linha ou somente usados quando houver indicações específicas. Os betabloqueadores são cardioprotetores quan- do administrados a pacientes com um infarto do miocárdio recente e reduzem mortalidade subsequente. Certos tipos de betabloqueadores melhoram a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. Entretanto, os benefícios na proteção secundária não podem ser convertidos automaticamente para prevenção primária de eventos cardiovasculares nos pacientes hipertensos. Além disso, a redução da pressão arterial não se reflete igualmente na morbidade e mortalidade cardiovascular independentemente do anti-hipertensivo utilizado.

Esta revisão retoma os ensaios clínicos clássicos e os mais recentes, complementados por metanálises, e também aborda a diferença no perfil farmacológico dos betabloqueadores, na tentativa de embasar o seu uso racional no tratamento da hi- pertensão arterial.

EFICÁCIA EM PREVENçÃO DE EVENTOS NA HIPERTENSÃO ARTERIAL Em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, realizados nas décadas de 1980 e 1990, os betabloqueadores se mostraram eficazes. Estudos comparativos têm mostrado que essa eficácia é moderada em relação a outros grupos de anti-hipertensivos.^1 Na maior parte dos estudos mais antigos, eles foram utilizados em conjunto com diuréticos. As dúvidas sobre a eficácia dos bloqueadores beta como monoterapia no tratamento da hipertensão foram ressaltadas por Messerli e colaboradores em 1998.^2 Os resultados de dois grandes ensaios em hiperten- são, (estudos Losartan Intervetion For Endpoint reduction

Diferenças dos betabloqueadores

no tratamento da hipertensão arterial

Beta-blockers differences in the treatment of hypertension

Eduardo Barbosa, Guido Rosito

Recebido em: 05/05/2013. Aprovado em: 15/05/2013. Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre – Porto Alegre (RS), Brasil. Correspondência para: Guido Rosito – Rua Itororó, 160, apto. 1305 – CEP: 90110-290 – Porto Alegre (RS), Brasil – E-mail: guidorosito@cpovo.net Conflito de interesse: nada a declarar.

RESUMO

Os betabloqueadores vêm sendo usados a um longo

tempo no tratamento da hipertensão arterial. Os estudos

comparativos recentes têm demonstrado uma menor

eficácia de alguns deles, como o Atenolol, na prevenção de

eventos em pacientes hipertensos. Os betabloqueadores

apresentam diferenças farmacológicas que podem se traduzir

em diferenças em efeitos e eficácia clínica. Este artigo revisa

a farmacologia clínica comparativa dos betabloqueadores,

ensaios clínicos e metanálises na tentativa de fornecer uma

base racional no tratamento da hipertensão arterial.

PALAVRAS-CHAVE

Betabloqueadores; beta-antagonistas; farmacologia clínica;

ensaios clínicos; meta-análise.

ABSTRACT

Beta-blockers have been used for a long time in the

treatment of arterial hypertension. Recent controlled

trials have shown a reduced efficacy in events

prevention of some of them, like Atenolol. Beta-

blockers have pharmacologic characteristics that can

lead to differences in effects and probably in efficacy.

This article compares the clinical pharmacology

of beta-blocker agents, clinical trials and meta-

analysis to support their judicious use in hypertension

treatment.

KEYWORDS

Beta-blockers; beta-antagonists; clinical pharmacology;

clinical trials; meta-analysis.

74 Betabloqueadores em hipertensão Barbosa E, Rosito G Rev Bras Hipertens vol. 20(2):73-77, 2013.

in hypertension study (LIFE) e Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)), demonstraram a superioridade de outros anti-hipertensivos comparados ao atenolol, combinado ou não à hidroclorotiazida.3,4^ Esses ensaios clínicos foram reali- zados principalmente em pessoas idosas e as diferenças foram marcantes em relação a uma menor prevenção de acidente vascular cerebral. Em hipertensos mais jovens, Khan et al. mostraram em uma metanálise que os bloqueadores beta não parecem ter benefício na redução da mortalidade, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. 5

FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS BETABLOQUEADORES As diferenças em relação à seletividade aos receptores, absor- ção e eliminação, penetração no sistema nervoso central (li- possolubilidade) e redução na pressão arterial são clinicamente relevantes e estão resumidas na tabela 1, abaixo, adaptadas de Bortoloto com Consolim-Colombo e Rosito e colaboradores.6,

Tradução das diferenças farmacológicas na eficácia clínica Os betabloqueadores não seletivos, cujo protótipo é o Propranolol, têm maior chance de causar broncoespasmo. Devido à alta penetração no sistema nervoso central, pode ser usado na prevenção da enxaqueca e ansiedade. No entanto, pode causar mais depressão e secura nas mucosas. O Pindolol possui adicionalmente atividade agonista parcial com receptor B1. Essa aparente vantagem farmacodinâmica não se traduz em redução de morbimortalidade devido a um aparente aumento na incidência de arritmias. O Carvedilol é um potente redutor da pressão arterial devi- do a seu efeito vasodilatador por antagonismo alfa-adrenérgi- co. Extensamente testado em ensaios clínicos em insuficiência cardíaca com demonstrada redução em morbimortalidade. O Labetalol está disponível em poucos hospitais no territó- rio nacional e é utilizado de forma endovenosa em emergências e urgências hipertensivas.

Entre os betabloqueadores com maior seletividade estão o Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol e Nebivolol, o mais cardioseletivo. O Atenolol é o betabloqueador mais estudado em hiper- tensão. Os resultados nos estudos clínicos não apresentaram desfechos apropriados, provavelmente devido à condição es- pecífica dessa droga, e não da classe. Os resultados negativos podem estar relacionados às características intrínsecas: efeito limitado na pressão central, menor redução da pressão arterial, inadequado efeito na estrutura e função vascular, limitada ca- pacidade na redução da hipertrofia ventricular e efeito metabó- lico negativo em relação ao diabetes e ganho de peso.^8 Enquanto isso, baixas dose de Bisoprolol combinadas com baixas doses de diurético já demonstraram ter um efeito me- tabólico neutro.^9 Esses efeitos devem ser levados em conta quando analisamos os efeitos do Atenolol em relação a outros betabloqueadores ou drogas de outras classes. A farmacocinética do Atenolol parece ser um ponto lógi- co da ineficácia na redução de eventos quando comparado a outras drogas. O Atenolol é um moderado beta 1-seletivo e 100 mg bloqueiam 80% dos receptores B1 e 25% dos recep- tores beta 2. O Atenolol apresenta uma meia-vida curta e sua administração apenas em uma tomada diária não mantém seu efeito anti-hipertensivo contínuo. O Atenolol é menos efetivo que o Nebivolol em relação à redução da pressão central.^10 O grupo betabloqueador não é homogêneo como clas- se; nem mesmo os cardiosseletivos. O Nebivolol tem como característica uma redução da resistência vascular mediada pelo óxido nítrico. 11 Dois estudos 10,12^ mostraram que, en- quanto apresentam redução na pressão braquial semelhan- tes, os efeitos hemodinâmicos periféricos (pressão sistólica e diastólica braquial, pressão média e pressão de pulso) não diferem entre Atenolol e Nebivolol na hipertensão sistólica isolada. O Nebivolol apresenta maior redução da pressão aórtica de pulso e da onda de reflexão, assim como um aumento da amplificação da pressão de pulso. Em ambos os estudos foram comparados Atenolol e Nebivolol com

Tabela 1. Farmacologia dos principais betabloqueadores usados na hipertensão. Fármaco Dose/vezes ao dia Lipossolubilidade T 1/2 (horas) Cardiosseletivo Vasodilatador Atenolol 50 – 100 mg/ 2x Baixa 6 – 9 sim não Bisoprolol 5 – 20 mg/ 1x Moderada^ 9 – 12 sim^ não Carvedilol 12.5 – 50 mg/ 2x^ Alta^ 7 – 10^ não^ sim* Labetalol 200 – 1200 mg/ 2x Alta 3 – 6 não sim* Metoprolol 50 – 400 mg/ 1-2x Moderada 3 – 7 sim não Nadolol 20 – 240 mg/ 1x^ Baixa^ 10 – 20^ não^ não Nebivolol 2.5 – 10 mg/ 1 x Moderada 10 sim sim** Pindolol 10 – 60 mg/ 2 x Moderada 3 – 4 não*** não Propranolol 40 – 80 mg/ 2-3 x Alta 3 – 4 não não *antagonista receptor alfa-adrenérgico; **liberação de óxido nítrico; ***ação agonista parcial.

76 Betabloqueadores em hipertensão Barbosa E, Rosito G Rev Bras Hipertens vol. 20(2):73-77, 2013.

Atenolol 50 mg ou Hidroclorotiazida 12,5 mg. A dose poderia ser dobrada e outras drogas adicionadas para atingir a meta de PA < 140/90 mmHg. O estudo foi interrompido no segui- mento de 3 anos. A redução pressórica foi semelhante entre os grupos sem diferença na mortalidade total. A ocorrência de AVC fatal e não fatal reduziu em 15% no grupo Atenolol, mas sem significado estatístico. O estudo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)^4 incluiu 19.257 pacientes hipertensos de alto risco, de 40 – 79 anos, randomizados para Amlodipina/Perindopril versus Atenolol/Bendroflumetiazida com seguimento de 5,5 anos. Embora não tenha ocorrido diferença significativa em infarto fatal e não fatal entre os grupos, ocorreu redução de 23% no AVC fatal e não fatal (p = 0,003); 16% de eventos cardiovasculares e procedimentos (p < 0,001); 24% de mortalidade cardiovascular (p = 0,025); e 40% de novos ca- sos de diabetes (p < 0,001) no grupo Amlodipina/Perindopril. Foram discutidas algumas razões para esses resultados, como a persistente redução pressórica sistólica e diastólica no gru- po Anlodipina/Perindopril durante o estudo em uma análise de Staessen e Birkenhäger.^25 Essa publicação aumentou a discussão a respeito de novos e velhos anti-hipertensivos. Outro possível fa- tor para esses resultados é a curta duração do Atenolol demons- trada na monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA),^26 levando a menor proteção nas primeiras horas da manhã. O African American Study Kidney Disease and Hypertension (AASK) incluiu 1.094 pacientes afrodescendentes americanos de 18 – 70 anos PAS 149 – 152 mmHg e PAD 95 – 96 mmHg e redução da função renal (taxa de filtração glomerular 20 – 65 mL/min/1,73 m²). Estes pacientes foram randomizados para Metoprolol até 200 mg/dia, Ramipril até 10 mg/dia ou Anlodipina até 10 mg/dia; outras drogas poderiam ser adiciona- das ao esquema proposto, com seguimento de 4 anos. Todos os grupos apresentaram semelhante redução pressórica e não tiveram diferenças nos desfechos clínicos. Entretanto, o grupo Metoprolol foi melhor que o Anlodipina e pior que o Ramipril na prevenção da doença renal terminal.

RACIONAL PARA O USO DE BETABLOQUEADORES COM AçÃO VASODILATADORA NA HIPERTENSÃO fenóTipos de HiperTensão e risco cardiovascular Fenótipos diferentes implicam em entendimento e manejo di- ferente do ponto de vista clínico. Em jovens, a hipertensão pode se manifestar com hipertensão diastólica isolada ou sitodias- tólica. A característica é um aumento da resistência vascular periférica e redução do óxido nítrico.^27 Esse fenótipo é conside- rado de fácil manejo, pois várias drogas atingem o alvo hemodi- nâmico. Afrodescendentes podem ser menos responsivos aos

betabloqueadores convencionais devido à presença de baixos níveis de renina.^28 É possível que uma hiperatividade do sistema simpático possa contribuir com a hipertensão sistólica isolada no adolescente e adulto jovem. Possivelmente fatores que regulam a função endotelial estão envolvidos nesse processo. Entretanto, o grande significado clínico é que esses pacientes estão sob maior risco em relação aos que apresentam hipertensão essencial.^29

impacTo Benéfico dos BeTaBloqueadores com ação vasodilaTadora na pressão cenTral Vimos anteriormente que os betabloqueadores com ação vaso- dilatadora reduzem a pressão central e a complacência arterial quando comparados com os betabloqueadores convencionais na hipertensão essencial^12 e na hipertensão sistólica isolada^10 ; independente do efeito na redução da pressão periférica.

CONCLUSÃO Desde o aparecimento dos betabloqueadores, o seu uso tem sido preconizado na hipertensão. Atualmente passamos por um período de discussão, com o surgimento de betabloqueadores que apresentam ações vasodilatadoras. Aspectos fisiológicos da hipertensão e a propriedade vasodilatadora podem mudar a percepção atual dos betabloqueadores na hipertensão e dar a essa classe uma nova perspectiva no futuro. Vamos aguardar os estudos clínicos para comprovação.

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