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Este documento discute sobre o papilomavírus humano (hpv) e seus tipos, agrupados em baixo risco e alto risco, que podem causar câncer cervical uterino. Além disso, o texto apresenta fatores de risco associados à infecção por hpv e câncer, como a atividade sexual precoce, multiplicidade de parceiros sexuais, tabagismo, higiene íntima inadequada e uso prolongado de contraceptivos orais. O documento também destaca os tipos específicos de hpv, como o hpv 16 e hpv 18, responsáveis por 70% dos cânceres uterinos e 50% a 60% de lesões cervicais pré-cancerosas.
Tipologia: Slides
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SERVIÇO PÚBLICO FEDERAL UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS E BIOLOGIA CELULAR
Dissertação apresentada ao Curso de Pós-Graduação em Neurociências e Biologia Celular, área de concentração Biologia Celular , da Universidade Federal do Pará, como pré-requisito para a obtenção do título de Mestre.
Orientador: Prof. Dr. Claudio Guedes Salgado. Co-Orientador: Prof. Dr. Lacy Cardoso de Brito Júnior.
Prof. Dr. Claudio Guedes Salgado. Orientador ________________________________________ Prof. Dr. Lacy Cardoso de Brito Júnior. Co-Orientador
Prof. Dr. Marcelo de Oliveira Bahia
Prof. Dr. Andre Salim Khayat
“Entrementes, a consistência e o odor do carvalho começavam a falar, já perceptivelmente, da lentidão e da constância com que a árvore cresce. O carvalho mesmo assegurava que só semelhante crescer pode fundar o que dura e frutifica; que crescer significa: abrir-se à amplidão dos céus, mas também deitar raízes na obscuridade da terra; que tudo o que é verdadeiro e autêntico somente chega à maturidade se o homem for simultaneamente ambas as coisas: disponível ao apelo do mais alto céu e abrigado pela proteção da terra que oculta e produz.”
Martin Heidegger – O Caminho do Campo, 1949.
RE RESSUUMMOO O HPV (Papilomavírus humano) foi apontado pela OMS (Organização Mundial de Saúde - WHO) como principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo uterino, tornando-se assim um importante e gravíssimo problema de saúde pública, especialmente nos países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento. A precocidade das atividades sexuais, múltiplos parceiros e sexo casual, o tabagismo, a imunossupressão (por exemplo, na população de pacientes aidéticos), gravidez, doenças sexualmente transmissíveis prévias como herpes e clamídia, além do não cumprimento das medidas já adotadas como prevenção de Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST), como por exemplo, o simples uso de preservativos, está reconhecidamente associado à incidência da infecção por HPV. Essa pesquisa teve como objetivo avaliar o desempenho diagnóstico das metodologias de citologia convencional (Exame de Papanicolau) em relação à citologia em base líquida, além de determinar a prevalência dos genótipos 16 e 18 do HPV em mulheres sem efeito citopático compatível com HPV e relacionar a presença de quadros inflamatórios, associados ou não ao HPV, com dados epidemiológicos como idade, escolaridade, condição sócio-cultural de mulheres provenientes do município de Barcarena – Pará – Brasil. Para tanto, participaram deste estudo, voluntariamente, 50 mulheres atendidas na Unidade de Saúde de Barcarena – Pará, através de campanha para coleta de Exame de Papanicolau como método de prevenção de câncer do colo do útero. Estas mulheres receberam informações referentes a todos os procedimentos realizados pelo corpo de saúde deste estudo e aos resultados desta pesquisa e somente após as voluntárias terem assinado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, as mesmas foram incluídas para as coletas de amostras. As análises e os resultados dos testes de citologia de base líquida e convencional foram realizados segundo a Classificação de Bethesda e revisados cegamente por dois citopatologistas. Para a análise estatístca foi utilizado o teste exato de Fisher e o "Screening Test" visando determinar a especificidade/ sensibilidade dos métodos, considerando significativo o valor de p ≤ 0,05. Como resultado, observamos que o uso da citologia de base líquida tem demonstrado uma série de vantagens em relação à citologia convencional. No diagnóstico molecular (PCR) foram observadas ocorrências de HPV dos tipos 16 e 18 em 10% das mulheres atendidas. Dentre os casos que apresentaram PCR positivo para os tipos 16 ou 16/18 a maioria das mulheres tinham 27,4 anos de idade em média; com maior escolaridade; que exercem atividades domésticas e rurais; e com ocorrências de co-infecção por agentes infecciosos causadores de outras doenças sexualmente transmissíveis. Os resultados obtidos neste estudo reforçam a importância da manutenção de campanhas gratuitas de prevenção do câncer de colo do útero como uma medida preventiva no combate desta doença, principalmente no Estado do Pará onde, provavelmente, o perfil epidemiológico da doença está associado às grandes distâncias que as mulheres de comunidades ribeirinhas têm que percorrer para realizar este exame de forma gratuita; ao tipo de atividade econômica da região; ao preconceito local ainda existente com o exame; e ao grau de dificuldade de implementação de ações efetivas de retorno das pacientes às consultas médicas após a obtenção do resultado do exame e mesmo o encaminhamento para diagnóstico molecular dos casos positivos para lesões do tipo ASC-H e NIC I, II e III.
AABBSSTTRRAACCTT
HPV (human papillomavirus) was appointed by the WHO (World Health Organization
KE KEYYWWOORRDDSS
HPV, cytological diagnosis, epidemiology.
LI LISSTTAA DEDE ABABRREEVVIIAATTUURRAASS HPV ................................
PCR ................................
RNA ................................
DNA ................................
vDNA ..............................
cDNA …..........................
MS ..................................
INCA ...............................
WHO ...............................
nm ..................................
LCR ................................
ORF ................................
NIC .................................
ASC …….........................
ASC-US ..........................
ASC-H ............................
LSIL ……...………………
HSIL ……….……………..
HIV ……………………….
Papiloma Vírus Humano Reação em Cadeira de Polimerase Ácido Ribonucléico Ácido Desoxirribonucléico Ácido Desoxirribonucléico Viral Ácido Desoxirribonucléico Celular Ministério da Saúde Intituto Nacional de Câncer World Health Organization Nanômetro Reagião não-codificante ( L ong C ontrol R egion) O pen R eaging F rames N eoplasias I ntraepiteliais C ervicais Atipias de Células Escamosas Atipias de Células Escamosas de Significado Indeterminado Atipias de Células Escamosas de Lesão de Alto Grau Lesão Intraepitelial Escamosa de Baixo Grau Lesão Intraepitelial Escamosa de Alto Grau Vírus da Imunodeficiência Humana
O exame de Papanicolau é o método usado para o rastreamento, diagnóstico e detecção primária do câncer do colo do útero bem como de lesões pré-cancerígenas deste tipo de câncer (SCHNEIDER et al., 1987 ; VAN DER GRAAF et al. , 2002). É também utilizado para o diagnóstico de diversas outras condições patológicas que acometem o trato genital feminino, como infecções por HPV, Herpes sp., Trichomonas vaginalis, Candida sp., bactérias, entre outros agentes infecciosos. Especificamente em relação à detecção do HPV o exame de papanicolau não tem nem sensibilidade nem especificidade para a sua detecção, porém, quando bem realizado por profissionais experientes, permite o diagnóstico precoce destas lesões sugestivas de HPV através da utilização de critérios citológicos associados à presença de estruturas teciduais conhecidas como coilocitose e paraceratose. Apesar disso, estes critérios necessitam de confirmação de diagnóstico através de exames moleculares por meio de testes de captura híbrida e Reação em Cadeia de Polimerase - PCR (GOMPEL & KOSS, 1997; NORONHA et al ., 2005; VERSALOVIC & LUPSKI, 2007).
O HPV é, por sua vez, considerado o agente viral mais freqüentemente transmitido por via sexual e é considerado necessário, mas não suficiente para causar o câncer cervical (ROMBALDI et al., 2008; COLLINS et al ., 2010). Seu controle é de grande importância para a prevenção do câncer de colo de útero, de modo que, segundo estimativas do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de 1996, cerca de 500 mil a 1 milhão de novos casos de infecção por HPV ocorrem anualmente em todo o mundo (OKADA et al. , 2003), com 11. casos registrados de HPV nos Estados Unidos e aproximadamente 3.670 mortes estimadas em 2007, em virtude do câncer cervical associado ao HPV. (WAKABAYASHI et al. , 2008). Além disso, mais de 80% da incidência e mortalidade relacionadas aos casos de câncer cervical ocorrem em regiões que oferecem recursos limitados, onde mulheres são carentes de cuidados médicos e tem pouco ou nenhum acesso a serviços de saúde preventiva (PARKIN, 2006; SINGH et al ., 2009).
(SCHIFFMAN & CASTLE, 2003; RAMA et a.l, 2008). Segundo Nowak e Karowicz- Bili´nska (2007) todas as mulheres em idade reprodutiva deveriam se submeter a testes de DNA para a detecção do HPV.
Estudos revelaram que o risco relativo estimado para a associação entre a infecção por HPV e a neoplasia uterina é de amplitude muito superior à da associação entre o tabagismo e o câncer do pulmão, comparando-se apenas com a associação entre a Hepatite B crônica e o câncer do fígado (PARKIN, 2006; CHENG el at ., 2007. Evidências obtidas usando testes de PCR de uma vasta coleção internacional de tipos de cânceres uterinos, mostraram que o DNA do HPV estava presente em 92,9 a 99,7 % dos casos de câncer cervical invasivo (RAMA et al ., 2008). Dentre os tipos de HPV, destacam-se o HPV 16 e HPV 18 – de elevado risco oncogênico, que são responsáveis por causar aproximadamente 70% dos cânceres uterinos e 50% a 60% das lesões cervicais pré-cancerosas (GOLDIE et al. , 2003; STRICKLER et al. , 2003; SINGH et al., 2009).
A detecção viral por métodos moleculares tem incluído vários avanços importantes no diagnóstico da infecção por patógenos virais de RNA ou DNA. Este método de detecção direta de patógenos virais por meio da amplificação de ácidos nucléicos tem eliminado a absoluta necessidade de cultivos virais que consomem muito tempo e tornaram possível o diagnóstico rápido de infecções virais (VERSALOVIC & LUPSKI, 2007).
O reconhecimento das papilomaviroses como um importante agente etiológico de cânceres humanos tem aumentado sua importância médica e estimulado pesquisas no desenvolvimento de estratégias para rastreamento, diagnóstico, prevenção e tratamento de doenças associadas ao HPV (WU et al., 2008).
Na antiguidade as verrugas já eram conhecidas como infecciosas por gregos e romanos, que agruparam as verrugas genitais com doenças sexualmente transmissíveis, como a sífilis e a gonorréia (WU et al., 2008). Elas eram registradas pelos poetas eróticos e foram descritas pelos médicos da época como “condiloma” ou “figos”.
Apesar desta longa e intrigante história, o conhecimento a respeito da verdadeira etiologia das verrugas genitais foi sendo decifrado lentamente. Semelhanças clínicas entre as verrugas cutâneas e as verrugas genitais foram notadas por Celsus no primeiro século depois de Cristo. Porém, somente em 1933 Shope e Hurst publicaram a descoberta do HPV a partir de lesões em coelhos selvagens que poderiam ser transmitidas por um extrato filtrado e sem nenhuma célula. Os autores deduziram que a doença era de origem viral, e alguns anos mais tarde, Rous e Kidd (1940) mostraram que este vírus, transmitido ao coelho doméstico, provoca cânceres cutâneos quando a pele era pincelada previamente com alcatrão.
A transmissão sexual da verruga genital somente foi sugerida em 1954 por Barret e colaboradores, após seus estudos com soldados que voltaram da guerra da Coréia e que haviam adquirido as verrugas penianas após intercursos com mulheres coreanas. Em 1974, Hausen e colaboradores, após a descoberta da tecnologia do DNA recombinante, iniciaram estudos que levaram à descoberta da presença de HPV em lesões de carcinoma de colo uterino (GAYA et al. , 1996).
Os Poliomavírus foram originalmente classificados junto aos Papilomavírus em uma família chamada Papovaviridae, por que são vírus que partilham muitas características morfológicas (WU et al., 2008). Posteriores estudos,
infectam epitélios em distintas localizações anatômicas (McLaughlin-Drubin & Münger, 2009). Os tipos de HPV genitais podem subdividir-se em dois grupos (tabela 1): os HPV de baixo risco e os HPV de alto risco. Os HPV de baixo risco causam vários tipos de lesões benignas, como verrugas, papilomas laríngicos e tumores ano-genitais, gerando por vezes comichão e até sensações dolorosas. Os tipos de HPV de alto risco, por sua vez, também podem provocar tumores benignos em mucosas; sendo, porém estes tipos bem mais carcinogênicos que os anteriores, principalmente os associados ao câncer do colo do útero (OZBUN, 2002; MUNOZ et el., 2003 ; SCHIFFMAN et al., 2005).
Tabela 1 – Lesões que os papilomavírus humanos podem provocar Tipo de HPV Lesão que provoca 1 Verrugas 2, 57 Tumores cutâneos 6, 11, 13, 52 Tumores mucosos de baixo risco 16, 18, 31, 33, 35, 39, 51, 58 Tumores mucosos de alto risco Fonte: Alchorne et al , 2002.
O genoma do HPV é composto de três regiões: a região não codificante – LCR ( L ong C ontrol R egion) – que contêm a origem de replicação (ORI) e a maioria dos promotores de transcrição; a região precoce, composta por genes precoces ( E arly) onde destacam-se os genes E1, E2, E6 e E7; e a região tardia, que contém dois genes tardios ( L ate) – L1 e L2 (Figura 2). O genoma é constituído por cerca de 8000 pares de bases distribuídos em um duplo filamento circular, onde apenas o filamento positivo contém os genes principais. (TERHUNE et al. , 2002).
Figura 2 – Estrutura genética do Papiloma Vírus Humano.
Fonte: Imagem capturada da internet no sítio: www.ipoporto.min-saude.pt/.../esquemanetHPV.bmp
A maioria dos casos de carcinomas cervicais estão associados à infecção por HPV de alto risco e à presença de duas proteínas virais, E6 e E7, as quais são fortemente expressadas em tumores e parecem ser necessárias no processo de indução e transformação maligna (CHENG, 2007; McLAUGHLIN- DRUBIN & MÜNGER, 2009).
Durante a progressão carcinogêncica o genoma do HPV freqüentemente se integra ao material genético da célula hospedeira e, como resultado, o ciclo de vida do HPV está intimamente associado ao processo de diferenciação da célula epitelial infectada. Uma vez que os papilomavírus não contam com todas as enzimas essenciais para a replicação genômica viral, eles utilizam as estruturas de síntese de DNA da célula hospedeira para esse propósito (STUBENRAUCH et al ., 1999; McLAUGHLIN-DRUBIN & MÜNGER, 2009).
A integração do genoma do HPV no DNA da célula ocasiona a ruptura do gene E2. A atividade normal desse gene inibe a expressão dos genes E6 e E7. A proteína E6 atua degradando a proteína celular supressora de tumor, p53, já E7 se liga à proteína pRb (proteína de susceptibilidade ao retinoblastoma), que deixa de regular negativamente o ciclo celular, em seu processo de divisão da fase G1 para S (CAMARA et al ., 2003; HOWIE et al., 2009).
